细菌耐药与抗菌药物的优化.ppt
-内酰胺类抗生素的分类-内酰胺类,青霉素类（1）天然青霉素：青霉素G（苄青霉素）、青霉素V、苄星青霉素（长效青霉素）。（2）耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林（邻氯青霉素）、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林。（3）氨基广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、匹氨西林（氨苄西林吡呋酸酯）、巴氨西林（氨苄西林甲戊酯）。,（4）羧基广谱青霉素：羧苄西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）。（5）脲基广谱青霉素：哌拉西林（氧哌嗪青霉素）、呋苄西林、磺苄西林（卡他西林）、美洛西林、阿洛西林。（6）其他：美西林、匹美西林。,头孢菌素类 第一代头孢菌素：头孢硫脒、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢羟氨苄。第二代头孢菌素：头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多。,第三代头孢菌素：头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢曲松（头孢三嗪）、头孢他定、头孢哌酮、头孢他美、头孢地嗪、头孢布烯、头孢妥仑。第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢噻利、头孢唑兰。,头霉素类 头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺、头孢替坦。单环内酰胺类 氨曲南（君刻单）。,碳青霉烯类 亚胺培南西司他丁（泰能）、帕尼培南倍他米隆、美洛培南、厄他培南（怡万之）。内酰胺酶抑制剂 舒巴坦（青霉烷砜）、克拉维酸（棒酸）、三唑巴坦（他唑巴坦）。,细菌耐药的机制,酶：内酰胺酶（包括ESBL、AmPC酶）、氨基糖苷类钝化酶。靶：PBP、MRSA的PBP2a膜：外膜孔道蛋白的丢失，通透性变化。泵：外排机制。胶：细菌表面生物胶膜形成（铜绿）。,不合理使用抗生素附加损害选择性压力耐药菌（G+：MRSA、MRCNS、PRP、VRE；VISA、hVISA、VRSA G：ESBL、AmPC、SSBL）MDRO、PDRO 后抗生素时代即将到来！,Collateral damage(附加损害，附带损害),“正常定植”菌群是人类所必须。抗菌药物杀致病菌的同时，也对“正常的益生菌群”造成“Collateral damage”在胃肠这个特殊的微生态环境（micro-habitaie）内寄居着400500种微生物，其中包括细菌、真菌和原生动物。这些微生物的总质量约为1Kg，其体积相当于1个人的肝脏，其数量为1014个，而人体自身的细胞只有1013个。,指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株（中长期附加损害）且促进定植以及增加感染菌株致病能力。斩不尽杀不绝耐药。AAC（近期附加损害）筛选高致病性难辨梭状芽孢杆菌，其他致病菌株包括葡萄球菌、沙门氏菌、真菌等。污染环境，在病区内快速传播。,抗生素导致肠道菌群失调而引发腹泻与其抗菌谱、药代动力学及用药途径等有关，即广谱、经胆汁排泄率高及口服抗生素者易发生此病。林可霉素（洁霉素）对双歧杆菌、消化球菌等较为敏感；克林霉素（氯洁霉素）抗菌谱与林可霉素相同，且有更强的抗厌氧作用，以上2种抗生素均主要由胆汁排泄，故易引发肠道菌群失调，是艰难梭状杆菌性腹泻的主要原因。,氨苄西林、头孢哌酮等内酰胺类抗生素抗菌谱广，且主要经胆汁排泄，故亦易致肠道菌群失调，引起腹泻。而氨基糖苷类静脉给药，主要通过肾脏排泄，故对肠道菌群影响较小。替硝唑对厌氧菌较敏感，但注射给药后亦主要通过肾脏排泄，故不易造成肠道菌群失调。,MDRO：细菌对3种以上不同类型抗菌药耐药者称MDRO（MRSA、VRE、ESBL MDROAB、PDRAB、耐碳青霉烯铜绿、耐碳青霉烯肠杆菌）只对多粘菌素、舒巴坦敏感对其余类型抗菌素均耐药者称PDRO。,MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,什么是MDR？