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第五章 循环系统药物,第一节 抗心绞痛药物Antianginal Agents,冠心病：,症状：心绞痛,原因：冠状动脉供血不足，引起心脏急剧、暂时性缺血、缺氧。,增大状冠动脉的血流量阻断交感神经，减少心肌的耗氧量,治疗的方法：,硝酸酯类,受体阻滞剂,钙通道阻滞剂,分类,1864年 诺贝尔用硝酸甘油和硅 藻土研制出安全炸药。1876年 WillamMurrel提出，稀释的硝酸甘油无爆炸性，能缓解心绞痛。,给药途径：舌下含服特点：起效快、维持时间长、方便。临床：心绞痛急性发作的权威药物。,Nitroglycerin,硝酸甘油,一、硝酸酯类,NO供体药物（NO Donor Drugs）,1992，NO被美国Science 杂志评为明星分子。1998，美国 Furchgott,R.F.、Ignarro,L.J.和Murad,F.因发现NO是心血管系统的 信使分子，获诺贝尔奖。,其它常见的NO供体药物,丁四硝酯Erythrityl Tertanitrate,硝酸异山梨醇酯Isosorbide Dinitrate,水溶性大、副作用低,吗多明Molsidomine,硝普钠Sodium Nitroprusside,无头痛、眩晕等中枢副作用。,二、受体阻滞剂,肾上腺素受体的类型及其性质,分类,非选择性的受体阻滞剂,选择性的受体阻滞剂,非典型性的受体阻滞剂,二氯特诺(Dichloroisoproterenol,DCI),1957，美，Lilly公司，第一个受体阻制剂较强的内源性的拟交感活性,丙萘洛尔(Pronethanalol),1962，几无内在的拟交感活性。中枢神经副作用，致癌,(一)非选择性的受体阻滞剂,1964，非选择性受体阻制剂无内在拟交感活性，无致癌倾向,普萘洛尔Propranolol,活性：(-)S(+)R临床使用消旋体,临床：心绞痛 心律失常 高血压,缺点：1、高酯溶性，产生中枢效应。2、较强的奎尼丁样抑制心肌收缩力的副作用 3、对12受体的选择性较低，对2受体有阻断 用，导致支气管痉挛（哮喘），延缓低血糖的恢复。,*,短效受体阻滞剂,艾司洛尔(Esmolol)t1/2 8min,氟司洛尔(Flestolol)t1/2 7min,非选择性的受体阻滞剂，比艾司洛尔强10-50倍,室性心律失常和急性心肌局部缺血。,长效受体阻滞剂-高血压,吲哚洛尔(Pindolol)一周12次,纳多洛尔(Nadolol)每日1次，中枢副作用小。,S异构体活性强，R异构体活性减弱或消失,叔丁基、异丙基取代活性最高，烷基碳原子数3或N,N双取代活性下降。,用S、CH2或NCH3取代，活性降低,苯，萘、芳香杂环、稠环或脂肪性不饱和杂环,受体阻滞剂的构效关系,受体阻滞剂治疗高血压和心律失常时，可发生支气管痉挛，延缓低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制。,选择性的1受体阻滞剂,(二)选择性的受体阻滞剂,选择性的1受体阻滞剂,酒石酸美托洛尔(Metoprolol Tartrate),临床使用外消旋体，酒石酸为右旋体,其它选择性的1受体阻滞剂,普拉洛尔(Practolol),阿替洛尔(Atenolol),较早，心脏选择性1受体阻滞剂,醋丁洛尔(Acetutolol)选择性低于美托洛尔,比索洛尔(Bisoprolol),倍他洛尔(Betaxolol),特意性高，强效、长效的1受体阻滞剂，比阿替洛尔强5倍，对胰腺的受体抑制较轻 可用于糖尿病患者的高血压的治疗。,抑制心肌作用较强。,三、钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers),钙通道阻滞剂：在离子通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+的浓度，亦称钙离子拮抗剂。,抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压,选择性的钙通道阻滞剂,非选择性的钙通道阻滞剂,苯烷胺类：维拉帕米二氢吡啶类：硝苯地平苯并硫氮卓类：地尔硫卓,氟桂利嗪类普尼拉明,分类：,特异性高，扩血管的作用强。对冠状动脉的平滑肌的作用强于心肌，在整体条件下不抑制心脏。临床：心绞痛，高血压。