片剂的质量检测.ppt

第七章 片剂的质量检测,第一节 片剂的质量检测第二节 常用片剂的质量检测练习与思考,返回主目录,基本要求,返 回,1、熟悉片剂的检测步骤2掌握片剂的常规检查3熟悉片剂中常用辅料的干扰及其排除4熟悉片剂的含量测定及结果计算的方法5.掌握常用片剂的质量检测（阿司匹林片、对乙酰氨基酚片、异烟肼片、硫酸阿托品片）6.了解片剂的定义与种类,一片剂定义：药物+辅料制剂技术片状或异形片状的制剂。,第一节 片剂的质量检测,二、片剂的种类,口服片口腔用片外用片其它,普通压制片包衣片多层片咀嚼片泡腾片缓释片控释片分散片,口含片舌下片,溶液片阴道片,植入片注射用片,三、检测步骤,1外观及性状检查2鉴别3常规检查及杂质检查4含量测定,四、常规检查,1、重量差异检查2、崩解时限检查3、发泡量的检查4、分散均匀性检查5、微生物限度检查6、溶出度的检查7、含量均匀度的检查,1、重量差异检查：重量差异 定义：指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。检查意义：在片剂的生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性、生产设备等原因，会引起片剂重量的差异，从而引 起各片间主药的含量差异。,检查对象：一般的片剂 检查方法：取20片，精称总重，计算平均片重准确称量各片的重量，计算每片的片重与平均片重差异的百分率。表1 片剂重量差异限度,判断：依据Ch.P对片剂重量差异限度的规定，20中超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1 片超出限度的1倍。糖衣片的片心应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。,注意,固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。,崩解时限,2、崩解时限检查,2、崩解时限检查,（1）规定,37,素片 15薄膜衣片 30糖衣片 60肠溶衣片=120完整(盐酸液)60崩解(缓冲液),泡腾片 5,（15-25）,2、崩解时限检查,（2）方法,不合格时另取6片复试,六片同时测定,2、崩解时限检查,咀嚼片不进行崩解时限检查 凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查,注意,3、发泡量的检查,阴道泡腾片 照下述方法检查，应符合规定。检查法：取25ml具塞刻度试管（内径1.5cm）10支，各精密加水2ml，置371 水浴中5分钟后，各管中分别投入供试品1片，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均发泡体积应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片。,4、分散均匀性检查,分散片 照下述方法检查，应符合规定。检查法：取供试品2片，置201 的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛。,5、微生物限度检查,规定,口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片和外用可溶片等局部用片剂照微生物限度检查法检查，应符合规定。,6、溶出度的检查 指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。,溶出度,是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法 主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂,取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量,每片（个）溶出量相当于标示量的%,（1）6片的溶出量均Q,符合规定,（2）Q 仅1片Q-10%平均溶出量Q,（3）仅1片Q-10%另取6片复试：12片中 仅2片Q-10%平均溶出量Q,7、含量均匀度的检查 含量均匀度 定义：指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异的检查。,注意,取10片，测定每片以标示量为100的相对含量X，计算均值X、S和A值：A=100 X，判断：当A+1.80S15.0时，符合规定 A+S15.0，不符合规定 A+1.80S15.0，且A+S15.0，取20 片复试计算30片的值X、S和A值，A+1.45S 15.0，符合规定 A+1.45S 15.0，不符合规定,1、糖类：干扰:氧化还原滴定 赋形剂中含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它们水解后均生成葡萄糖，葡萄糖为醛糖，具有还原性，干扰氧化还原法，因此，采用氧化还原法测定药物时，应考虑到其干扰。,五、片剂中辅料的干扰及其排除,排除 改用氧化电位稍低的氧化剂,2硬脂酸镁：（1）对配位滴定法的干扰与排除：Mg2+干扰配位法，使测定结果偏高，选用合适的指示剂或掩蔽剂可排除其干扰。,（2）对非水滴定法的干扰：硬脂酸镁消耗高氯酸滴定液，使测定结果偏高。一般排除的方法有：提取分离法 碱化后提取分离法 加入无水草酸的醋酐溶液法 水蒸气蒸出后滴定法。,滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等,五、片剂的含量测定及结果计算,六、片剂的含量测定及结果计算,片剂含量测定结果的计算,1.容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,2.紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,第二节 常用片剂的质量检测,一、阿司匹林片的质量检测 1、结构与性质2、鉴别3、杂质检查4、含量测定,1、结构与性质,一、阿司匹林片的质量检测,（1）阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解；在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸纳溶液中溶解，但同时分解。