吸入一氧化氮在新生儿中的应用.ppt
吸入一氧化氮在新生儿中的应用,孙波复旦大学附属儿科医院Robert LindwallKarolinska Institute2006-09,一氧化氮-历史回顾,1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张力的内源性调节因子1991：实验和临床研究论文发表1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压1992：Science:年度分子 Molecule of the year1997:完成新生儿临床多中心试验1998：诺贝尔医学生理学奖1999：美国FDA批准上市2001：欧盟EMEA批准上市,内源性一氧化氮的作用,调节血管张力 Constitutive eNOS原生 参与炎症反应 Inducible iNOS诱生 神经递质传递 NeuronalnNOS 宿主防御功能 Macrophage 舒张支气管平滑肌?抑制血栓形成 Platelet aggregation,Nitric oxide synthase(NOS)精氨酸 NO+胍氨酸,生理性 NO 自吸入,鼻窦、副鼻窦(主要),气道,肺泡,一氧化氮 Nitric oxide,NO,无色，无味，高脂溶性，自由基1 ppm=1/1,000,000体积(10-6)1 ppb=1/1,000 ppm(10-9)出生后呼出气NO 4 5 ppm成人呼出气NO 20 ppb,CO2,NO,iNO的肺内作用机制,Ichinose F,et al.Circulation 2004;109:3106-3111,动脉导管及卵圆孔水平右向左分流,肺血管结构异常,心功能异常,低氧血症，高碳酸血症，酸中毒,肺 脏肺容量 肺顺应性 肺内分流,iNO气体,铝合金钢瓶 8升高纯氮气稀释NO原料气(5%)NO=1000 50 ppm(0.1%)NO2 10 ppm压力=10 mPa(100 大气压),A.治疗用NO接入部位；B.NO浓度检测采样部位,iNO接入简易示意图,接钢瓶端的快速接口,NO监测面板,临床条件,呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装置（Siemens 300A型呼吸机）在供气管道适合的接口处有质量流量控制器控制NO气体流速和NO浓度检测仪检测吸入NO浓度（可与任何型号的呼吸机配用）,NO 供 气 装 置上海诺芬生物技术有限公司,100050 ppm的NONO接入供气通路处质量流量控制仪检测吸入NO浓度处NOxBOX监测仪,新生儿iNO适应征,新生儿低氧性呼吸衰竭 FiO2 80，PaO215新生儿持续肺动脉高压:多普勒彩超及临床检查指标体重小于1000g早产儿慎用复杂先天性心脏病合并肺动脉高压 急性呼吸窘迫综合征(ARDS/ALI)通气-灌流失调,高铁血红蛋白还原酶缺乏气胸、肺出血等导致的呼吸衰竭肺出血有出血性疾病或出血倾向伴有严重贫血严重左心衰,iNO临床禁忌征,iNO技术及疗效要点,低氧血症：FiO20.6,SpO27 d疗效：FiO2下降0.3，SpO285%，PaO2 50 mmHg，PAP/SAP0.7,iNO使用步骤,连接NO通路、监测NO浓度调节iNO的浓度，开始为8 15 ppm，维持为3 5 ppm；应用时间不超过96 h病情需要可上调iNO到15 20 ppm短时间应用根据病情可重复应用iNONO的停用，应在确认临床好转后，在3 5 ppm时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降 10，可以提高氧浓度0.1 0.2补偿,NO剂量估算,1.浓度钢瓶浓度:1,000 ppm治疗浓度：20 ppm,稀释50倍呼吸机分钟通气量：1 L/min(3-4 kg)NO流量：20 mL/min,达到稀释50倍目的NO流量(mL/min)=欲使用NO浓度呼吸机每分钟通气量/（气源NO浓度-欲使用NO浓度）,NO剂量估算,2.时间(浓度x时间h=累积暴露量)20 ppm:48 h1-3 ppm:长期维持改变呼吸机通气量检测、调节NO浓度,吸入NO的体内不良反应,与O2反应-生成NO2 NO2 O2-生成亚硝酸根 NO2-/NO3-与过氧化物反应-生成硝基阴离子 peroxynitrate与金属离子反应-生成高铁血红蛋白等 Methemoglobin与亲核基团反应生成亚硝基硫醇、亚硝胺,正常情况下应用吸入NO可以避免多种不良反应,NO安全性监测,NO=2 201 ppm(最高80 ppm)NO2 3 ppmMetHb 3%血浆、尿亚硝酸根血小板计数，血小板凝聚能力出凝血时间,血亚硝酸根,血高铁血红蛋白,iNO对不同胎龄PPHN的影响,34周新生儿-显著改善氧合，提高生存率-不增加神经系统后遗症发生率34周早产儿-显著改善氧合-病死率、CLD、IVH发生率？