心律失常药物治疗现状ppt课件.ppt

心律失常药物治疗现状,心律失常的治疗,目的：消灭心律失常？改善症状？改善预后？方法：抗心律失常？基质治疗？手段：药物？非药物？评价：心律失常情况？硬终点？,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,抗心律失常药应用的历史,抗心律失常药物在过去的20年间经历过一次大的洗牌相当多数的药物或因没有改善预后的作用，或因明显的副作用而缩小了使用范围，甚至走向消失。目前仍在广泛使用的只有很少的几个品种阻滞剂的应用受到了广泛的重视新药的开发十分缓慢,抗心律失常药应用的历史,奎尼丁是第一个在临床正式使用的药物，用来治疗各种心律失常。该药曾在这一领域独占鳌头数十年之久普鲁卡因胺和苯妥英钠也在其后开始用于临床 在上一世纪70年代开始，新的抗心律失常药开始如雨后春笋般地问世。Vaughan Williams分类的各类药物都有新药用于临床,I类抗心律失常药,早期以I类药物为多：IA类的丙吡胺，安博律定；IB类的美西律，妥卡尼；IC类药如英卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，莫雷西嗪抗心律失常作用强，使用简单，曾经十分广泛地用于临床治疗,CAST:心律失常抑制试验设计,患者：1725 例 心肌梗死6 室早/小时，LVEF 90 天 LVEF0.40随访和终点：平均随访10个月主要终点心律失常死亡治疗15天开放滴定期：选择英卡胺，氟卡胺或莫雷西嗪可以抑制心律失常的患者 在选定的患者中随机使用 安慰剂 英卡胺3550 mg tid 氟卡胺100 mg tid 莫雷西嗪200250mg tid,CAST:心律失常抑制试验-结果,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo(n=725),Encainide or flecainide(n=730),CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,CAST:心律失常抑制试验-结果,死亡和心脏骤停,CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,非致命性心脏骤停或心律失常死亡,其他心脏死亡,非心脏或无法分类的死亡或心脏骤停,总死亡或心脏骤停,平均暴露时间,9(1.2),6(0.8),7(1.0),22(3.0),300,33(4.5),14(1.9),9(1.2),56(7.7),293,3.6(1.7,8.5),2.5(1.6,4.5),安慰剂,(n=725),No.(%),英卡尼/氟卡尼,(n=730),No.(%),相对危险RR,(95%CI),CAST N Engl J Med,1991,324:781-788,1992,327：227-233,结果 1374例进入莫雷西嗪试验 14天心脏骤停安慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6 2年生存率二组无异 莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组结论：在心肌梗死半轻度室性心律失常患者中 英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高 莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处,I类抗心律失常药,1989年CAST试验结果公布之后，就再也没有新药出现其他没有经过系统评价的药物，也都受到“株连”奎尼丁因为副作用严重，目前全球已很少使用除了在无严重器质性心脏病的室上性心律失常（如终止室上速和治疗心房颤动）中应用氟卡尼和普罗帕酮，普鲁卡因胺的静脉制剂用于某些急性心律失常外，其他I类抗心律失常药已很少用于其他心律失常,II类抗心律失常药：-阻滞剂,-阻滞剂曾经作为以抗心律失常作用为主的药物进行开发在上世纪70年代，出现了很多新的品种在后来的新药研制和老药的研究中，-阻滞剂的抗心律失常以外的作用发现得越来越多在后来的发展中，阻滞剂也经历了一个“吐故纳新”的过程。