ESMO 研究进展肺癌.ppt

2012 ESMO 研究进展肺癌,厄洛替尼：一线：1226O(FASTACT-II)；1282P（TOPICAL）二线：LBA29（NVALT-10），1225O（Tar vs Pem vs T1279P(ARIES)脑转移：1299P（BRAIN：ML21823)Other anti-angio:Ramucirumab(1245P)Chemo&New drug:S1:1234PD(TCOG0701)Pem:1235PD(PARAMOUNT)PD-1抗体:1237PD,声明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。,1 贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司 2011-12-16.2 盐酸厄洛替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司 2011-6-29.,一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的随机、安慰剂对照、III期FAST ACT-II研究生物标志物分析与总生存(CTONG0902),Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：研究设计,主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：生物标志物分析,有生物标志物结果的患者数,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：EGFR突变状态,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,厄洛替尼(n=49),安慰剂(n=48),厄洛替尼(n=69),安慰剂(n=67),1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例外显子20突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),FAST ACT-II全组与EGFR突变亚组基线特征,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II主要研究终点：PFS in ASCO 2012(ITT population),ITT=intention-to-treat;HR=hazard ratio,1Mok T,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl 30 Pt I):484s(Abst.7519),6.0,7.6,226,E,Patients remaining,2,23,33,65,136,5,46,81,102,162,192,225,P,1,1,1,4,7,21,114,2,1,0,0,0,13,31,57,156,185,Patients remaining,225,P,12,35,134,19,51,79,179,200,7.4,10.0,226,E,43,76,151,59,93,114,177,200,1,1,7,3,1,0,3,29,14,1,1,0,1.00.80.60.40.20,PFS probability,Time(months),0246810121416182022242628,HR=0.57(0.460.70)p0.0001,研究者评估(2011/10/21),独立评审评估(2012/5/26),HR=0.58(0.460.72)p0.0001,1.00.80.60.40.20,Time(months),0246810121416182022242628,FAST ACT-II主要终点 PFS(2012/6/22更新),Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：PFS相关标志物分析汇总,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：OS(2012/6/22更新),Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：厄洛替尼作为后续治疗,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,二线,二线,注：由于患者可免费得到二线厄洛替尼，GC-P组交叉率很高,FAST ACT-II：EGFR突变型的PFS与OS,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：EGFR 突变型PFS与OS的亚组分析,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：EGFR野生型的PFS与OS,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II：EGFR野生型PFS与OS亚组分析,HR(95%CI),n,0.63(0.251.58)0.96(0.651.41),21109,0.97(0.691.36),136,1.06(0.552.03)0.55(0.271.12),0.87(0.421.78)0.69(0.182.68),0.43(0.161.14)0.92(0.481.78),3837,3111,2238,All(EGFR WT),KRAS Mut+KRAS WT,ERCC1 IHCERCC1 IHC+,EGFR FISHEGFR FISH+,EGFR IHCEGFR IHC+,HR(95%CI),0.50(0.191.28)0.78(0.521.18),0.77(0.531.11),0.83(0.401.72)0.32(0.140.69),0.50(0.231.10)0.20(0.021.70),0.35(0.121.01)0.52(0.251.11),PFS,OS,0.01,0.25,0.5,1.0,2.0,5.0,Favours GC-Tarceva,Favours GC-placebo,HR,0.05,1.0,0.05,0.1,0.25,0.5,2.0,5.0,HR,Mok T,et al.Ann Oncol 2012;23(Suppl.9):ix400(Abs.1226O),Favours