如何看待非白念珠菌.ppt

如何看待非白念珠菌,黄 芳苏州大学附属第一医院,院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同,Pfaller MA et al.Crit Rev Microbiol.2010;36(1):1-53.,2004-2008年间美国IFD病原体在各临床科室的分布(%),*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例 白色簇孢霉,念珠菌是院内深部真菌感染最主要病原体,目 录,2004年-2007年美国41所医疗中心无菌部位分离得到的5900株念珠菌分布白念:非白念=43%:57%,2004-2007美国无菌部位：非白念比例超白念,Lyon GM et al.J Clin Microbiol.2010Apr;48(4):1270-5.,仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株,Horn DL et al.Clin Infect Dis.2009Jun 15;48(12):1695-703.,2004-2008年美国23个医学中心，2019例确诊念珠菌血症的病原体分布,白念：非白念=45.6%：54.4%,2004-2008美国PATH：非白念比例超白念,注：PATH=Prospective Antifungal Therapy Alliance database,2005-2006法国ICU：非白念比例与白念相当,前瞻性、观察性、多中心研究纳入2005年10月到2006年10月法国300名已经确诊为侵袭性念珠菌感染的患者白念：非白念=57%：43%,所有纳入的患者中，39.5%为单纯的念珠菌血症，32.1%为单纯的侵袭性念珠菌感染，28.4%两者都有,Leroy O et al.Crit Care Med.2009 May;37(5):1612-8.,意大利血流感染念珠菌菌种分布,回顾性研究：1999-2003年意大利182例次ICU患者念珠菌血流感染情况,Bassetti M,et al.BMC Infect Dis.2006 Feb 10;6:21-6.,2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株共收集菌株829株，念珠菌的分离率为89%，非白念比例超白念,2010中国CHIFNET研究：非白念比例超白念,CHIFNET研究2010,念珠菌菌种分布(N=741),血液菌种分布(N=347),Data on file.,近平滑念珠菌位居全球侵袭性念珠菌感染第2位,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2008Jan;46(1):150-6.,前瞻性调查分析：2001-2006年全球5346株侵袭性念珠菌感染菌株分布情况,菌株分布(%),2001-2006,近平滑念珠菌位居全球念珠菌血流感染第2位,全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY(20082009)研究纳入2008-2009年的79个医学中心的1239名念珠菌血流感染患者,菌株分布(%),Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,2008-2009,美国近平滑念珠菌血症呈逐年增加趋势,Forrest GN et al.Journal of Infection 2008;56:126-129.,回顾性调查分析：2002-2006年美国一家大型医疗中心1000例患者日五种主要念珠菌导致的念珠菌血症,每1000例患者日念珠菌血症发生率,2002-2006,近平滑念珠菌位居亚太区念珠菌感染检出率第2位,前瞻性调查分析：2001-2006年亚太区958株念珠菌菌株分布情况,近平滑念珠菌分离率位居第2位，已成为非白念感染的最常见病原菌占全部念珠菌感染的15.97%,M.A.Pfaller,et al.,J Clin Microbiol.2008 Jan;46(1):150-6.,近平滑念珠菌在血液及导管/流液中分离率高居首位,研究中期结果：导管/引流液分离的菌株分布,Data on file.,2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株,CHIFNET研究2010,研究结果：血液中分离的菌株分布(N=347),近平滑念珠菌最常检出部位为血流及黏膜表面,葡萄牙一家医院(Hospital S.Joao)对4年间检出的160例近平滑念珠菌进行分析，其最常见的检出部位为血流及黏膜表面,Silva AP et al.J Clin Microbiol.2009 Aug;47(8):2392-7.,非白念珠菌感染病死率高,Hilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:309-17.,*SCOPE:Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance,美国49家医院自1995年3月至2002年9月进行的一项前瞻性研究，分析各类念珠菌血症的流行现状及粗计死亡率情况。,*SCOPE研究对1890例念珠菌血流感染患者病死率的评估结果,近平滑念珠菌的独特之处,作为非白念珠菌中的重要一员，近平滑念珠菌与其它非白念相比，死亡率相对较低,那么，近平滑念珠菌有一些什么样的独特之处呢？