,PPHN对iNO的不同疗效反应,对小剂量持续治疗有效有效，但依赖大剂量初始有效，但改维持剂量持续36小时依然无效无效,关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NO在肺内广泛分布,治疗45例足月、早产儿，有效率80%，存活率70%,低氧性呼吸衰竭危重儿经NO治疗后迅速改善低氧血症，减少了ECMO，但对死亡率无明显影响,吸入NO在足月和近足月儿中的应用 NINOS.N Engl J Med 1997;336:597-604,ConNON121114120天病死/ECMO7752*病死2016ECMO6644*PaO2变化(mmHg)1058*,目的：评价iNO作为特殊辅助治疗新生儿PPHN的效果及安全性设计：随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验对象：1994.4-1996.6,25个ICU的PPHN足月新生儿干预：分别用5/20/80 ppm的NO或安慰剂10 ppm结果：综合iNO组，PaO2在30 min 内由6439上升到 10978 mmHg，体循环无明显变化 ECMO使用率分别为22%（NO组）和34%MetHb7%；NO2 3%仅发生在80 ppm组结论：iNO在24 h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用（5/20 ppm组）；iNO可减少ECMO的使用率Davidson D,et al.Pediatrics 1998;101:325-334.,iNO在足月和近足月儿中的应用,血液高铁血红蛋白随NO浓度增加,呼吸机供气回路管道内NO2随NO浓度增加,低剂量NO治疗PPHN 减少了ECMO的使用 降低了低氧性呼吸衰 竭发展成CLD,iNO在足月和近足月儿中的应用,Clark RH,et al.N Engl J Med2000;342:469-474.,1999-2001年美国FDA和欧洲EMEA批准NO吸入疗法作为新生儿呼吸衰竭的常规治疗方法,2500 g 持续低氧血症+肺动脉高压吸入NO浓度 20 ppm,无时间限制监测高铁血红蛋白和出凝血时间观察出血倾向Committee on Fetus and Newborn of American Academy of Pediatrics.Use of inhaled nitric oxide.Pediatrics 2000;106:344-345.,代价低，效果好,代价高，效果好,代价高，效果差,代价低，效果差,Intensive Care=Expensive Care中国新生儿ICU：1000-2000 元/day,美国成人：4,000 USD/day 新生儿：2,000-3,000 USD/day ECMO:3,000-5,000 USD/day+3 staffs NO:10,000 USD/case(100-150 USD/h)NO:1000-1600 元/天，减少呼吸机和ICU时间，减少并发症，提高存活率和质量 上海市临床新技术准入许可(试用，收费),国内23家NICU调查新生儿呼吸衰竭新生儿呼吸衰竭协作组,治疗天数 11.2+9.6天费用 12300+11800元（中位数8天）（中位数8400元）,国内23家NICU调查新生儿呼吸衰竭呼吸机治疗模式,平均通气时间:9194 h，中位数:70 h,平均年龄3月有发生肺动脉高压危险性的先心病儿手术后吸入NO可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程,吸入NO小儿先心病中的应用,PHTC：Pulmonary hypertensive crisisMiller OI,et al.Lancet 2000;356:1464-69,iNO虽然能迅速改善氧合（p0.03）但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率低剂量NO不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可能降低CLD发生的危险,iNO在早产儿中的应用,Kinsella JP,et al.Lancet 1999;354:1061-1065,早产儿RDS经NO治疗后降低了CLD的发生和死亡，严重并发症也明显减少,iNO在早产儿中的应用,Schreiber MD,et al.N Engl J Med 2003;349:2099-2107,Schreiber MD,et al.N Engl J Med 2003;349:2099-2107,吸入NO治疗组显著减少脑室出血的发生,早产儿iNO治疗后2岁时，对神经系统的发育的评价 Mestan KLL,et al.N Engl J Med 2005;353:23-32.,吸入NO治疗新生儿的随访（Schreiber MD,et al.N