早期的非选择性和具有内源性拟交感作用的品种逐渐消失，新出现的品种一般都具有非常充分的循证医学证据一部分的开发已经逐渐离开了心律失常治疗的领域，如卡维地洛，主要治疗高血压和心衰,II类抗心律失常药：-阻滞剂,阻滞剂目前在临床中占有十分重要的地位其直接抗心律失常作用并不很强，但却是目前唯一能减少猝死并改善预后的药物，在预防中有十分重要的地位近期的指南中都把-阻滞剂作为恶性心律失常和猝死预防的基石，在恶性心律失常的一级和二级预防中都是高度推荐使用的药物,B-HAT试验,Annals of Internal Medicine.1993;118:99,心衰病人应用-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果,-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率,II类抗心律失常药：-阻滞剂,“除了阻滞剂外，现在所有的抗心律失常药对危及生命的室性心律失常和猝死的疗效都没有经随机临床试验证实”室性心律失常治疗的诊疗和猝死预防指南 该类药物作用广泛，在其他治疗领域也有重要的地位，每种药物都有不止一种适应症现在趋向把阻滞剂作为一类单独的药物来看待。,III类抗心律失常药,胺碘酮：在上世纪70年代问世 起初只是作为抗心绞痛药物使用，后发现其具有抗心律失常作用 80年代中期，美国的系统评价中发现其有明显的远期副作用，特别是肺间质纤维化，胺碘酮的应用曾一度跌至谷底 CAST试验后又对其进行了大量的重新评价，发现小剂量规范使用并加强随访，该药并不使器质性心脏病患者预后变差,ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用荟萃分析）,总死亡率,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058,比数比,1/81/41/21248,0.87(95%Cl 0.780.99),心律失常/猝死,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24,比数比,1/81/41/21248,0.71(95%Cl 0.590.85),ATMA,III类抗心律失常药,胺碘酮：该药不能改善器质性心脏病患者的预后，远期副作用仍是一个问题，所以在后来的指南中，没有将其列为严重心律失常预防猝死的首选药物 经过一些临床试验，胺碘酮在某些新的领域中重新找到了定位，如减少ICD的放电。在房颤的治疗中，该药是长期维持窦性心律的有效药物，此类患者超过一半是在使用胺碘酮 静脉制剂在多种急性心律失常中有十分出色的表现，一直使用至今,III类抗心律失常药,索他洛尔 具有一定的-阻滞作用 半衰期较短，抗心律失常作用广泛 因为有致长QT和扭转性室速的作用，应用受到一定限制 目前用于房颤和室性心律失常的治疗 对心功能异常者增加死亡率,SWORD病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.40，心功能级,III类抗心律失常药,伊布利特 静脉应用是转复近期（90天）房颤的有效药物 因长QT致TdP限制了应用 2010年ESC房颤指南中将其推荐由I类下降为IIb类多非利特也可治疗房颤，但我国一直没有上市其他一些药物开发了很长时间（如替地沙米，阿莫兰特等）至今没有上市本世纪唯一一个上市的抗心律失常新药是根据胺碘酮结构改变后的III类新药决奈达隆。在房颤的长期试验中证实其能改善远期预后,IV类抗心律失常药,钙拮抗剂作为抗心律失常应用的药物有限，而且没有什么新的品种问世目前只有维拉帕米和地尔硫卓两种，适应症主要是终止室上速和房颤的室率控制这两种药物也有治疗高血压和心绞痛的作用,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,心律失常处理的原则,要考虑的问题：是哪一种心律失常？是否伴有器质性心脏病？是否存在心肌缺血或心功能不全？是否存在诱发因素？处理的原则：基础疾病，基础状态和诱发因素的处理 循征医学的证据 相应指南的建议 与具体患者的情况相结合处理心律失常不能只着眼于心律失常本身,心律失常处理理念的变化,长期处理：室性心律失常的长期处理 房颤的长期处理急诊处理：室性心律失常的急诊处理 房颤的急诊处理,长期处理原则,原发疾病和诱因的治疗重点从长期预后的角度处理：根据循证医学的证据预防各种事件的发生，包括恶性心律失常事件有所为有所不为,室性心律失常长期处理：CAST试验的启示,CAST试验是心律失常治疗领域第一个考虑远期预后的终点试验CAST试验本身无疑是失败的，但其引起了心律失常治疗理念的革命，功不可没对其结果的争论和解释持续了数年长期抗心律失常治疗的理念逐渐明确：对心律失常要进行危险分层 明确了不同心律失常的治疗目标不同：对器质性心脏病，改善预后是重要的目标 心律失常本身的改变并非预示着相同的预后变化 治疗手段（药物）不同可能产生不同的结果,无器质性心脏病的室性早搏,应进行详细地进行心脏检查，以确定是否合并器质性心脏病若无器质性心脏病，首先要使患者明了早搏的良性本质，打消其各种顾虑，进行心理治疗从预后角度讲不支持抗心律失常药物治疗对症状明显而一时无法耐受者，可以首选-受体阻滞剂可短时间应用抗心律失常药，可选Ib类（如美西律）和Ic类（如普罗帕酮）以缓解症状，以利患者逐渐适应和耐受不宜选用Ia类或III类药物尽量不要用数早搏或Holter的方法来评价所谓的“治疗效果”,无器质性心脏病的室速,预防复发的药物治疗：对右室流出道室速，-阻滞剂，维拉帕米和地尔硫卓。