,近平滑念珠菌,在导管及其他植入装置中形成生物膜,易通过手部在院内传播,更易累及病情危重的新生儿,易于在全胃肠外营养液中生长,Trofa D et al.Clin Microbiol Rev.2008 Oct;21(4):606-25.,易于在全胃肠外营养液中生长,西班牙一项纳入72名侵袭性近平滑念珠菌感染患者的研究分析认为：近平滑念珠菌感染的前三位危险因素为：血管内导管置入(97%)、抗生素使用史(91%)以及胃肠外营养(54%)静脉输注的营养液中的高浓度的血糖可能更利于近平滑念珠菌的选择性生长另外，有研究表明，静脉营养液有助于生物膜的形成，生物膜更有利于近平滑念珠菌的生长,Almirante B et al.J Clin Microbiol.2006 May;44(5):1681-5.Trofa D et al.Clin Microbiol Rev.2008 Oct;21(4):606-25.,近平滑念珠菌更易导致导管相关性BSI,可能是因为近平滑念珠菌比其它念珠菌更容易在导管和 其它植入装置的表面和腔内形成生物膜生物膜形成的菌种对抗真菌药物具有较强的耐药性近平滑念珠菌生物膜的形成在院内感染爆发的菌落中比散发的明显增多(P0.0005)所以临床上对于中心静脉置管等留置导管患者的真菌感染，需要特别注意更可能由近平滑念珠菌引起的导管相关性感染,Duncan M,et al.,Emerging Infectious Diseases.2004;10(6):1074-81.Trofa D et al.Clin Microbiol Rev.2008 Oct;21(4):606-25.,2009 IDSA念珠菌指南指出：近平滑念珠菌感染的发生常常与导管相关,近平滑念珠菌更易通过院内经手传播引起感染,报告指出，近平滑是医务人员的手部最常检出的菌种：在1993-1995年间采集自美国NICU工作人员的2989份标本中，近平滑检出阳性率为19%2005年发表的一篇报道在巴西一家医院的21名NICU工作人员中，手部真菌阳性率为13名(62%),其中7名(53.8%)近平滑念珠菌为阳性,Saiman L et al.Pediatr Infect Dis J.2001 Dec;20(12):1119-24.Trofa D et al.Clin Microbiol Rev.2008 Oct;21(4):606-25.,医务工作者的手是外源性近平滑念珠菌的主要传染媒介近平滑念珠菌是人类皮肤的正常菌种之一与手部存在定植的医务人员接触对患者来说可能是一种威胁,新生儿念珠菌血症近平滑念珠菌检出率高,1991-2004年新生儿念珠菌血症相关报道,Trofa D et al.Clin Microbiol Rev.2008 Oct;21(4):606-25.,百分比(%),N=43,N=46,N=58,N=37,N=1997,N=60,1991-2002,1994-1997,1994-2000,1995-1998,1995-2005,1996-2000,目 录,ARTEMIS1997-2007近平滑敏感性结果,对ARTEMIS1997-2007年的近平滑念珠菌进行药敏测试，测试方法是CLSI M44-A纸片扩散法，氟康唑折点数据如下：S,19 mm;R,14 mm结论：氟康唑对近平滑念珠菌高度敏感，耐药率为3.6%,伏立康唑 n=12453,氟康唑 n=12788,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2010 Apr;48(4):1366-77.,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2010 Apr;48(4):1366-77.,ARTEMIS1997-2007近平滑敏感性变化趋势,分时间段对ARTEMIS1997-2007年的近平滑念珠菌进行药敏测试，测试方法是CLSI M44-A纸片扩散法，氟康唑折点数据如下：S,19 mm;R,14 mm结论：10年间，氟康唑对近平滑念珠菌高度敏感，耐药率无显著差异,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2010 Apr;48(4):1366-77.,2633,7783,5005,患者数,中国ARTEMIS研究念珠菌对大扶康耐药情况,2001至2009年，我国5所医院分离到的酵母菌监测结果，并按CLSI M44-A纸片扩散法进行大扶康的药敏实验,氟康唑对白念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌保持高度敏感,中国ARTEMIS研究总体结果,中国ARTEMIS：ICU念珠菌对大扶康的药敏,2010中国CHIFNET：近平滑耐药率低,2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株,近平滑念珠菌敏感性分析,Data on file.,棘白菌素的使用与近平滑念珠菌血症发生呈正相关,回顾性调查分析：2002-2006年美国一家大型医疗中心念珠菌血症与抗真菌药物使用情况分析本研究结果：卡泊芬净的使用与近平滑念珠菌血症发生呈正相关,Forrest GN et al.Journal of Infection 2008;56:126-129.,棘白菌素类药物对近平滑念珠菌敏感至耐药,2009版IDSA念珠菌病治疗指南：棘白菌素类药物对近平滑念珠菌S to R,S，敏感；SDD，剂量依赖敏感；R，耐药,Pappas