GC-Tarceva,Favours GC-placebo,1.00.80.60.40.20,Time(months),PFS probability,1.00.80.60.40.20,Time(months),PFS,OS,OS probability,0,4,8,24,32,9.5,18.4,GC-erlotinib(n=20),GC-placebo(n=17),HR=0.32(0.140.69)p=0.0024,GC-erlotinib(n=20),GC-placebo(n=17),HR=0.55(0.271.12)p=0.0941,0,16,28,4.6,7.5,4,8,12,24,20,12,16,20,28,E 2013732210P 178200000,E 20161515138630P 17139631000,EGFR野生型 ERCC1 IHC+PFS与OS（2012/6/22）,FAST ACT-II：安全性总结,AE=adverse event,FAST ACT-II：研究结论,更新了ITT人群的PFS和OS，都具有统计学差异一线化疗与厄洛替尼交替治疗模式在EGFR突变人群中PFS和OS均有显著获益交替治疗模式在EGFR野生人群中并无获益（ERCC1 IHC+亚组中OS有统计学差异）交替治疗模式可以耐受一线化疗与厄洛替尼交替治疗为EGFR突变未知的患者中提供了一种可行的治疗模式,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期NSCLC患者的随机、III期研究(TOPICAL)：结果更新,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,TOPICAL：研究设计,研究终点：OS、PFS、不良事件、生活质量预设亚组分析：开始厄洛替尼治疗28天出现皮疹EGFR突变两组基线特征分布均衡可比，中位年龄77岁,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,TOPICAL：研究结果(1),全组开始厄洛替尼治疗28天出现皮疹亚组(59%)多因素*分析后，厄洛替尼皮疹28天是OS的唯一独立预测因素,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,*包括皮疹、年龄、性别、组织学、ECOG评分与分期,TOPICAL：研究结果(2),中位PFS(月),厄洛替尼治疗后无皮疹患者的中位OS最短，且在男性、ECOG PS 3亚组最差,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,TOPICAL：研究结果(3),390例患者可提供EGFR与KRAS突变信息EGFR突变率：7%(27/390)厄洛替尼治疗获益与EGFR状态无关KRAS突变率：19%(73/390)KRAS突变既非预后因素，也非厄洛替尼获益的预测因素厄洛替尼3/4级腹泻显著多于安慰剂(8.4%vs.1.3%,P0.001)，两组其他不良事件发生情况相似,研究结论：对于不适合化疗的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可延长PFS与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发生皮疹的患者中,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发NSCLC的随机、II期研究：NVALT-10,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：研究背景,培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期NSCLC在经过一线铂类为基础化疗失败以后的单药治疗。NVALT显示培美曲塞-卡铂联合方案较培美曲塞单药疗效更优1。在临床前研究和探索性研究中，EGFR-TKI和化疗具有协同作用2，3。,Smit EF,et al.JCO 2009Von Pawel J,ASCO 2011Giovanetti E,Mol Pharm,2008,NVALT-10：2L厄洛替尼+/化疗,主要终点：PFS计划在双侧=0.05下，有80%的效力检测到联合组的进展风险降低33%(HR=0.67)次要终点：OS、ORR、毒性、缓解持续时间分层因素：WHO PS(0/1 vs.2)既往治疗疗效(CR+PR vs.SD+PD)铂类治疗后的无治疗间期(6个月)组织学(鳞癌 vs.非鳞癌)-为预设亚组分析,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：主要终点 PFS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：组织学类型与PFS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：OS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：组织学类型与OS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：肿瘤缓解情况,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：不良事件,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：药物暴露与进展后的治疗,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：中止治疗原因分析,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10：研究结论,厄洛替尼(d216 of 3-weekly cycle)二线和化疗交替治疗在总体人群中有更多的OS获益 主要获益来自于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单 药改善OS 对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致进一步开展关于分子标志物的研究,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC的II期随机研究,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,研究设计,多中心、开放、平行、II期研究(n=237)分层因素：ECOG PS 0-1 vs.2；组织学：腺癌 vs.