如果无效，可换用Ic类（如普罗帕酮、氟卡尼）或Ia类（如普鲁卡因胺，奎尼丁）药物，胺碘酮和索他洛尔的有效率为50%左右 对左室特发性室速，可选用维拉帕米，160-320mg/天 特发性室速（右室流出道和左室分支性）可用射频消融根治，成功率很高,对“无器质性心脏病”室性心律失常筛查时要注意的事项,注意先天性（遗传性）离子通道病：长QT，短QT，Brugada综合征，特发性室颤，儿茶酚胺敏感性室速获得性长QT综合征ARVC,猝死一级预防的临床试验,HR97.5%CIP-ValueAmiodarone vs.Placebo1.060.86,1.300.529ICD Therapy vs.Placebo0.770.62,0.960.007,SCD-HeFT：意向治疗患者的死亡率,有器质性心脏病的室性早博,基础心脏病的治疗是首要的任务注意寻找有无造成早搏的诱因 心肌缺血，交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋，肾素-血管紧张素系统的激活，电解质紊乱等使猝死的危险增加。-受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效一般不要使用I类抗心律失常药，如果早博很多，或有多形复杂室早，可以使用III类药物胺碘酮,有器质性心脏病的非持续性室速,可以诱发持续室速，或心肌梗死后伴EF明显下降：安装ICD（MADIT适应症）无条件安装者按持续性室速进行药物治疗未诱发持续室速：药物治疗（同早搏）,Trials Therapy Study Size All-cause mortality Population(F-U duration),CASCADEWever et alAVIDCASHCIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AADImplantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(mainly amiodarone)Groups:implantable defibrillator,amiodarone,metoprolol,PropafenoneImplantable defibrillator vs amiodarone,n=202(6 years)n=60(24 months)n=1016(18.2 months)n=346(2 years)n=659(3 years),Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47%vs 60%P=0.007Including sudden circulatory arrest and terminal pump failure 14%vs 35%p=0.0215.8%vs 24.0%(drugs)P0.02Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1%vs 19.6%(drug limb)p=0.04725%vs 30%(amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors Pts resuscitated from cardiac arrest or poorly tolerated VT Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors and patients with poorly tolerated VT,抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总,结 论:目前支持用ICDs进行二级预防，ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首 选的预防措施,关于恶性心律失常的预防,猝死二级预防,早期的临床试验中，胺碘酮较其它传统抗心律失常药物减少心脏骤停患者室性心律失常的复发，改善长期生存AVID研究显示ICD较其它抗心律失常药物显著降低总死亡率对于已经有恶性室性心律失常病史的患者，目前已明确二级预防应该首选ICD在无条件或无法置入ICD的患者应该使用胺碘酮。