PG,et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48:503-35.,美国2001-2007光滑念珠菌耐药情况,2536名念珠菌血症患者中，菌种鉴定为光滑念珠菌阳性为642名,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,光滑念珠菌血流分离率与年龄正向相关,光滑占念珠菌属百分比(%),1,1-9,10-19,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70-79,80,N=642,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名随着患者年龄的增加，光滑念珠菌血流定植发生率增加80岁年龄人群光滑念珠菌血症发生率最高，达到32%,老年患者光滑念珠菌对大扶康耐药率减低,1,1-9,10-19,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70-79,80,耐药性比例(%),Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名随着年龄的增加，光滑念珠菌对氟康唑的耐药性显著下降80岁人群对氟康唑的耐药性最低，只有5%，即敏感性达95%,患者数,1,4,6,25,32,80,146,141,128,79,SENTRY2008-2009,全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY(20082009)研究纳入2008-2009年的79个医学中心的1239名念珠菌血流感染患者,Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,光滑念珠菌耐药性数据-中青年患者,Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,20-39年龄段患者n=18,40-59年龄段患者n=71,如果分年龄段来看光滑念珠菌对各类抗真菌药物的耐药性数据那么，20-39和40-59这两个年龄段的患者的耐药性比例最高对棘白菌素类、三唑类都存在一定比例的耐药情况,耐药率(%),光滑念珠菌耐药性数据-老年患者及总体情况,Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,60-79年龄段患者n=91,总体情况n=215,光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况整体来看，光滑念珠菌对药物的耐药性与年龄呈负性相关关系,耐药率(%),光滑念珠菌耐药性数据-ICU与非ICU,全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY研究(2008-2009)结果光滑念珠菌对抗真菌药物产生了广泛的耐药,研究纳入2008-2009年全球79个医学中心的2085名念珠菌血流感染患者,Pfaller MA et al.Int J AntimicrobAgents.2011 Jul;38(1):65-9.,N=136,N=176,耐药率(%),最新SENTRY2006-2010,背 景棘白菌素类抗真菌药物被认为是由光滑念珠菌引起的血流感染治疗的一线用药，然而，近期很多研究数据都表明光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物都产生了一定耐药性方 法我们回顾了SENTRY研究2006-2010年的最新结果以及疾病预防与控制中心2008-2010年基于人群的调查结果,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2012 Jan 25.,光滑念珠菌对棘白菌素类耐药性值得关注,调查总共纳入了1669名由光滑念珠菌引起血流感染的患者我们检测了菌株对氟康唑、伏立康唑、阿尼芬净、卡泊芬净以及米卡芬净的体外敏感性,氟康唑*,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物均产生了耐药性，且比例相当,耐药率(%),*对氟康唑耐药的162株光滑念珠菌之中有18株(11.1%)同时对一种或几种棘白菌素类药物产生了耐药这18株光滑念珠菌均发生了 fks 1和 fks 2基因位点的获得性变异对比2001-2004的结果：110株耐氟康唑的光滑念珠菌全部对棘白菌素类药物敏感,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2012 Jan 25.,2010中国CHIFNET研究,光滑念珠菌敏感性分析,2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株,Data on file.,结论：光滑念珠菌对三唑类药物交叉耐药 对于氟康唑S-DD的光滑念珠菌，增加氟康唑可以获取更佳的疗效,CHIFNET研究2010,小 结,一系列研究得出关于光滑念珠菌的重要结论有：光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况对氟康唑耐药的菌株也有可能对棘白菌素类耐药随着患者年龄的增加，光滑念珠菌的检出率显著地升高与检出率不同的是，随着患者年龄的增加，光滑念珠菌对抗真菌药物的耐药性减弱,目 录,光滑念珠菌药物外排增强,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.Sanglard D et al.Antimicrob Agents Chemother.1999 Nov;43(11):2753-65.,三唑类药物通过抑制此酶的活性来阻断真菌细胞膜上麦角固醇的合成,药物对光滑念珠菌的作用靶酶发生改变,14-去甲基化酶发生改变,耐药或剂量依赖型耐药,ERG 