非腺癌主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、安全性/不良事件、OS、生物标志物(EGFR突变状态)统计学设定为80%的效力拒绝各组的疗效相当，共需入组237例患者，发生213个事件假设组间最大的HR为0.67，总体双侧在0.2的显著性水平下，删失率10%,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,主要终点：PFS,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,次要终点：OS,肿瘤缓解情况,培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高TRR联合组 vs.厄洛替尼单药：P=0.031联合组 vs.培美曲塞单药：P0.001厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR(P=0.004)三组的DCR无显著性差异,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,3-5级治疗相关不良事件,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,EGFR突变状态分析,240例满足条件的ITT人群中，22%(53/220)的提供了样本，43个样本可用于检测EGFR状态在该组经临床选择的人群中，EGFR突变率为55.8%(24/43)在EGFR可分析人群中，东亚裔与女性略多,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,EGFR亚组分析：PFS&OS,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,按临床特征PFS与OS的亚组分析,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,研究结论,培美曲塞联合厄洛替尼（d214 of 3-weekly cycle）较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善PFS和TRR；OS未成熟，但组间无差异厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR，但PFS和OS均无显著性差异培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼单药，也高于其他单药方案，但临床可控EGFR突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,NSCLC中EGFR突变患者临床结局的汇总分析更新,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,研究背景：2010年的汇总分析,Paz-Ares,et al.JCMM 2010.,本次更新纳入更多大型随机对照III期研究，符合条件的患者数翻倍,研究方法,研究方法：检索公布了化疗、厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC患者PFS数据的II期、III期与回顾性分析的大会报告与文献,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,化疗包括单药化疗或多药化疗,PFS,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,研究结论,对于EGFR突变阳性NSCLC患者的各线治疗，厄洛替尼的PFS长于吉非替尼与化疗(12.4 vs.9.4 vs.5.6个月)排列检验显示厄洛替尼组的中位PFS显著更长(P=0.00045)与之前报告的汇总分析结果一致(13.2 vs.9.8 vs.5.9个月)一线治疗时，厄洛替尼的中位PFS更长(12.0 vs.9.8 vs.5.8个月)PFS数据与近期公布的III期研究结果相似(OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)本汇总分析纳入了EGFR突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者，EGFR-TKI在不同临床亚组患者中的明显获益说明EGFR突变检测的重要性本汇总分析的局限性：回顾性分析检索研究以组成一个完整的数据库，而非根据数据/设计的质量所有研究中PFS的评估方法不尽相同本项扩大的汇总分析强化了EGFR突变阳性NSCLC患者应首选EGFR-TKI,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,MCPH1(BRIT1)与厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC的预后,Garcia-Campelo MR,2012 ESMO Abstract 1662P.,研究背景,厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS可从数月到超过2年不等，但遗传学对缓解持续时间的影响仍不清楚厄洛替尼的细胞毒作用与一些调节DNA破坏反应的蛋白(如BRCA1,BRCA2)等相关MCPH1包含了3种保存在参与DNA破坏信号传导重要分子的BRCT域，包括BRCA1、MDC1和53BP1MCPH1结合BRCA2，并调节DNA破坏部位的BRCA2与Rad51的定位，也调节了DNA修复期间ATP依赖型SWI-SNF的染色体重建的复杂过程,Garcia-Campelo MR,2012 ESMO Abstract 1662P.,DNA修复通路与MCPH1的动态位置,Garcia-Campelo MR,2012 ESMO Abstract 1662P.,研究方法与结果,55例接受厄洛替尼治疗的NSCLC患者中分析了44种经选择基因，其中很多参与了DNA破坏反应评价了MCPH1的表达水平与临床结局的相关性,Garcia-Campelo