单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用受体阻滞剂即使不能完全控制心律失常的发作，但胺碘酮可使室速的频率明显减慢，血流动力学可以耐受引自胺碘酮抗心律失常应用指南,恶性室性心律失常的预防胺碘酮使用方法与剂量的建议,起始负荷量8001600 mg/d分次服用23周，宜在住院期内开始应用，也可参考房颤的治疗用量维持用量一般不宜超过400mg/d，女性或低体重者可减至200300 mg/d维持有恶性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不应过分强调小剂量静脉与口服接替没有固定的模式。如果病情允许，可以从静脉使用的当天开始口服,胺碘酮作为ICD的辅助治疗,胺碘酮与-阻滞剂的联合治疗比单用索他洛尔或-阻滞剂明显减少ICD放电JAMA.2006;295(2):165-171,房颤长期处理：自然进程和处理,房颤处理流程,房颤合并血栓栓塞的危险因素,瓣膜性心脏病非瓣膜性心脏病（CHADS2评分）充血性心衰（CHF）1分高血压（Hypertension）1分年龄 75 岁（Age）1分糖尿病（DM）1分既往卒中或TIA（Stroke）2分,ESC房颤指南血栓栓塞危险分层CHA2DS2-VASc评分,主要危险因素：既往卒中，TIA，体循环栓塞，年龄75岁临床相关非主要危险因素：心衰或中重度左室收缩功能不全（EF40%)，高血压，糖尿病，女性，年龄65-74岁，血管疾病根据新的分层，ESC提出了新的抗凝治疗策略,HAS-BLED 出血危险评分,对3分者，无论使用华法林还是阿司匹林，都要谨慎且密切随访,房颤病人中风预防处理流程,已进入临床评价的新型抗凝药物,利伐沙班阿派沙班,Ximelagatran达比加群,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Idraparinux,ESC2010房颤指南心房颤动的症状EHRA分级,I级：无症状II级：轻度症状；日常活动不受影响III级：严重症状；日常活动受限IV级：“致残症状”；不能进行任何日常活动,ESC2010房颤指南节律控制还是室率控制,No.At RiskStrict303 282 273 262 246 212 131Lenient311 298 290 285 255 218 138,Lenient,Strict,Cumulative Incidence(%),14.9%,12.9%,months,RACE-II结果：宽松和严格室率控制的终点事件发生率,宽松控制和严格控制的主要终点发生率满足非劣效,RACE-II主要终点及其组分,宽松控制严格控制n=311n=303主要终点12.9%14.9%CV死亡2.9%3.9%心衰3.8%4.1%卒中1.6%3.9%栓塞0.3%0%出血5.3%4.5%室率控制药物不良反应1.1%0.7%起搏器0.8%1.4%晕厥1.0%1.0%ICD0%0.4%,2010ESC房颤指南：心率控制,宽松标准：静息心率110次/分（IIa B）严格标准：静息心率80次/分（IIa B）,抗心律失常药维持窦律的治疗原则,1.治疗的目的是为了减少房颤相关症状2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等程度的3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复发，而不是使其彻底消除4.若单一药物治疗失败,用另一种药物则可能会达到治疗目的5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副作用非常常见6.