阿司匹林片为白色片；遇湿气易变质。（2）显酸性（3）三氯化铁反应（4）重氮化-偶合反应（5）水解性,2、鉴别（阿司匹林片）,（1）取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.1g），加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色（中国药典2005版）。,阿司匹林水解成水杨酸，在中性或弱酸性条件下，与FeCl3生成紫堇色配位化合物,2、鉴别（阿司匹林片）,（2）取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.5g），加碳酸钠试液10ml，振摇后，放置5分钟，滤过，滤液煮沸2分钟，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气（中国药典2005版）。,3、杂质检查（阿司匹林ASA）,（1）溶液的澄清度：主要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯；阿司匹林溶解，因此阿司匹林溶液应澄清。（2）游离水杨酸（SA）检查：利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查。（3）易炭化物检查：主要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。（4）炽灼残渣：不得过0.1%（附录 N）。（5）重金属：取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（附录 H第一法），含重金属不得过百万分之十。,3、杂质检查（阿司匹林片）,游离水杨酸,中国药典2005版,取本品的细粉适量（相当于阿司匹林0.1g），加无水氯仿3ml,不断搅拌2分钟，用无水氯仿湿润的滤纸滤过，滤渣用无水氯仿洗涤2次，每次1ml，合并滤液与洗液，在室温下通风挥发至干；残渣用无水乙醇4ml 溶解后，移置100ml量瓶中，用少量5乙醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，加 5乙醇稀释至刻度，摇匀，分取50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液取盐酸溶液(9100)1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml 1ml，,3、杂质检查（阿司匹林片）,游离水杨酸,摇匀，30秒钟内显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，精密量取1.5ml，加无水乙醇2ml 与5 乙醇使成50ml，再加上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀）比较，不得更深(0.3)。,3、杂质检查（阿司匹林片）,溶出度,取本品，照溶出度测定法（附录 C第一法），以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml滤过；精密量取续滤液3ml 置50ml量瓶中，加0.4 氢氧化钠溶液5ml，置水浴中煮沸5 分钟，放冷，加稀硫酸2.5ml，并加水稀释至刻度，摇匀。照分光光度法（附录 A），在303nm 的波长处测定吸收度，按C7H6O3的吸收系数（1%1cm）为265计算，再乘以1.304，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80，应符合规定。,中国药典2005版,3、杂质检查（阿司匹林片）,其他,中国药典2005版,应符合片剂项下有关的各项规定（附录 B）。,（1）直接滴定法 基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，如 ASA的含量测定，其原理如下：,原理：,条件：,在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。,应用：,多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。,4、含量测定,酸碱滴定法,4、含量测定,酸碱滴定法,阿司匹林含量测定（中国药典2005版）,取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。,4、含量测定,酸碱滴定法,（2）水解后剩余滴定法 ASA片含量测定,原理：,条件：,水溶液,4、含量测定,酸碱滴定法,ASA片含量测定,具体试验：,I 份NaOH,Vo-V相当于ASA消耗 硫酸的ml数,I 份NaOH,VO,V,ASA%=(Vo V)FT/W 100%,中国药典2005版,4、含量测定,酸碱滴定法,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C9H8O4。,ASA片含量测定,中国药典2005版,4、含量测定,酸碱滴定法,（3）两步滴定法,ASA片的含量测定,ASA+NaOH,ASA-Na+H2O,水解产物SA+NaOH,SA-Na+H2O,酸性稳定剂+NaOH,中性盐,第二步为水 解与测定,第一步为中和,第二节 常用片剂的质量检测,二、对乙酰氨基酚片的质量检测 1、结构与性质2、鉴别3、杂质检查4、含量测定,1、结构与性质,二、对乙酰氨基酚片的质量检测,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,（1）对乙酰氨基酚为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。