MR,2012 ESMO Abstract 1662P.,研究结论：在MCPH1升高患者中观察到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于MCPH1可干扰MDC1和53BP1的功能MCPH1作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究,阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR突变且EGFR抑制剂获得性耐药的NSCLC的活性,Janjigian YY,et al.2012 ESMO Abstract 1227O.,研究设计与2011 ASCO公布的结果,Janjigian YY,et al.2011 ASCO Abstract 7525.,研究结果(n=100),Janjigian YY,et al.2012 ESMO Abstract 1227O.,研究结论,对于既往厄洛替尼或吉非替尼治疗获得性耐药患者，阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞，证明许多EGFR突变NSCLC患者的生存持续依赖于ErbB信号传导通路阐述机制的努力正在进行之中，更新的临床数据将被公布计划进一步开展研究以建立本联合策略在治疗EGFR突变NSCLC中的作用,Janjigian YY,et al.2012 ESMO Abstract 1227O.,Dacomitinib(PF-00299804)，一种不可逆泛HER TKI，一线治疗EGFR突变或HER2突变或扩增肺癌,Kris M,et al.2012 ESMO Abstract 1228O.,研究设计,Dacomitinib：一种抑制EGFR、HER2与HER4的不可逆TKI主要终点：4个月PFS率次要终点：PFS、PRR、安全性,Kris M,et al.2012 ESMO Abstract 1228O.,研究结果,Kris M,et al.2012 ESMO Abstract 1228O.,研究结论,Dacomtinib一线治疗EGFR外显子19或21突变肺癌患者PR达到74%初步1年PFS率达74%初步中位PFS达17个月EGFR外显子19与21突变患者的PR与初步PFS率相似计划在EGFR突变患者中进一步开展研究初步数据显示Dacomtinib治疗HER2晚期NSCLC有活性，入组仍在继续,Kris M,et al.2012 ESMO Abstract 1228O.,司美替尼（SEL）联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC的疗效与患者自述结果：一项随机、II期研究,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,研究设计,Selumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游MEK1/2强抑制剂主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性,排除症状性脑转移患者,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,基线人口学与疾病特征,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,主要终点 OS,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,次要终点：PFS,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,肿瘤缓解情况,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,不良事件,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,患者自述结果肺癌特异性症状量表的变化(LSSQ),SEL联合多西他赛组在整个治疗期间数值上改善症状负担,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,至LCS评分恶化时间,SEL联合多西他赛组的临床有意义的LCS评分改善显著优于多西他赛组(44%vs.24;P=0.029)SEL联合多西他赛组较多西他赛组显著延长至LCS评分恶化时间,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,研究结论,这是第一项证明靶向药物Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC具有临床获益的前瞻性研究在事后分析中，SEL联合多西他赛组较多西他赛组有更多患者经历了临床有意义的肺癌症状改善SEL联合多西他赛组较多西他赛组延长至LCS评分恶化时间，尽管联合组的不良事件发生率更高SEL联合多西他赛组显著改善了所有次要终点(PFS/ORR/肿瘤大小变化/APF6)，同时数值上改善了OSSEL增加了毒性，但通过合适的指导与临床实践均能得到管理需要进行更多评估SEL联合多西他赛与其他化疗治疗KRAS突变NSCLC的研究,Janne PA,et al.2012 ESMO Abstract 1233PD.,克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC的临床活性,Ou SI,et al.2012 ESMO Abstract 1191P.,克唑替尼I期研究(PROFILE 1001)ROS1阳性NSCLC扩大队列：研究设计,Ou SI,et al.2012 ESMO Abstract 1191P.,PROFILE 1001：研究结果,入组23例，20例可评估疗效，16例仍在接受治疗患者中位年龄47岁，78%患者不吸烟，全部为腺癌患者，18例检测患者无同时伴有ALK重排,Ou SI,et al.2012 ESMO Abstract 1191P.,Ou SI,et al.2012 ESMO Abstract 1191P.,PROFILE 1001：研究结果,PROFILE 1001：ROS1阳性患者中发生率10%的治疗相关不良事件,Ou SI,et al.2012 ESMO Abstract 