选用抗心律失常药物应首先考虑其安全性，其次是疗效,根据基础病理情况选择抗心律失常药,房颤的上游治疗,房颤的成因十分复杂，包括各种致病因素，如RAAS系统，炎症，氧化应激，细胞因子等由于在一些大规模临床试验中作为次级终点发现转换酶抑制可减少新发房颤的发生率，所以刺激了学术界对这一领域的研究，主要集中在血管紧张素受体拮抗剂(ARB)方面但至今进行的几个临床试验结果都令人沮丧，包括GISSI-AF和ACTIVE-I，无论是对房颤复发还是对远期终点，都没有取得阳性结果他汀类药物，鱼油等也在试验，目前还没有明确结论,57,Healey JS et al.J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-1839.,CHF:0.56(0.370.85)HTN:0.88(0.661.19)MI:0.73(0.431.26)AF:0.52(0.350.79)ACEI:0.72(0.560.93)ARB:0.71(0.600.84)Total:0.71(0.590.85),ACEI/ARB better,Control better,11 个研究47,457 例,CHF:4 个;10,314 例 MI:2 个;10,441例,HTN:3 个;26,403 例AF:2个;299 例,预防房颤的荟萃分析,缬沙坦预防房颤复发试验：GISSI-AF N Engl J Med.2009 Apr 16;360(16):1606-17.,结果:入选 1442 例.所有预设亚组分析的结果均相似结论:用缬沙坦治疗不能减少房颤的复发,ACTIVE-I：卒中/心梗/心血管死亡,累积危险发生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,#危险人群P 4498I 4518,41954220,39123925,36473669,27362781,21602169,HR=0.99p=0.846,5.4/年,ACTIVE-I：心衰住院,累积危险发生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,#危险人群P 4498I 4518,41324179,38413896,36093654,26912769,21252161,HR=0.86p=0.018,房颤上游治疗,虽然没有证实任何治疗可以预防房颤的发作，但在基质疾病治疗中起到关键作用ESC2010房颤指南中仍将RAAS系统阻断剂作为可以改善预后的措施使用,心律失常急诊处理原则,原发疾病和诱因的治疗心律失常：以血流动力学状态为处理的根本依据 终止心律失常：有些心律失常本身可造成非常严重的血流动力学障碍，终止心律失常成了首要和立即的任务。改善血流动力学状态：有些心律失常不容易立刻终止，但快速的心室率会使血流动力学状态恶化，减慢心室率可使病人情况好转，如快速房颤、房扑。处理与心律失常有关的问题,心律失常处理程序不稳定：电复律（2010年心肺复苏指南）,心律失常处理程序稳定：12导联心电图，用药（2010年心肺复苏指南）,血流动力学稳定的宽QRS心动过速诊断步骤,第一步：评价血流动力学状态 不稳定者应考虑直接电复律第二步：血流动力学稳定12导联心电图 室性心动过速 室上性心动过速伴差传 旁路参予的心动过速第三步：心动过速是否规则 规则：室速，室上速伴差传 不规则：房颤伴差传，预激，多行室速（包括扭转性室速）在诊断不清时，可以诊断“宽QRS心动过速”,血流动力学稳定的宽QRS心动过速,血流动力学稳定的宽QRS心动过速处理步骤,若考虑为室上性心动过速伴差传，按室上速处理，可用腺苷有症状的单形宽QRS心动过速，可以考虑同步电复律也可用抗心律失常药 建议使用胺碘酮（IIa)也可使用普鲁卡因胺或索他洛尔,胺碘酮在宽QRS心动过速中的应用方法,采用负荷剂量+静脉滴注维持 静脉负荷：150 mg，用5%葡萄糖稀释，10 分钟注入。1015分钟后可重复150 mg 静脉维持：1 mg/min，维持6小时；随后以0.5 mg/min 维持18小时 第一个24小时内用药一般为1200mg，最高不超过2000 mg复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量第二天以后可根据病情酌情减量。静脉胺碘酮最好不要超过3-4天。病情需要可以延长,胺碘酮使用方法与剂量胺碘酮抗心律失常应用指南,静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节应特别注意使用大静脉，最好是中心静脉给药胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射，需要维持时立刻给予静脉滴注。单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的,静脉胺碘酮的副作用,低血压：推注快时可发生。除了心肺复苏外，尽量缓慢注射，必要时半小时内滴入负荷量心动过缓：一般不严重，少数需要处理静脉炎：尤其是使用小静脉。发生后必须更换输注位置，并用硫酸镁或如意金黄散外敷肝功能损害：最为严重，发生率可达10%。