,硝苯地平(Nifedipine),苯环和二氢吡啶垂直，3，5位上取代基的位阻作用有利于活性构象,(一)二氢吡啶类：,二氢吡啶环为活性必需，N上无取代基活性最佳,酯基为活性必需，酯基取代基大于COOCH3，活性保持或增强。换COCH3或CN，活性下降换NO2则激活钙通道酯基不同时，活性增强,邻间位有吸电子基团时活性好，对位取代活性下降。,取代基与活性关系：HCH3环烷基苯基或取代苯基,2,6位取代基应为低级烷烃,构效关系,临床；治疗高血压、心绞痛、和心律失常,(+)R(-)S临床采用外消旋体,维垃帕米（Verapamil）,副作用：便秘(抑制胃肠道平滑肌),(二)苯烷胺类：,维垃帕米的合成,临床使用(2S,3S)异构体,临床：缺血性心脏病（变异型心绞痛）、有减缓心律的作用长期服用对预防心血管意外有效；无耐药性和明显的副作用。,盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride),(三)苯并硫氮卓类：,高选择性的钙通道阻滞剂具有扩血管作用(大冠状动脉血管、侧支循环),地尔硫卓的合成,类：钠通道阻滞剂类：受体阻滞剂类：钾通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂,分类：,第二节 抗心律失常药（Antiarrhythmic Drugs）,一、钠通道阻滞剂Sodium Channels Blockers,钠通道阻滞剂,适度,轻度,明显,作用机制：抑制Na内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及 超射幅度，减慢传导，延长有效不应期，从而使心 律失常消失。,Ia类钠通道阻滞剂,奎尼丁(Quinine)普鲁卡因胺(Procainamiae)丙吡胺(Disopyramide),Ib类钠通道阻滞剂,美西律Meixletine,利多卡因Lidocaine,妥卡尼Tocainide,Ic类钠通道阻滞剂,普罗帕酮Propafenone,氟卡尼Flecainide,(3R,4S,8R,9S),奎尼丁(Quinidine),常见的Ia类钠通道阻滞剂,硫酸奎尼丁（Quinidine Sulfate）,硫酸盐 水溶性小，只适合制成片剂。盐酸盐 水溶性大，但酸性强，注射刺激大，易引起局部炎症葡萄糖酸盐 水溶性大，稳定性好，刺激性小聚半乳糖醛酸盐,绿奎宁反应,奎宁生物碱的特征鉴定反应：,溴水,溴颜色消失，溶液变黄,过量氨水,翠绿色,鉴别,普鲁卡因胺(Procainamiae),口服、注射均安全临床：室性心律失常,丙吡胺(Disopyramide),广谱的抗心律失常药副作用小,普鲁卡因(Procaine),结构改造,盐酸美西律Meixletine Hydrochloride,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,口服无效静脉注射,可口服,特点：兼具局麻作用和抗心律失常作用,妥卡尼（Tocainide）,常见的Ib类钠通道阻滞剂,盐酸美西律的合成,Gabreil合成,钾通道阻滞剂抗心律失常的机制：存在于心肌细胞的电压敏感型钾通道被阻滞时，K外流速率减慢，使心律失常消失。,钾通道阻滞剂属于类抗心律失常药,二、钾通道阻滞剂Potassium Channels Blockers,胺碘酮(Aminodarone),司美利特(Sematilide),托西溴苄胺(Bretylium Tosylate),索他洛尔(Sotalol),常见的钾通道阻滞剂,N-乙酰普鲁卡因胺(N-Acetyl Procainamide),普鲁卡因 局麻药,20世纪90年代初：抗心律失常药研究的热点 仅阻滞Ikr的纯粹的类抗心律失常药。,d索他洛尔(Sotalol),94,SWORD(Survial with Oral d-sotalol)试验结果：纯粹的阻滞Ikr的类抗心律失常药几乎都有不同程度的致心律失常的作用。,司美利特(Sematilide),多非利特(Dofetilide),盐酸胺碘酮(Aminodarone Hydrochloride),20世纪60 心绞痛20世纪70 心律失常,复合的类抗心律失常药 同时 阻断Ikr、钠通道、钙通道、受体。剂量适当的情况下不具有致心律失常的作用。,非血管系统的不良反应在剂量很低的情况下也会出现。,复合的类抗心律失常药,Dronedarone,活性更强，副作用明显减少,介绍胺碘酮的合成,
