善思达的全球及中国数据介绍.ppt

棕榈酸帕利哌酮的全球和中国研究数据及临床治疗学意义,王如成西安杨森医学事务部,内容提要,棕榈酸帕利哌酮的基本信息 先进的纳米晶体技术保证药物的持续释放 起始给药方案确保快速达到治疗药物浓度棕榈酸帕利哌酮的关键临床数据与临床治疗学意义棕榈酸帕利哌酮快速控制急性期精神分裂症症状棕榈酸帕利哌酮有效预防精神分裂症复发棕榈酸帕利哌酮的临床研究小结 其他关注的问题,善思达基本信息,1.Xeplion EU SmPC;2.Alphs et al.Curr Drug Saf.2011;6:4345,善思达采用独特纳米晶体技术,棕榈酸帕利哌酮注射后的体内过程,注射后，药物成分在注射部位聚集，缓慢溶解，并由肌肉组织中的酯酶水解为棕榈酸和帕利哌酮。活性成分帕利哌酮的释放速度由聚集物的水解速度决定。,酯酶催化水解反应,基本信息,药代动力学参数 吸收和分布,达峰时间(tmax)中位 tmax=13 天药物早在第一天即开始释放，持续至126天25150 mg eq.棕榈酸帕利哌酮注射后，帕利哌酮中位表观半衰期从25天到49天单次注射三角肌较臀大肌的峰浓度(Cmax)约高28%,Samtani et al.Poster presented at APA,May 1621 2009,San Francisco,CA,USA,起始两针三角肌注射，即第一天150 mg eq.，第八天100 mg eq.，有助于快速达到治疗的血药浓度,AUC,area under the curve;IM,intramuscular,棕榈酸帕利哌酮的剂量*,起始给药方式,维持期,第 1天,第8天,150 mg eq.三角肌,100 mg eq.三角肌,每月,2次初始剂量后1月,75 mg-150mg eq.三角肌/臀肌,75 mg-150mg eq.三角肌/臀肌,Xeplion EU SmPC,March 2011;Gopal et al.Curr Med Res Opin 2010;26:377387,*推荐每月剂量*部分患者可能从较低或者较高剂量中获益，取决于患者耐受性和/或疗效。超重或者肥胖患者可能需要上限剂量。,急性期,起始给药模式确保快速起效，更稳定血药浓度,棕榈酸帕利哌酮使用推荐的起始给药模式后5周内，中位血药浓度与口服6mg或12mg帕利哌酮缓释片的比较,帕利哌酮6mg口服帕利哌酮12mg口服芮达长效针剂估计的口服6mg的稳态浓度估计的口服12mg的稳态浓度,基本信息,临床研发项目时间表,SCH 201,PSY 3004,PSY 3002,PSY 3001,PSY 3005,PSY 3003,PSY 3006,PSY 3007,PSY 3008,2003,2010,2004,2005,2006,2007,2008,2009,II 期临床试验,短期III期试验,非劣效性研究,III期长期试验,给药途径试验,这些试验采用了最接近推荐标签的初始给药方案,棕榈酸帕利哌酮的关键临床数据与临床治疗学意义棕榈酸帕利哌酮快速控制精神分裂症急性期症状：3007试验：精神分裂症急性期 vs Placebo(美国)3006试验：精神分裂症 vs RLAI(欧洲)3008试验：精神分裂症 vs RLAI(中国)棕榈酸帕利哌酮有效预防精神分裂症复发3001试验及开放延展期研究棕榈酸帕利哌酮的临床研究小结,3007-棕榈酸帕利哌酮第8天即显著改善精神分裂症症状,安慰剂棕榈酸帕利哌酮 25 mg eq.棕榈酸帕利哌酮 100 mg eq.棕榈酸帕利哌酮 150 mg eq.,较基线的平均变化(SE),0,Pandina et al.J Clin Psychopharmacol 2010;30:235244,不同剂量组在终点时较安慰剂组相比的最小二乘法变化分别为-5.1分（25 mg eq.组），-8.7（100 mg eq组）和-9.8（150 mg eq.组）*.第8天开始棕榈酸帕利哌酮 25 和150 mg eq.剂量组vs安慰剂组的所有未调整 p0.05,第22天开始棕榈酸帕利哌酮 100 mg eq.组vs安 慰剂组的未调整 p0.05。