在用药后第二天或第三天药复查肝功能。出现异常要停药，并给予保肝药,胺碘酮在宽QRS心动过速中的应用欧洲复苏理事会复苏指南,多形性室速,一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤血流动力学不稳定者应按室颤处理血流动力学稳定者应鉴别有无QT延长 伴QT延长者为扭转性室速 不伴有QT延长者为多形性室速二者的鉴别十分重要，将直接影响急诊处理,Tdp持续发作,间歇依赖现象,QT间期，异常u波随前一次RR间期不等出现规律的变化，即所谓短长短周期变化 长间歇后QT更长，T,u波异常更明显 间歇越长，其后发生室早或Tdp的可能越大 产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏后的代偿间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心律不齐所致 细小的RR变化可引起很明显的T，u异常,间歇依赖现象,长间歇,长间歇后的Tu波,短间歇,短间歇后的Tu波,长间歇,长间歇后Tu，并诱发Tdp,QT延长的原因,先天性QT延长综合征 为遗传性疾病，由基因突变所致获得性QT延长：有诱发因素 部分也与基因表达有关：hERG基因表达的抑制,获得性长QT综合征的原因,心源性 心律失常（完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常），心肌缺血，心肌炎，低体温代谢性 电解质紊乱（低钾血症,低镁血症,低钙血症），酗酒，可卡因或有机磷化合物中毒，神经性厌食症或贪食症，甲状腺功能低下，液体蛋白饮食神经源性 脑卒中，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病,人类免疫缺陷疾病,药源性长QT：可引起长QT的药物,药源性长QT：可引起长QT的药物,长QT引起扭转性室速的处理,停用以一切可引起QT药物：病史，医嘱穷追不舍静脉补镁：2克/100-250ml液体静注，以后可持续静滴静脉补钾，最好补到心动过缓者可用临时起搏器(起搏频率超过90次/分）等待起搏时可用提高心率的药物，如阿托品，异丙肾上腺素胺碘酮等药物属于禁忌,多形性室速的特点,一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心衰等没有QT延长，没有短长短特征患者多存在窦速往往是一个早搏后直接诱发多形性室速,多形性室速,QT=400ms,多形性室速,不伴QT延长的多形性室速 病因治疗 缺血者可使用-阻滞剂，利多卡因 其他情况可用胺碘酮（b）、利多卡因（b）等 注意观察病情变化，当血流动力学不稳定时及时考虑电转复,2010年心肺复苏指南心脏骤停抢救,2005年AHA心肺复苏指南对抗心律失常药物的定位,关于药物的使用：优先原则在心脏骤停中，基础心肺复苏和早除颤是第一位重要的，用药是第二位重要的 在心脏骤停的治疗中，没有很强的证据支持药物的使用 在CPR和除颤之后，抢救者可以开始建立静脉通道，考虑药物治疗，建立高级气道,室颤/无脉搏的室速,抗心律失常药首选胺碘酮利多卡因也可使用（未确定类）若为扭转性室速，考虑使用镁剂,ARREST试验：胺碘酮或安慰剂治疗在院外除颤无效患者对入院存活率的疗效,所有患者,室颤 心脏停搏或 PEA转成室颤,ROSC,无ROSC,患者的入院存活率%,胺碘酮,安慰剂,ALIVE试验：胺碘酮或利多卡因治疗在院外除颤无效患者对入院存活率的比较,入院存活率,P=0.009,P=0.04,P=0.04,P=0.03,P=0.08,胺碘酮在室性心律失常中的应用方法,胺碘酮的应用,如何判定疗效？胺碘酮应用的主要目的是预防发作，因此不应以终止效果判断疗效胺碘酮的药代动力学特点决定其疗效出现可能较慢，往往需要到口服维持量时才能看出效果如果没有明显的副作用，即使心律失常频繁发作，也应坚持使用只要发作减少，发作时间缩短，室速的发作频率减慢，就应视为有效胺碘酮在恶性心律失常中停药的原因多是副作用,胺碘酮的应用,用药注意：不同病人用量、反应均不同，要因人而异要在严密的临床和心电图监护下应用剂量要准确，最好用输液泵注意避免静脉炎，最好用中心静脉给药用药期间，应该进行心电图监测每日常规做心电图，测量各项参数定期测定电解质每日记录胺碘酮的静脉用量，口服用量，合计用量和累计总量（每日合计用量之和）,胺碘酮的应用用药记录表,胺碘酮静脉与口服转换,没有严格的药理学试验指导静脉与口服的接替方法 静脉应用的时间越长，剂量越大，口服的开始剂量越小 静脉用药一般3-4天可以考虑从静脉使用的当天就开始口服 如果患者不具备口服的条件，可以延长静脉的使用时间,胺碘酮的再负荷,胺碘酮在减量或口服维持治疗期间，可能因为剂量过小而造成室速复发因为胺碘酮药代动力学的特点，在这种情况下，单纯改变维持量是不能奏效的，应该进行再负荷室速的复发一般需要静脉再负荷，其用药方法与开始用药并无太大差异，但一般用量较起始负荷小。