,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society,Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.,MRSA,金葡菌耐药的变迁,金葡菌（MSSA）,青霉素,1940s,青霉素耐药金葡菌1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素耐药肠球菌(VRE),1997,万古霉素耐药金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,万古霉素耐(药)量(MBC/MIC),万古霉素中介金葡菌(VISA)/(hVISA),2000,MRSA,定义：凡对甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁耐药，或PBP2a阳性、mecA基因阳性的金黄色葡萄球菌定义为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）MRSA应视为对所有内酰胺类抗生素耐药,hVISAVISA/VRSA的前体菌株,hVISA:异质性万古霉素中介的金黄色葡萄球菌VISA：万古霉素中介的金黄色葡萄球菌VRSA：万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌,俞云松。G+球球菌感染专刊2008年2期；7-8,hVISA：异质性万古霉素中介的金葡菌，原代（亲代）菌株对万古敏感（MIC14mg/L），而子代对万古耐药MIC比原代菌株高28倍。2008年CLSI对抗菌药物药敏执行标准提到万古霉素折点有漂移现象建议折点由42,MRSA 高致病性,主要感染住院患者，几乎都是通过手身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。MRSA已成为医院感染中的严重问题，是手术切口感染、创面感染和导管相关感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。,金葡菌的致病物质与所致疾病,2023/8/13,21,MRSA感染,深部感染 肺部感染 脏器脓肿 骨髓炎 脓毒性关节炎 心内膜炎 脓毒症(sepsis),MRSA皮肤、皮肤结构与软组织感染 脓疱病 烧伤感染 创伤感染 烫伤样皮肤综合征（全身泛发性红斑，松弛性大疱 大片表皮剥脱),2006年国际、国内十大医学新闻 MRSA正在全世界快速蔓延,成为全球性公共卫生问题(Lancet2006,368:874)超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病,http:/2007年10月17 日13:20 新华网，据美国医学会杂志,MRSA可以在人体皮肤或者鼻子内生存，严重情况下会感染人体血管、破坏肌肉，甚至导致死亡。选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为9.4万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之6.3，推算全国则为1.865万人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美国国内由这种“超级病菌”造成的死亡人数将超过艾滋病致死人数，后者在2005年的数据为1.7万左右。,HA-MRSA主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。CA-MRSA能够感染健康人拥挤的监狱中颇为流行最近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发男同性恋者，在皮肤接触中传染。运动员、军人、小学生、新生儿也是高危人群。据洛杉矶郡卫生部发布的消息，在郡监狱中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治疗。在洛杉矶市发现数十名男同性恋者被感染，另有35名小学生入院治疗。