1191P.,PROFILE 1001：研究结论,ROS1重排是NSCLC独特的分子亚型，肺癌治疗的靶点之一克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者具有显著的抗肿瘤活性在该组患者中观察到的安全性与ALK阳性患者相似持续入组ROS1阳性患者将进一步提供克唑替尼治疗该类患者的信息应当评估克唑替尼治疗其他肿瘤类型的疗效与安全性，如GBM与胆管上皮癌ROS1-阳性NSCLC的克唑替尼耐药机制仍有待研究,Ou SI,et al.2012 ESMO Abstract 1191P.,BO21015(ABIGAIL)的研究设计,Reck M,et al.2012 ESMO Abstract 1236PD.,ABIGAIL：血浆/组织生物标志物水平与OS,Reck M,et al.2012 ESMO Abstract 1236PD.,组织生物标志物组织VEGFR-1高水平与更短的OS显著相关(P=0.0371)，但在经过多重检验调整后，没有统计学显著性差异,血浆生物标志物,ABIGAIL：基线血浆VEGFA水平与OS,Reck M,et al.2012 ESMO Abstract 1236PD.,ABIGAIL：基线血浆VEGFA水平与PFS,Reck M,et al.2012 ESMO Abstract 1236PD.,ABIGAIL血浆标志物水平从基线至PD的变化,任何时间都未观察到生物标志物血浆水平有显著变化,Reck M,et al.2012 ESMO Abstract 1236PD.,ABIGAIL：研究结论 1236P,基线血浆VEGFA低水平与更长的OS显著相关，这与既往ABIGAIL研究所发现的基线血浆VEGFA高水平与更短的PFS显著相关的结果一致由于缺乏对照组，因此很难判定其是否具有预测和/或预后价值组织VEGFR-1表达与基线血浆VEGFA水平相关组织学VEGFR-1水平与治疗效应有相关性，然而多重调整后，统计学显著性消失从基线至PD后，没有发现任何生物标志物水平有显著改变更多探索性分析正在进行之中，以帮助我们更好地了解ABIGAIL数据以及血管生成的复杂性,Reck M,et al.2012 ESMO Abstract 1236PD.,ABIGAIL：基因分型数据与SNP,Pallaud C,et al.2012 ESMO Abstract 1239P.,ABIGAIL：基因分型与疗效的多重检验,Pallaud C,et al.2012 ESMO Abstract 1239P.,ABIGAILVEGFR-1 rs9554316多态性与PFS,Pallaud C,et al.2012 ESMO Abstract 1239P.,ABIGAILVEGFR-1 rs9554316多态性与OS,Pallaud C,et al.2012 ESMO Abstract 1239P.,ABIGAIL：基因多态性分析结果小结,Pallaud C,et al.2012 ESMO Abstract 1239P.,ABIGAIL：研究结论 1239P,一种SNP与进展/死亡风险升高相关，三种其他SNP与最佳治疗缓解率的改善相关然而，多重检验调整后没有发现有统计学显著性差异的P值本研究中分析的SNP已经在既往的其他研究中显示了潜在的预测价值乳腺癌(E2100)与NSCLC(E4599)中的VEGFA SNPs胰腺癌(AVITA)中的VEGFR1 SNP本研究及其他贝伐珠单抗研究中的更多探索性分析或可提供更多信息,Pallaud C,et al.2012 ESMO Abstract 1239P.,NSCLC II期INNOVATIONS研究中组织与血清生物标志物的结果,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,INNOVATIONS：研究设计,主要终点：PFS(预期两组的PFS相似)次要终点：RR、6周DCROS、EGFR突变型与野生型患者的OSPFS,顺铂：80mg/m2 d1 qd22吉西他滨：1.25g/m2 d1+8 qd22最多6周期贝伐珠单抗：15mg/kg d1 qd22厄洛替尼：150mg/d,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract 7504.,INNOVATIONS：主要终点 PFS,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract 7504.,INNOVATIONS：基线IL-8表达水平与PFS,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,INNOVATIONS：基线FLT4表达水平与PFS,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,INNOVATIONS：基线IL8表达水平与OS,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,INNOVATIONS：基线FLT4表达水平与OS,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,INNOVATION：生物标志物分析与结果,生物标志物人群占ITT人群的88%，组间基线特征分布均衡组织样本：n=198血清样本：d0,n=184;d43,n=151;未评估可溶性VEGFA结果：血清学分析EB组基线IL8与FLT4低表达患者的PFS更长，且PGB组有一致的趋势PGB组基线FLT1低表达患者的PFS更长,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,INNOVATION：生物标志物结果,组织学分析：三种检测的标志物都不与PFS/OS有显著相关性(P0.05)以下肿瘤或血清标志物之间存在显著相关性(P0.05)tVEGFR1与tVEGFR2/tVEGFtVEGFR2与tVEGFsFLT1与sTIE2sKDR与sICAM1sFLT4与sICAM1,研究结论：血清基线候选生物标志物显示与PFS有显著相关性（FLT4/IL8）贝伐珠单抗的治疗搭档(厄洛替尼/吉西他滨+顺铂)可能影响生物标志物进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多有用信息,Reinmuth N,et al.2012 ESMO Abstract 