大约是起始负荷量的60%，但不能事先根据起始负荷量计算，还应根据情况因人而异再负荷后改为新的维持量，一般要大于原来的维持量,抗心律失常联合用药,基础疾病和诱发因素的治疗十分重要在电转复之前一般只用一种抗心律失常药，不主张续惯用药，不主张联合抗心律失常药，避免不良的药物相互作用和促心律失常作用在一种抗心律失常药无效后，下一项考虑一般是电转复只有顽固的反复发生的恶性心律失常才考虑联合用药,抗心律失常联合用药,静脉胺碘酮和利多卡因，不必特别考虑减少每种药的剂量顽固室性心律失常往往并发于冠心病，患者常有精神的高度紧张，交感神经兴奋，联合使用-阻滞剂往往能达到出其不意的效果-阻滞剂可以口服，也可以静脉使用 联合静脉胺碘酮和艾司洛尔或美托洛尔 长期口服中，联合胺碘酮和阻滞剂者很常用,AMI合并室早、短阵室速,在应用再灌注，抗血小板、阻滞剂、ACEI治疗前被认为是VF先兆现代流行病学资料没有显示短阵室速能明确增加持续VT、VF除非导致血流动力学恶化，否则可以观察，不需治疗,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南持续室速,急性的室率和节律的控制,目的：1，防止血栓-栓塞事件 2，迅速改善心脏的功能方法：1，考虑恢复患者的窦性节律（对于症状比较严重的患者）2，紧急控制患者的心室率（对于大多数患者）,2010年ESC房颤指南房颤复律抗凝流程图,主要变化：紧急转复，无论房颤发生多长时间，都要抗凝（肝素或LMWH）,急诊房颤的血栓栓塞预防,预防房颤患者的血栓栓塞并发症必须提到急诊处理的日程 考虑复律时 使用有可能复律的抗心律失常药控制室率（如胺碘酮）有血栓栓塞危险因素的其他房颤患者,ESC2010房颤指南急性控制心室率,I类适应症：急性房颤不伴有预激，推荐使用静脉-阻滞剂，非二氢吡啶类钙拮抗剂减慢心室率，但在低血压和心衰患者中应慎用（A）在心衰合或低血压合并房颤的患者推荐静脉使用地高辛和胺碘酮控制心室率（B）在预激患者，最好使用I类抗心律失常药或胺碘酮（C）,需要转复的血流动力学不稳定的房颤,合并心肌缺血：心肌梗死急性期，不稳定心绞痛有症状的低血压：如肥厚梗阻性心肌病急性心衰合并低血压或休克预激合并快速房颤以上情况一般指新发生的或阵发房颤。永久性房颤一般不包括在内,ESC2010房颤指南复律方法的选择,急诊房颤转复时抗心律失常药的选择,有无器质性心脏病，有无心功能不全 有器质性心脏病只能选择胺碘酮其他药物主要从安全性和价格上考虑“No clear conclusions can be drawn regarding the difference in the effect on conversion of these drugs.The choice may therefore be made on the basis of contraindications,side effects and/of costs”,药物转复AF2006与2010年指南推荐级别,胺碘酮急性室率和节律控制2008年胺碘酮指南,室率控制和转复使用相同的方法，但转复需要的时间长，剂量大：静脉负荷，57mg/kg静注30-60min（不要快！）然后以1mg/min持续静滴，直至室率控制（转复需要1.21.8g/d）,房颤转复：普罗帕酮,只可用于没有严重器质性心脏病，特别是没有心肌缺血和心衰的患者静脉使用1.5-3mg/kg，分次静注。600mg顿服需要严密监测血压和心电图,伊布利特转复房颤/房扑,转复率3187起效快，一般在1小时左右1mg系时候缓慢静注，无效15分钟后重复注意事项：除外QT延长、低钾不良反应：尖端扭转室速（35）。