欧洲已检测到类似的病菌07年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者,CA-MRSA与HA-MRSA的区别,一、重视和加强多重耐药菌的医院感染管理,医疗机构应当高度重视医院感染的预防与控制，贯彻实施医院感染管理办法的各项规定，强化医院感染管理责任制。针对多重耐药菌医院感染监测、控制的各个环节，制定并落实多重耐药菌医院感染管理的规章制度和有关技术操作规范，从医疗、护理、临床检验、感染控制等多学科的角度，采取有效措施，预防和控制多重耐药菌的传播。,二、建立和完善对多重耐药菌的监测,医疗机构应当加强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌和多重耐药的鲍曼不动杆菌等实施目标性监测，及时发现、早期诊断多重耐药菌感染患者和定植患者，加强微生物实验室对多重耐药菌的检测及其对抗菌药物敏感性、耐药模式的监测，根据监测结果指导临床对多重耐药菌医院感染的控制工作。,医疗机构发生多重耐药菌感染的暴发时，应当按照医院感染管理办法的规定进行报告。,三、预防和控制多重耐药菌的传播,医疗机构应当采取措施，有效预防和控制多重耐药菌的传播。主要包括：（一）加强医务人员的手卫生。医务人员对患者实施诊疗护理活动过程中，应当严格遵循手卫生规范。,医务人员在直接接触患者前后、对患者实施诊疗护理操作前后、接触患者体液或者分泌物后、摘掉手套后、接触患者使用过的物品后以及从患者的污染部位转到清洁部位实施操作时，都应当实施手卫生。手上有明显污染时，应当洗手；无明显污染时，可以使用速干手消毒剂进行手部消毒。,（二）严格实施隔防措施 医疗机构应当对多重耐药菌感染患者和定植患者实施隔离措施，首选单间隔离，也可以将同类多重耐药菌感染患者或者定植患者安置在同一房间。不能将多重耐药菌感染患者或者定植患者与气管插管、深静脉留置导管、有开放伤口或者免疫功能抑制患者安置在同一房间。,医务人员实施诊疗护理操作中，有可能接触多重耐药菌感染患者或者定植患者的伤口、溃烂面、粘膜、血液和体液、引流液、分泌物、痰液、粪便时，应当使用手套，必要时使用隔离衣。完成对多重耐药菌感染患者或者定植患者的诊疗护理操作后，必须及时脱去手套和膈离衣。,（三）切实遵守无菌技术操作规程。医务人员应当严格遵守无菌技术操作规程，特别是实施中心静脉置管、气管切开、气管插管、留置尿管、放置引流管等操作时,应当避免污染，减少感染的危险因素。,（四）加强医院环境卫生管理。医疗机构应当加强诊疗环境的卫生管理，对收治多重耐药菌感染患者和定植患者的病房，应当使用专用的物品进行清洁和消毒，对患者经常接触的物体表面、设备设施表面，应当每天进行清洁和擦拭消毒。出现或者疑似有多重耐药菌感染暴发时，应当增加清洁和消毒频次。,四、加强抗菌药物的合理应用,医疗机构应当认真落实抗菌药物临床应用指导原则和卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知（卫办医发200848号）要求，严格执行抗菌药物临床应用的基本原则，正确、合理地实施抗菌药物给药方案，加强抗菌药物临床合理应用的管理，减少或者延缓多重耐药菌的产生。,五、加强对医务人员的教育和培训,医疗机构应当对全体医务人员开展有关多重耐药菌感染及预防、控制措施等方面知识的培训，强化医务人员对多重耐药菌医院感染控制工作的重视，掌握并实施预防和控制多重耐药菌传播的策略和措施，保障患者的医疗安全。,六、加强对医疗机构的监管,地方各级卫生行政部门应当高度重视多重耐药菌的医院感染预防与控制工作，加强对医疗机构的监督、管理和指导，促进医疗机构切实实施预防、控制多重耐药菌感染的各项工作措施，保障医疗安全。,省卫生厅转发卫生部办公厅关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知,（浙卫办医200813号）,一、建立监测制度。多重耐药菌（MDRO）在我省医院广泛存在，已经成为医院感染的重要病原菌，给医疗安全带来了极大隐患。各医院必须建立多重耐药菌监测制度，定期在院内通报监测结果。,监测菌种包括：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，万古霉素耐药肠球菌(VRE)，产超广谱-内酰胺酶（ESBLS）大肠埃希菌和肺炎克雷柏菌，碳青霉烯类抗生素耐药饱曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科杆菌。