11 mRNA表达上调或突变(耐药菌株较敏感菌株增加了8倍),羊毛固醇,麦角固醇,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.Perea S et al.Clin Infect Dis.2002;35(9):10731080.Marichal P et al.Antimicrob Agents Chemother.1997;41(10):22292237.,光滑念珠菌内线粒体功能的缺失,线粒体功能的缺失,突变体CDR 1表达明显上调可能与CDR 2表达轻度上调有关,呼吸缺陷型光滑念珠菌,耐药,耐药型线粒体,敏感型线粒体,可逆,频繁转换,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.Brun S et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(5):17881796.Kaur R et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(5):16001613.,光滑念珠菌耐药形成机制的多样性和复杂性,目前的研究表明：光滑念珠菌的耐药性主要与ERG 11、CDR1和CDR2有关，但是这些耐药相关基因和机制均不能解释临床上所有的耐药现象目前认为光滑念珠菌耐药性的形成是一个涉及多种机制的复杂过程，其耐药性常是多种机制共同作用的结果许多机制仍有待进一步阐明,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.,光滑念珠菌耐药性与患者年龄负性相关的原因分析,这种光滑念珠菌随着患者年龄的增加而出现的耐药性减弱的原因还不明确，分析认为与中青年患者相比，尽管老年患者就医比例更高，但是他们接受干细胞移植、器官移植或预防性氟康唑治疗的比例更低另外，光滑念珠菌的定植在老年患者更为常见：这种定植反映出了与暴露于药物相比较，念珠菌菌种分布的改变与年龄的关系更加密切这种定植菌株通常为对氟康唑天然耐药菌株而非获得性耐药菌株,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,目 录,抗真菌早期治疗的药物选择原则,除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药,8年制药理学教材.第1版Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43(suppl 1):S28-39.,如何把握早期治疗？,念珠菌感染高度怀疑对象,临床感染表现,危险因素,存在明确的感染灶广谱抗生素治疗无效存在真菌感染危险因素目前无真菌学确切依据,CVC，置管全胃肠外营养外科手术(胃肠道)免疫抑制患者 等,分析危险因素的多少和风险程度,评价疾病的严重程度和病程阶段,早期治疗,寻找微生物学依据,拟诊患者,抗真菌早期诊疗流程,对于尚未确定菌种或由于条件有限无法鉴定菌种的患者，早期治疗是抗真菌治疗的难点和重点尽早明确病原学诊断以及规范化应用抗真菌药物尤为重要,需要抗真菌早期治疗但尚未明确菌种,选用氟康唑,选用其他药物,有效,有效但不理想,无效,足量足疗程,增加药物剂量,鉴定结果菌株对氟康唑敏感,可降阶梯换用氟康唑,足量足疗程,换药,疑似患者,“特殊使用”抗菌药物须由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用,特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵,限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用,遵循卫生部抗菌药物分级管理原则,2011年最新版抗菌药物分级管理目录/抗菌药物临床应用管理办法,氟康唑(静脉剂型),米卡芬净，卡泊芬净伏立康唑，两性霉素B，伊曲康唑(静脉剂型)泊沙康唑，阿尼芬净,非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物,氟康唑被卫生部列为“非限制使用”类药物，临床医生可放心使用,氟康唑(口服剂型),近平滑早期治疗药物选择原则,考虑选择对近平滑敏感性高的抗真菌药物考虑在相应的感染部位能够达到有效浓度的抗真菌药物考虑安全性好，疗效确切，具有经济学优势的抗真菌药物,对于由近平滑念珠菌引起的感染，推荐使用氟康唑治疗(B-III),2009IDSA对于近平滑念珠菌感染的推荐,非粒缺,对于近平滑念珠菌引起的感染，氟康唑推荐作为初始治疗的选择(B-III),粒缺,念珠菌感染,2009IDSA,Pappas PG,et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48:503-35.,2009 IDSA对于近平滑念珠菌感染的推荐,基于近平滑念珠菌在体外敏感性的下降以及选定的菌株对棘白菌素类耐药，专家组主张对于近平滑念珠菌的治疗，氟康唑优于其他棘白菌素类抗真菌药物近期临床试验的数据证实，对于选择棘白菌素类或两性霉素B作为初始治疗的患者，若临床症状改善，并且致病菌可能对氟康唑敏感(如白念珠菌、近平滑念珠菌以及热带念珠菌)，降阶梯选择氟康唑治疗是合理的,Pappas PG,et al.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48:503-35.,针对近平滑念珠菌的基础防控措施,减少留置导管的几率、时间，加强置管期间的护理注重恢复患者胃肠道正常功能，严格营养液的配制，现配现用手卫生，严格遵循无菌操作规程对高危患者及时治疗,