第8天的结果反应了第1天使用150mg eq剂量治疗的结果,PANSS,阳性和阴性症状量表;SE,标准误;SD,标准差;LS,最小二乘法,治疗第8天就观察到棕榈酸帕利哌酮治疗组的疗效显著优于安慰剂组,临床数据及意义,棕榈酸帕利哌酮急性期治疗显示了良好的耐受性,Pandina et al.J Clin Psychopharmacol 2010;30:235244,TEAE,治疗相关不良事件;,棕榈酸帕利哌酮治疗组和安慰剂组的总体TEAEs发生率相似（分别为60.063.2%和65.2%)；大多数TEAEs的严重程度为轻度到中度；导致研究中止的TEAEs的发生率在不同治疗组间大致相当（安慰剂6.7%，棕榈酸帕利哌酮组6.1-8.0%）；,临床数据及意义,3006-棕榈酸帕利哌酮疗效非劣于RALI（即使RLAI早期合并口服利培）,*PANSS总分最小二乘法变化值的加权后差异（RLAI-棕榈酸帕利哌酮）：0.4(95%CI:-1.62,2.38),与基线值比较，两个治疗组在终点时PANSS总分均显著改善符合先前设定的非劣效性标准（95%置信区间的下限值大于-5分）棕榈酸帕利哌酮（不加口服药物）的疗效不低于RLAI+口服利培酮*,PANSS,阳性和阴性症状量表;RLAI,长效利培酮微球;CI,置信区间;LS,最小二乘法;SE标准误;,改善,最小二乘变化（与基线时比较）(SE),-24,天数,棕榈酸帕利哌酮RLAI,-22,-20,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,4,15,22,36,64,终点,临床数据及意义,注意：发生率是根据出现至少一种不良事件的患者人数而不是事件数定义的。,TEAE,治疗相关不良事件;MedDRA,国际医学用语词典;RLAI,长效利培酮微球,Pandina et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35:218226,棕榈酸帕利哌酮急性期治疗显示了良好的耐受性,临床数据及意义,设计用于中国注册试验，开放、活性对照、可变剂量、非劣效研究，比较棕榈酸帕利哌酮和RLAI的有效性和安全性。样本数:计划420例,随机452例：非劣效界值:5.5,80%power 治疗时间:13 周给药方法:棕榈酸帕利哌酮：days 1/8 三角肌注射150/100 mg，随后50-150 mg可变。RLAI:RLAI(25-50 mg)+口服利培酮1-6 mg起始，根据需求添加1-2 mg主要疗效终分析:在PPS集，分析终点与基线的PANSS总分改变安全性评价:关键体征，ECG,体格检查,EPS 评分量表,不良事件,实验室检查,3008试验:棕榈酸帕利哌酮与RLAI的非劣效研究(中国),临床数据及意义,Based on Analysis of covariance(ANCOVA)model with treatment as a factor,and baseline value as a covariate.Risperidone LAI-paliperidone palmitate.Note:Negative change in score indicates improvement.,棕榈酸帕利哌酮疗效非劣于RALI（即使RLAI早期合并口服利培酮）,临床数据及意义,研究中发生率5%的不良事件,临床数据及意义,应用棕榈酸帕利哌酮，预防复发，从急性期治疗开始,Question：棕榈酸帕利哌酮能否有效持久控制症状，预防复发？,急性发作,缓解维持,缓解维持,急性发作,急性期棕榈酸帕利哌酮能快速、有力的控制疾病症状,临床数据及意义,棕榈酸帕利哌酮的关键临床数据与临床治疗学意义棕榈酸帕利哌酮用于急性期精神分裂症治疗棕榈酸帕利哌酮有效预防精神分裂症复发棕榈酸帕利哌酮的临床研究小结,3001试验：棕榈酸帕利哌酮预防精神分裂症复发研究,可变剂量 棕榈酸帕利哌酮 25 mg eq.=2%of patients50 mg eq.=28%of patients100 mg eq.