,二、开展控制工作。各医院要建立专家队伍，加强医院感染的预防和控制，定期开展多重耐药菌有关知识的培训、宣教工作，及时发现、隔离和治疗多重耐药菌感染的患者，防止多重耐药菌感染的大范围流行。,三、加强抗菌药物管理。各级卫生行政部门和医疗机构要加强对抗菌药物合理使用的管理和督查，强化对广谱抗生素使用情况的监测，开展抗菌药物合理应用的培训，定期通报抗菌药物使用情况。,四、重视指导督促。各级医院感染管理质控中心、临床细菌耐药监控中心要加强对多重耐药菌和抗菌药物使用有关情况的监控工作，定期向卫生行政部门报告辖区内多重耐药菌动态情况，指导医院开展多重耐药菌监测和控制，督促医院合理使用抗菌药物。,五、加大监管力度。各级卫生行政部门要充分认识到多重耐药菌的存在和流行，将造成医疗资源的极大浪费，给广大人民群众的生命安全带来极大威胁。要高度重视多重耐药菌的发现和控制工作，加强对医疗机构的监管力度，发现问题，及时督促改正。,四、优化抗菌治疗,并没有确切定义，既往的合理用药原则已不能满足现在抗菌治疗要求，如何更有效治疗感染，同时还能减少耐药，优化治疗原则为此提供一条捷径。,优化抗菌治疗是一种理念和境界。主要涉及：一是针对具体患者如何实施个体化治疗以提高初始治疗成功率，二是如何通过优化抗菌治疗减缓耐药性发生和发展。,治疗策略（优化抗菌治疗）：,猛击治疗：早期、足量、强力抗菌、联合用药。（黄金6小时，白银24小时）降阶梯治疗：经验治疗用广谱、有药敏结果可针对性换用窄谱抗生素。,转化治疗（从静脉向口服的序贯治疗）短程治疗：除铜绿等非发酵菌外治疗8天和15天病死率、复发率没有差别，复发时MDR显著,优化抗菌药物管理：,指南限制处方有计划改变抗菌药物的使用替换（干预）有计划改变抗菌药物的使用（轮换）,联合用药,（一）一般情况只需单用：1、轻症、中度感染者，局灶感染者2、药敏试验证实的敏感药物,联合用药,（一）一般情况只需单用：3、明显诱酶药物单用：如头孢西丁、泰 能、克拉维酸联合制剂4、泰能、美平、马斯平、舒普深、特治 星（五大巨头）,（二）联合用药一般只需二联，其应用指针：1、严重感染，2、不明病原的重型感染，3、混合感染，4、避免耐药和毒副反应,（三）联合用药技巧：1、磷霉素的联用（打时间差）磷干扰细胞壁合成，有利其它抗生素进 入，先给磷1h后再给其他，此时杀菌效 果最强、PAE最长。,（三）联合用药技巧：2、内酰胺类+氨基糖苷类或+喹诺酮类 3、快效杀菌剂与快效抑菌剂（内酰胺类+大环内脂类）(1)前者大剂量，后者小剂量；(2)前者先用，后者后用。,（四）错误联合：1、两者有相同的毒性 2、两者抗菌谱等同 3、两者作用于细菌同一靶位。,优化抗菌治疗：2RDM原则：Right patient（有指征的病人），Right Antibiotic（合适的抗生素），Dose（适当而足够的剂量和给药次数）Duration（合适的疗程），Maximal outcome（尽可能好的疗效）Minimal resistance（尽可能低的耐药）,抗生素治疗4872 小时若治疗有效表现为体温下降、症状改善、WBC或恢复正常，CRP、PCT正常，CPIS评分6分、胸片病灶吸收较迟。如用药72小时无改善，主要原因：,药物未能覆盖致病菌、细菌耐药特殊病原体：TB、真菌、病毒等出现并发症或存在影响疗效的宿主因素（如免疫抑制）非感染性疾病药物热,初始治疗无效的肺部感染：,可以从以下四个方面分析治疗失败的原因（A、B、C、D）：Diagnosis（诊断及鉴别诊断）：根据患者症状、胸片的变化等各个方面做出诊断和鉴别诊断，确定是不是感染，是什么感染？这是医生的基本功。,Bacterium（微生物）：判断感染病原微生物的类型，包括病毒。所用的药物是否能覆盖？以及相关耐药情况。,Antibiotic（抗生素）：所用抗生素的抗菌谱、剂量、给药途径、药物间的相互作用是否影响到该药的生物利用度、在组织中是否达到有效的生物浓度、以及与饮食之间的关系等等。,Condition（状态）：包括两个方面患者的状态：有无免疫功能缺陷，是否合并有糖尿病及肝肾功能损害、或者免疫功能比较低下、呼吸道黏膜清除作用减弱、咳嗽反射及吞咽功能障碍的患者，抗生素治疗容易失败。感染灶的状态：例如脓疡破溃至胸腔导致脓胸，引流不畅的患者，单纯使用抗生素治疗容易导致初始治疗失败。永远不耐药的药物切开霉素,
