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第42章氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides,山西医科大学药理学教研室张轩萍,aminoglycosides,链霉素 streptomycin妥布霉素 tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素 neomycin,庆大霉素gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星 astromicin西索米星 sisomicin,天然来源,Selman A.Waksman,aminoglycosides,半合成品阿米卡星 amikacin地贝卡星 dibekacin阿贝卡星 arbekacin,半合成品奈替米星 netilmicin依替米星 etilmicin异帕米星 isepamicin,Structure of aminoglycosides,I,II,III,Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性,抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌谱(antibacterial spectrum)：对需氧G-杆菌作用强大大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌谱(antibacterial spectrum)：对G+、G-球菌有一定抗菌作用少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点：属静止期杀菌药对需氧菌有效，对厌氧菌无效（厌氧菌天然耐药）,G-cellenvelope,氧依赖性主动转运系统,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点：有浓度依赖性有初次接触效应（first exposure effect,FEE）,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点：有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect,PAE）在碱性环境中抗菌作用增强,Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成干扰细菌胞浆膜通透性,aminoglycosides,Target:核糖体30亚基,细菌蛋白质合成,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,转肽酶转位酶,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,aminoglycosides,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成起始阶段：抑制70S始动复合物形成肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,aminoglycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程,aminoglycosidesNEW REPORT,Boris Francois,et al.Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides:role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding.Nucleic Acids Research,2005,33(17):56775690,细菌核糖体,真核细胞核糖体,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用,G-cellenvelope,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用插入异常膜蛋白,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制：钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶Adenylase,AD 腺苷化酶Phosphorylase,P 磷酸化酶,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制：钝化酶 不完全交叉耐药完全交叉耐药膜对药物通透性降低,G-cellenvelope,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制：钝化酶 膜对药物通透性降低靶位改变,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,Jun-ichi Wachino,Kunikazu Yamane,et al.Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase,RmtC,Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2006,50(1):178184,aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程,吸收absorption：口服用于肠道术前消毒或肠道感染注射用于全身感染/非肠道感染,aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程,分布distribution：主要分布在细胞外液不易进入细胞内不易进入脑脊液易透过胎盘屏障肾脏和内耳淋巴液中浓度高,aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程,消除elimination：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高碱性尿中作用增强肾功能不良时慎用,aminoglycosidesclinical uses氨基糖苷类临床应用,需氧-杆菌引起的全身感染铜绿假单胞菌感染+球菌感染结核杆菌感染,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,四大毒性,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,耳毒性 ototoxicity肾毒性 nephrotoxicity神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade过敏反应 allergy,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,ototoxicity：第八对脑神经的损害前庭功能损害发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin,tobramycin netilmicin,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,ototoxicity：第八对脑神经的损害耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。其发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,ototoxicity：可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高,g/ml,HOURS,8,16,24,0,Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.,引起耳毒性的阈浓度,单次给药,一日三次给药,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,ototoxicity：可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高毛细胞损伤线粒体基因突变,Nucleic Acids Res.2005;33(3):11321139,线粒体12S rRNA,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,Prophylaxis of ototoxicity：严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重用药期间注意发现早期毒性，及早停药有条件时监测听力避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺铂等）避免合用镇静催眠药,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,nephrotoxicity：表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin机制：损伤肾近曲小管上皮细胞,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,nephrotoxicity：预防：长期应用要定期检查肾功能肾功能不良的患者慎用或禁用避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一代头孢菌素类等,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,neuromuscular blockade：与剂量、给药途径、用药种类有关多在胸、腹腔给药时产生大量、快速静脉滴注时易引起发生率：neomycinstreptomycinamikacin，kanamycin gentamicin tobramycin,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,neuromuscular blockade：发生机制,aminoglycosides,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,neuromuscular blockade：治疗措施 钙剂、新斯的明,GuineaPig,豚 鼠,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,allergy：以链霉素过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克死亡率高于青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：肾上腺素+钙剂,aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应,耳毒性 ototoxicity肾毒性 nephrotoxicity神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade过敏反应 allergy,四大毒性,streptomycin,对结核杆菌作用强大，肾毒性小易产生耐药性（较顽固），耳毒性、过敏反应、神经肌肉阻断发生率高应用：结核病（一线药）鼠疫、土拉菌病、布氏杆菌病（合用四环素）细菌性心内膜炎（合用青霉素）,gentamicin,抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉易产生耐药性，毒性大（耳、肾、神经肌肉阻滞）应用：G-杆菌感染（首选之一）铜绿假单胞菌感染（合用-内酰胺类）G+球菌感染（合用-内酰胺类）鼠疫，布氏杆菌病（合用四环素）局部应用,tobramycin,抗铜绿假单胞菌作用强作用和毒性与庆大霉素相似,amikacin,也称为丁胺卡那霉素对钝化酶稳定，不易产生耐药耳毒性较明显，对听力影响明显,netilmicin,对钝化酶稳定耳、肾毒性最小,spectinomycin,也叫淋必治对淋病奈瑟菌作用强主要用于淋病,