1194P.,晚期NSCLC诱导治疗后贝伐珠单抗维持治疗的累积暴露与生存期：来自SAIL研究的一项时间依赖性分析,Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,SAIL(贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性)研究设计,Crin,Lancet Oncol 2010;Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,SAIL研究的时间依赖性分析,Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,进行诱导治疗和诱导治疗后45天内贝伐时间依赖性分析的患者特征,Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,研究结果：诱导治疗后45天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OS,Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,研究结果：诱导治疗后45天内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益亚组分析,Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,研究结果,诱导化疗后接受贝伐珠单抗与未接受贝伐珠单抗的患者特征相似随访期间，每增加一个周期(q21d)贝伐珠单抗治疗，死亡风险7%45天界标敏感性分析支持诱导化疗后贝伐珠单抗治疗与更长的OS相关死亡风险显著 34%(HR=0.66;95%CI=0.55-0.78),Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,研究结论,来自时间依赖性分析结果提示诱导阶段后累积贝伐珠单抗暴露与OS的改善相关，界标分析也得到相似结果时间依赖性分析：HR=0.55(95%CI=0.48-0.62)诱导阶段后贝伐珠单抗治疗6个周期界标分析：HR=0.66(95%CI=0.55-0.78)45天界标分析诱导阶段后持续贝伐珠单抗治疗的OS获益见于不同性别、年龄与吸烟状态亚组这些分析的局限性包括：分析为回顾性以及在累积暴露模型中假设的诱导阶段后持续贝伐珠单抗使用与生存期存在线性关系这些数据与NSCLC ARIES观察性研究的回顾性分析结果一起支持了对于既往未接受治疗的晚期非鳞癌NSCLC患者在化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，使用贝伐珠单抗维持治疗的价值,Thatcher N,et al.2012 ESMO Abstract 1278P.,疾病进展后贝伐珠单抗累积暴露与NSCLC的生存相关：来自ARIES观察性队列研究的一项时间依赖性分析,Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,ARIES(贝伐珠单抗安维汀登记研究:研究疗效与安全性)研究设计,Kosty,ESMO ECCO 2011.Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,ARIES研究的时间依赖性分析,Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,经历了首次PD和进行进展后30天内贝伐时间依赖性分析的患者特征,Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,研究结果：进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OS,进展后1个月内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益见于所有亚组,Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,研究结果：进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益亚组分析,Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,研究结果,接受贝伐珠单抗治疗的患者中，平均累积贝伐珠单抗暴露时间为116天每增加一次q21d的贝伐珠单抗治疗，患者的死亡风险4%累积贝伐珠单抗持续治疗与改善进展后OS相关(P0.0001)界标分析也显示进展后贝伐珠单抗治疗与进展后OS的改善独立相关死亡风险显著25%(HR=0.75;95%CI=0.65-0.86),Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,研究结论,时间依赖性累积持续分析提示，NSCLC患者首次进展后贝伐珠单抗的累积暴露能转化为进展后总生存的延长进展后平均给予5次贝伐珠单抗治疗的HR=0.80(95%CI=0.73-0.88)界标分析与“任何进展后暴露”分析也显示，在对可能混淆的因素进行调整后，进展后贝伐珠单抗治疗与进展后总生存的延长独立相关这些分析的局限性包括：假设的诱导阶段后持续贝伐珠单抗使用与生存期存在线性关系由于评价时机与方法并非研究方案指定，进展事件有可能被错误分类其他由未知并且未评估的生存影响预测因素引起的可能的混淆因素这些结果支持了正在进行中的前瞻性III期AvaALL研究,Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.,贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的II期研究BRAIN(ML21823),Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.,BRAIN：研究设计,晚期癌症患者最多56%出现脑转移，基于安全性数据，脑转移不再是贝伐珠单抗的禁忌症主要终点：6个月PFS率次要终点：RR（RECIST1.1）、OS、安全性,如BCP组出现3例脑出血或BE组出现2例脑出血时研究即中止,Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.,IV期非鳞癌NSCLCPS 0-1既往未接受任何治疗无症状的