对乙酰氨基酚片为白色片或薄膜衣片。（2）水解后显芳香第一胺特性（3）水解后易酯化（4）三氯化铁反应（酚羟基的特性）,2、鉴别 对乙酰氨基酚片,取本品的细粉适量（约相当于对乙酰氨基酚0.5g），用乙醇20ml分次研磨使对乙酰氨基酚溶解，滤过，合并滤液，蒸干，残渣照对乙酰氨基酚项下的鉴别（1）、（2）项试验，显相同的反应（中国药典2005版）。,2、鉴别,（1）本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色（中国药典2005版）。,对乙酰氨基酚+FeCl3,蓝紫色化合物,2、鉴别,（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2ml，振摇，即显红色（中国药典2005版）。,分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。,Ar-NH2,NaNO2,HCl,重氮盐,-萘酚,OH-,橙黄猩红色,3、杂质检查（对乙酰氨基酚）,酸度 取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法测定（附录 H），pH值应为5.56.5。乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液应澄清，无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(附录 B)比较，不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液(附录 A第一法)比较，不得更深。,中国药典2005版,3、杂质检查,氯化物 取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01）。硫酸盐 取氯化物项下剩余的滤液25ml，依法检查（附录 B），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02）。,3、杂质检查,有关物质 取本品的细粉1.0g，置具塞离心管或试管中，加乙醚5ml，立即密塞，振摇30分钟，离心或放置至澄清，取上清液作为供试品溶液；另取每1ml中含对氯苯乙酰胺1.0mg的乙醇溶液适量，用乙醚稀释成每lml中含50g 的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法(附录 B)试验，吸取供试品溶液200l与对照溶液40l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上。以氯仿-丙酮-甲苯(13：5：2)为展开剂，展开后，晾于，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较不得更大，更深。,3、杂质检查,对氨基酚 取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30分钟；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,杂质来源：中间体、水解产物,反应原理：,3、杂质检查,干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得 过0.5（附录 L）。炽灼残渣 不得过0.1（附录 N）。重 金 属 取本品0.1g，加水20ml，置水浴中加热使溶解放冷，滤过，取滤液加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml与水适量使成25ml，依法检查（附录 H第一法），含重金属不得过百万分之十。,3、杂质检查（对乙酰氨基酚片）,取本品，照溶出度测定法（附录 C第一法），以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml 滤过，精密量取续滤液1ml，加0.04氢氧化钠溶液稀释至50ml，摇匀，照分光光度法（附录 A），在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数（11cm）为 715计算出每片的溶出量，限度为标示量的80，应符合规定。,溶出度,中国药典2005版,3、杂质检查,对乙酰基酚片溶出度测定（测定条件同上）1片稀HCl 24ml+H2O 1000ml 精密量 取5ml+0.4%NaOH10ml+H2O 100ml 257nm测定A。W110005100100C（g/100ml)W(g)=200 C;C=A/715 溶出度W标示量10080为合格,3、杂质检查（对乙酰氨基酚片）,其他,中国药典2005版,应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A）。,4、含量测定,（1）对乙酰基酚 在0.4%NaOH介质中；257nm D%E1%1cm样 E1%1cm标100；E1%1cm715,【含量测定】取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，照分光光度法(附录A)，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数(E1%1cm)为715计算，即得。,4、含量测定,【含量测定】取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于对乙酰氨基酚40mg），置250ml 量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15分钟，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，照对乙酰氨基酚项下的方法，自“置100ml 量瓶中”起，依法测定，即得。