用药后需在位观察4小时,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,抗心律失常药物安全性,药物安全性是近些年来越来越受到重视的问题几乎所有的抗心律失常药都有明确的副作用分为即刻副作用和远期副作用2类 急诊使用中，发生低血压，心功能抑制，心动过缓，加重传导障碍为最常见的副作用 远期副作用包括肝功能损害，胺碘酮的甲状腺功能异常，肺间质纤维化等,促心律失常作用,几乎所有的抗心律失常药都有这一作用：使原有心律失常加重 出现原来没有的心律失常 获得性长QT致TdP奎尼丁所致的长QT和扭转性室速发生率达8%，普鲁卡因胺，丙吡胺也有类似的作用III类药物中的索他洛尔和伊布利特，均有明确的延长QT和造成尖端扭转性室速的报道,促心律失常作用,促心律失常作用在有器质性心脏病，有心功能不全或合并心肌缺血的患者中特别严重此时抗心律失常药物的治疗作用可能减弱，副作用发生率明显增加除了药代动力学方面的一些原因外，电解质紊乱，其他药物的协同等可能起到很大的作用，严重限制了其应用,胺碘酮较少引起尖端扭转性室速院内预防扭转性室速的专家建议,长期使用胺碘酮明显延长QT，但很少引起TdP与其他选择性延长中层细胞复极的高危药物不同，胺碘酮是心肌各层一致性延长（仅为推测，尚需证实）因此只有QT延长，但无跨室壁离散度的增加，而后者是发生折返性心律失常的必要基础另一可能得机制是 胺碘酮抑制了可最 终产生心律失常 的生理性晚钠电流,获得性长QT间期综合征的防治建议,中国心血管病杂志2010年11月，第38卷，第11期,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,新的抗心律失常药,在抗心律失常领域，新药成功者甚少。上一世纪末和本世纪初，新药的研究主要集中在III类药物，而且适应症也一般是房颤只有伊布利特和多非利特已经上市在某些国家还有一些自行研制但评价方法并不规范且没有广泛应用的药物，如日本的尼非卡兰治疗恶性室性心律失常,新的抗心律失常药,对胺碘酮的结构进行改造：决奈达隆 水溶性的静脉胺碘酮 Celivaron已经进行了临床试验，无甲状腺和促心律失常的副作用，但疗效不佳 ATI-2001对心房和房室结的作用比胺碘酮还强，半衰期只有12分钟，可能更适于急性终止房颤,决奈达隆的化学结构,Wei Sun et al.Circulation 1999;100:22762281,Amiodarone(MW=682),O,O,O,N,(CH2)2,C2H5,C2H5,C4H9,I,I,SR33589B/Dronedarone(MW=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,决奈达隆的药理学,口服给药后吸收良好生物利用度（非空腹)约15%，当与食物同服时，Cmax升高23倍高度肝脏代谢，主要由CYP 3A4代谢，无肾脏排出通过胆汁从粪便排泄Tmax（达峰时间）36 小时t1/2（半衰期）：2731 小时Vd约25003440L药代动力学无明显性别和年龄差异促心律失常作用低,决耐达隆维持窦律首次房颤/房扑复发,决奈达隆 400 mg bid,安慰剂,首次房颤/房扑的复发明显并持续的减少,Log-rank test results:p=0.0017,0,60,120,180,240,300,360,0,60,Cumulative Incidence,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time(days),Cumulative Incidence,0,60,120,180,240,300,360,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time(days),Log-rank test results:p=0.0138,EURIDIS,ADONIS,HR=0.80 p=0.16 95%CI=0.59;1.09,到心血管住院或死亡的时间,Mean follow-up 21 5 months,决奈达隆：ATHENA主要终点,决奈达隆,与胺碘酮比较，控制非常发作的疗效较低，但副作用较少在ADROMEDA试验中，IV心功能患者用药后死亡增加目前已经在国外上市，是近年来唯一一个上市的抗心律失常新药上市后发现严重肝功能损害事件正在进行永久性房颤终点试验（PALLAS）,新的抗心律失常药,新的III类药物：阿齐利特（Azimilide）是选择性III类药，从其安全性评价结果看不太容易上市 替地沙米（Tedisamil）是多钾离子通道阻滞剂，但其延长QT的作用也许会不利于其临床使用 柏托沙米(Bertosamil)是替地沙米结构的改造物，目前还没有临床安全性和疗效的资料,新的抗心律失常药,Ikur阻断剂：Ikur是心房特异的钾通道，如果能有其阻断剂，将是房颤治疗的新希望。Vernakalant是一个心房选择性钠离子和钾离子通道阻滞剂，半衰期3.1小时 AVE0118阻滞Ikur和Ito，延长心房不应期，还无临床研究,新的抗心律失常药,缝隙连接增强剂：罗替伐汀（Rotigaptide）是多巴胺D2受体