=69%of patients,*Based on dose established first half of stabilization phase.OL=open label,主要疗效终点：双盲期的Time to relapse次要疗效终点：精神病住院次数，自伤或攻击行为恶化，自杀或自身观念，PANSS总分改变等,临床数据及意义,安慰剂对照(n=204),开放转换期9 周 可变剂量(N=849),开放稳定期24周(N=681)可变剂量(前 12 周)固定剂量*(后12周),双盲维持期(N=410),棕榈酸帕利哌酮固定剂量*(n=206),Optional OL Extension Phase,筛选/洗脱期Up to 7 Days(N=951),到复发的中位时间,药物平均暴露时间：棕榈酸帕利哌酮：171天,安慰剂：105天.,从随机到双盲期的时间,Log rank P0.0001,100,80,60,40,20,0,估计的没有复发的病人比率,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,220,240,260,280,300,320,棕榈酸帕利哌酮可以有效延长精分患者无复发生存时间,安慰剂(n=156),棕榈酸帕利哌酮(n=156),临床数据及意义,PANSS,阳性和阴性症状量表;ITT,意向性治疗;SE,标准误;LOCF,末次观察值结转;BL,基线;TR,过渡;DB,双盲,PANSS 总分随时间的变化(ITT 分析),双盲期内继续棕榈酸帕利哌酮治疗患者的PANSS总分继续改善，而安慰剂治疗组的评分则出现恶化,Hough et al.Schizophr Res 2010;116:107117,临床数据及意义,OLE,开放扩展;PANSS,阳性和阴性症状量表;DB,双盲;PBO,安慰剂,PP,棕榈酸帕利哌酮;LOCF,末次观测值结转;SE,标准误;BD,基线双盲;BO,基线OLE,在OLE期继续棕榈酸帕利哌酮治疗的患者其PANSS总分得以继续改善，双盲期从安慰剂换成棕榈酸帕利哌酮治疗患者的PANSS总分也一样获得改善,Gopal et al.J Psychopharmacol 2010 Epub ahead of print,3001试验和开放延展期研究:双盲和开放延展期PANSS总分变化,临床数据及意义,维持期使用棕榈酸帕利哌酮预防复发！,临床数据及意义,急性发作,缓解维持,缓解维持,急性发作,急性期棕榈酸帕利哌酮能快速控制疾病症状,长效针剂的核心价值：1年12针，确保缓解维持期“长治久安”,棕榈酸帕利哌酮临床研究小结及临床治疗学意义,临床数据及意义,棕榈酸帕利哌酮不需口服药物即可有效控制急性期症状，与口服利培酮相当。棕榈酸帕利哌酮有效预防精神分裂症复发。棕榈酸帕利哌酮总体安全性良好，常见不良反应为头痛、失眠、EPS、焦虑等，多为轻中度或一过性。每月注射一次善思达独具急性期快速起效和长期持续改善疗效，预防复发。,APA，PORT、中国精神分裂症防治指南等权威指南指出，急性期的治疗目标除了控制阳性症状，还需要制定长期的维持治疗计划预防复发，应用棕榈酸帕利哌酮，将预防复发，从急性期治疗开始成为可能。每月注射一次善思达独具急性期快速起效和长期持续改善疗效，预防复发。,棕榈酸帕利哌酮带来新的治疗理念的改变,治疗理念,您可能会关注的方面,起始给药模式使帕利哌酮血药浓度快速达到治疗水平*,Deltoid injections,Median Paliperidone Plasma Concentration(ng/mL),1,8,15,22,29,36,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Day,50,6-12mg口服帕利哌酮缓释片的血药浓度暴露窗,150mg,100mg,75mg,No need for oral supplementation,*Due to the difference in median pharmacokinetic profiles between the 2 products,caution should be exercised when making a direct comparison of their pharmacokinetic properties.,INVEGA SUSTENNA Prescribing Information.Titusville,NJ:Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals,Inc.July 2009.,Please see Important Safety Information,including Boxed Warning,on Slide 27.Please see full Prescribing Information available at this presentation.Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals,Inc.2009,无需合并口服药物,棕榈酸帕利哌酮150 mg与口服帕利哌酮缓释片6 mg血药浓度的比较,注射后4小时，棕榈酸帕利哌酮血药浓度的水平与3mg口服帕利哌酮缓释片相当注射后24-48小时，棕榈酸帕利哌酮血药浓度的水平与6mg口服帕利哌酮缓释片相当,如果第8天起始第二针被遗忘的结果：,群体药代动力学模拟结果显示：首日第一针150mg，第36日（5周后）注射第二针100mg，则首日注射的3周后，血药浓度显著下降因此起始第8日的第二针100mg不可遗忘,Considerable under coverage,7.5 ng/mL=60%D2 Occupancy,起始给药模式的耐受性-来源于急性期13周研究数据,被试:近期诊断的精神分裂症患者急性期治疗的研究棕榈酸帕利哌酮的起始剂量:第一天150 mg 95%CI 0.24,95.76).,Bossie,Fu,et al.Therapeutic Advances in Psychopharmacol 2011,in press,EPS相关不良事件的发生率：棕榈酸帕利哌酮 vs 口服帕利哌酮缓释片,棕榈酸帕利哌酮和帕利哌酮缓释片组的EPS发生率高于安慰剂组间接比较显示，棕榈酸帕利哌酮组EPS的发生率较口服帕利哌酮缓释片更低,三角肌与臀肌注射的药代动力学模拟曲线比较,三角肌与臀肌注射的血药浓度在达到稳态后没有区别在第36天及以后，依据患者和医生的偏好，注射部位可以选择三角肌或者臀肌,Samtani MN,et al.Poster presented at:APA;Annual Meeting;May 16-21,2009;San Francisco,CA.,Time(day),Concentration(ng/mL),Janssen proprietary.For background use only,not to be used proactively or reactively during speaker programs.,换药策略：从口服抗精神病药物换药（帕利哌酮/利培酮）,善思达应该按照推荐的负荷剂量方案起始（Day1:150mg;Day8:100mg)善思达在与之前口服药物剂量相当的情况下可无需合并口服药物 善思达初始给药模式下，36天范围内剂量相当于6mg左右帕利哌酮血药浓度 剂量相当时，在开始善思达治疗后逐渐停用之前的口服帕利哌酮或利培酮 剂量不想当时，需补充相应剂量的口服帕利哌酮或利培酮 Eg.之前使用9mg芮达的患者，推荐在第三针前合并3mg芮达,表1 稳态下可以达到相似暴露的帕利哌酮缓释片和本品的剂量,中国棕榈酸帕利哌酮注射液说明书(核准日期2011年12月19日),善思达应该按照推荐的负荷剂量方案起始（D-1:150mg;D-8:100mg)如果之前没有用过利培酮或者帕利哌酮，需要1-3天口服脱敏停用之前的其他抗精神病药物需要根据恰当的处方信息。需要考虑既往用药的药理学特征，特别是镇静作用和/或抗胆碱能方面。,For more details see prescribing information of individual antipsychotics,2-4周，可达6周,可达一周,PP,1W,2W,3W,换药策略：从其他类别口服药（奥氮平等）换用善思达,如何决定急性期起始治疗两针后第3针及维持期剂量,第3针将在第36日7日（第5周）注射；第3针剂量的性质：急性期后期，而非维持期；决定因素：病情、既往用药、耐受度；切忌第3针一律给75mg；针对中国及亚太的3009研究显示，中国人群中使用75mg、100mg、150mg三者的比例分别为42.9%，39.8%，17.3%说明书建议维持治疗剂量为每月75mg，根据患者的耐受性、疗效，可在75-150mg的范围内增加或降低每月剂量,精神分裂症患者从口服抗精神病药物转为使用棕榈酸帕利哌酮注射剂治疗的安全性、耐受性和有效性研究;Protocol R092670-SCH-3009;Phase 3b;亚太区包括：韩国，马来西亚，泰国，香港，中国，澳大利亚，台湾，新西兰，菲律宾,善思达剂量水平(mg)(中国 n=98)(亚太区 n=296),