,（2）对乙酰基酚片,第二节 常用片剂的质量检测,三、异烟肼片的质量检测 1、结构与性质2、鉴别3、杂质检查4、含量测定,1、结构与性质,三、异烟肼片的质量检测,异烟肼,吡啶,（1）异烟肼为无色结晶或白色至类白色结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质；在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。本品的熔点（附录 C）为170173 异烟肼片为白色片。（2）弱碱性：吡啶环上的氮为碱性氮原子，吡啶环的pKb值为8.8（水中）。（3）还原性：异烟肼的吡啶环位上被具有还原性 酰肼取代，可被氧化剂氧化，可与含羰基的化合 物发生缩合反应。（4）吡啶环的特性,缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可用以鉴别（中国药典2005版）。,黄色结晶 mp为228231,2、鉴别（异烟肼）,2、鉴别（异烟肼）,（1）取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10%香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，依法测定（附录 C），熔点为228231，熔融同时分解（中国药典2005版）。,还原反应,异烟肼+AgNO3,异烟酸银,+,N2,+,Ag,(白色）,银镜,2、鉴别（异烟肼）,2、鉴别（异烟肼）,（2）取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜（中国药典2005版）。,（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集166图）一致。,2、鉴别（异烟肼片）,取本品的细粉适量（约相当于异烟肼0.1g），加水10ml，振摇，滤过，滤液照异烟肼项下的鉴别（2）项试验，显相同的反应（中国药典2005版）。,3、杂质检查（异烟肼）,酸度 取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法测定(附录 H)，pH值应为6.08.0。乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(附录 B)比较，不得更浓；如显色，与同体积的对照液（比色用重铬酸钾液3.0ml与比色用硫酸铜液0.10ml，加水稀释至250ml)比较，不得更深。,中国药典2005版,3、杂质检查,异烟肼中游离肼的检查 Ch.P中异烟肼及其注射,采用TLC法中杂质对照法。对照品：硫酸肼0.20mg/ml（相当于游离肼50g）薄层板：硅胶（用羧甲基纤维素钠溶液制备）展开剂：异丙醇-丙酮（3：2）显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液检测结果：供试品主斑点前方，不得显黄色斑点,杂质来源:原料引入、降解产生,3、杂质检查,干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得 过0.5(附录 L)。炽灼残渣 取本品1.0g,依法检查(附录 N)不得过0.1。重 金 属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录 H第二法)，含重金属不得过百万分之十。,3、杂质检查（异烟肼片）,中国药典2005版,溶出度 取本品，照溶出度测定法（附录 C第一法），以水1000ml为溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml 中含1020g的溶液，照分光光度法（附录 A），在263nm 的波长处测定吸收度，按C6H7N3O 的吸收系数（1cm1%）为307 计算出每 片的溶出量，限度为标示量的60，应符合规定。其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录A）。,4、含量测定,溴酸钾法（氧化还原滴定法）中国药典（2005版）原料及制剂,反应摩尔比 3：2,4、含量测定,计算公式：,4、含量测定,异烟肼原料 取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定(温度保持在1825)至粉红色消失。,4、含量测定,异烟肼片 取本品20片，精密称定。研细，精密称取适量（约相当于异烟肼0.2g），置100ml量瓶中，加水适量，振摇使异烟肼溶解并稀释至刻度，摇匀，用干燥 滤纸滤过，弃去初滤液；精密量取续滤液25ml，照异烟肼项下的方法，自“加水50ml、盐酸20ml”起，依法测定。每1ml的溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。,第二节 常用片剂的质量检测,四、硫酸阿托品片的质量检测 1、结构与性质2、鉴别3、杂质检查4、含量测定,1、结构与性质,四、硫酸阿托品片的质量检测,硫酸阿托品,（1）硫酸阿托品为无色结晶或结晶性粉末；无臭;极易溶于水，在乙醇中易溶，在丙酮中微溶。硫酸阿托品片为白色片。（2）水解性：分子结构中具有酯的结构，易水解，阿托品可以水解生成莨菪醇()和莨菪酸()。（3）碱性：阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子,具有较强的碱性，易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35。（4）旋光性：阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。,2、鉴别（硫酸阿托品）,中国药典2005版,(1)本品显托烷生物碱类的鉴别反应（附录）。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集487图）一致。(3)本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（附录）。,2、鉴别（硫酸阿托品）,中国药典2005版,托烷生物碱一般鉴别试验,2、鉴别（硫酸阿托品）,中国药典2005版,本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀,托烷生物碱一般鉴别试验,2、鉴别（硫酸阿托品片）,中国药典2005版,(1)取本品的细粉适量（约相当于硫酸阿托品1mg），置分液漏斗中，加氨试液约5ml，混匀，用乙醚10ml振摇提取后，分取乙醚层，置白瓷皿中，挥尽乙醚后，残渣显托烷生物碱类的鉴别反应（附录）。(2)本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（附录）。,3、杂质检查（硫酸阿托品）,酸度 取本品0.5g，加水10ml使溶解，加甲基红指示液1 滴，如显红色，加氢氧化钠（0.02mol/L）0.15ml滴定液，应变为黄色。莨菪碱 取本品，按干燥品计算，加水制成每1ml 中含50mg的溶液,依法测定（附录 E），旋光度不得过0.40。,中国药典2005版,3、杂质检查,其他生物碱 取本品0.25g，加盐酸溶液（91000）1ml溶解后，用水稀释成15ml，分取5ml，加氨试液2ml，振摇，不得立即发生浑浊。干燥失重 取本品，在120 干燥3 小时，减失重量不得过5.0（附录 L）。炽灼残渣 不得过0.1（附录 N）。,3、杂质检查,含量均匀度 取本品1片，置具塞试管中，精密加水6.0ml，密塞，充分振摇30分钟使阿托品溶解，离心，取上清液作为供试品溶液，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（附录 E）。其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A）。,非水溶液滴定法（硫酸阿托品）(1)基本原理,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,4、含量测定,(2)一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,非水溶液滴定法,(3)问题讨论A.适用范围 主要用于Kb10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使pKb为813的弱碱性药物采用本法滴定。,非水溶液滴定法,一般来说：Kb为10-810-10时，宜选冰醋酸作为溶剂；药物的 Kb为10-1010-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液；Kb10-12时，应用醋酐作为溶剂。另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。,非水溶液滴定法,B.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2 量不足终点不明显，结果偏低。2BHX+Hg(Ac)2 2BHAc+HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,非水溶液滴定法,C.滴定剂的稳定性 非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致，温差未超过10时，应将高氯酸滴定液的浓度用下列公式加以校正：D.终点指示方法 常用电位法和指示剂法。Ch.P收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数采用电位法指示终点。,非水溶液滴定法,硫酸阿托品：阿托品为碱性较强的一元碱，因而硫酸阿托品的化学结构式可以简写为（BH+）2SO42-，用高氯酸直接滴定时的反应式：,(BH+)2SO42-+HClO4(BH+)ClO4-+(BH+)HSO4-,根据1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的关系计算其含量。,4、含量测定,4、含量测定（硫酸阿托品）,取本品约0.5g，精密称定，加冰醋酸与醋酐各10ml溶解后，加结晶紫指示液12 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于67.68mg(C17H23NO3)2H2SO4。,中国药典2005版,4、含量测定（硫酸阿托品片）,酸性染料比色法（1）基本原理,（2）影响因素a.水相最佳pH值的选择：本法中水相的pH应使有机碱性药物均成阳离子(BH+)，而酸性染料应电离足够的阴离子(In-),阴阳离子才能定量生成离子对，并完全溶于有机溶剂中，而过量的染料完全保留在水相中，才能保证定量的测定。b.酸性染料及其浓度：常用酸性染料有溴麝香草酚蓝、甲基橙、溴甲酚绿等。酸性染料浓度，对测定影响不大，有足够量即可。,酸性染料比色法,c.有机溶剂的选择 有机碱药物应对离子对提取率高，不与水混溶，或能与离子对形成氢键的有机溶剂。常用的有机溶剂有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、苯、甲苯、四氯化碳等。d.水分的影响：严防水分混入有机溶剂中，水相中过量有色酸性染料，而影响测定结果；水分的混入使氯仿混浊，而影响比色测定。一般加入脱水剂，或滤纸过滤的方法，除去混入的水分。,酸性染料比色法,3、准确度差，不能用于原料药的测定，只能用于制剂分析,（3）特点,1、选择性高，选用适当pH缓冲液可消除干扰,2、灵敏度高、供试品用量少,酸性染料比色法,（4）结果计算,练习与思考,A型题,1.检查热源的制剂是A.片剂 B.胶囊剂 C.软膏剂 D.颗粒剂 E.注射剂2.硬脂酸镁对下列哪中含量测定方法有干扰A.非水溶液滴定法 B.旋光法 C.碘量法 D.亚硝酸钠滴定法 E.汞量法,B型题,A.溶出度检查 B.澄明度检查C.粒度检查 D.微生物限度检查E.抗氧剂的干扰1.胶囊剂2.注射剂3.颗粒剂4.软膏剂,A,C,B,D,X型题,1.片剂常规检查项目有均匀度 溶出度 重量差异 崩解时限 E.释放度,2.抗氧剂的对测定方法干扰的排除 方法有 A.加入掩蔽剂 B.加酸分解 C.加入还原剂 D.加入弱氧化剂 E.加碱分解,返 回,