Engl J Med 2003;349:2099-2107）,1000 gnDeath/BPDDeath BPD ICH(3-4)/PVLCon52 3517 2111NO52 2611 1614P 0.030.16 0.080.86,Van Meurs KP,et alN Engl J Med2005;353:13-22,迅速改善低氧血症,34周，1500 g，PS治疗后发生严重的呼吸衰竭，5-10 ppm NO能够改善氧合，其它并发症没有显著增加，但并未减少死亡率和BPD的发生Van Meurs KP,et al.N Engl J Med 2005;353:13-22,NO294Con288,NO394Con392,Ballard RAKinsella JPBW500-799(2/3),800-1250(1/3)500-1250 g试验设计随机对照，双盲随机对照治疗开始7-14 d,14-21 d30 hNO dose20 ppm 48-96 h5 ppm疗程10,5,2 ppm 各大于一周14 d(0-24)至少24天主要疗效生存率病死率纠正胎龄36周时BPD/CLD发生率同左次要指标：住院时间，依赖呼吸机时间，并发症(ICH),7-14 d/14-21 d存活无CLD死亡/CLD_NO 129165Con106182OR(95%CI)1.23(1.01-1.51)(p=0.04)_出院40 周(纠正胎龄)44 周NO125/294233/294Con 98/288199/288p0.010.03_Ballard RA,N Engl J Med 2006-07-27;355(4):343-353,并发症,_BPD/DeathDeath/ICH/PVL_NO(1000-1250 g)25/6514/64Con41/6415/63OR(95%CI)0.60(0.42-0.86)0.92(0.48-1.74)_NO(all)282/394120/392Con295/392151/391OR0.96(0.87-1.03)0.79(0.65-0.96)_Kinsella JP,N Engl J Med 2006-07-27;355(4):354-364,归纳趋势,迅速改善低氧血症减少脑损害(ICH/PVL)降低病死率或BPD(1000 g)没有显著增加多脏器系统并发症可以降低神经发育障碍的发生率(1000 g Surfactant vs.no surfactant CPAP vs.CMV and/or HFOV,NO与调节炎症反应,INO可以减弱新生肺RDS炎症细胞反应INO对ARDS抑制WBC H2O2,CD11/CD18INO 40 ppm 24-48 h没有造成过度炎症反应能否代替糖皮质激素用于早产儿？,吸入NO 抑制白细胞在早产羊RDS肺内集聚,Kinsella JP,Abman SH et al Ped Res 1997;141 4:457-63,新生肺出生后肺泡化依赖肺泡次生脊形成,顺应性和P/V环,肺湿干重比与对照组相比减少PAP/SAP比值(6/8 vs 2/8 PDA自行关闭)肺DNA成分2.5倍升高，提示肺泡和血管生成增加,Shaul PW AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 284 MAY 2003,NO modifies lung growth and elastin deposition in baboon CLD McCurnin DC Am J Physiol 2005;288:450-459,iNO5 ppm14 d,40 ppm的NO促进肺表面活性物质蛋白的表达,吸入NO仅一过性抑制磷脂的合成吸入NO可减轻LPS肺炎性损伤大鼠的低氧状态,通过抑制NF-B减少炎性细胞因子的产生Gong XH,et al.Respir Res 2006,NO替代血管内皮生长因子VEGF促进血管形成和增生,对照 VEGF抑制剂NO+VEGF抑制剂,Contr Surf NO NO+Surf8/9 5/9 5/9 1/9,Zhu,Sun et al AmJRCCM 1998,与肺表面活性物质联合应用,显著降低实验性ALI/ARDS动物死亡率,幼猪细菌性肺炎导致ARDS肺损伤可以用NO加肺表面活性物质治疗，肺损伤明显缓解,Zhu YR et al Pulmon Pharmacol Therap2006,NO与Surfactant联合治疗幼猪急性肺损伤Zhu YR et al Pulmon Pharmacol Therap 2006,吸入NO与CPAP联合应用治疗RDSLindwall R Intensive Care Medicine 2006,总结,吸入NO成为治疗新生儿呼吸衰竭的重要手段，可以与呼吸机、肺表面活性物质疗法相辅助早产新生儿可以部分受益，也有风险，应慎重应用抑制和调节肺炎症反应和感染性损伤作用，可能对新生儿、幼儿及儿童急慢性肺损伤和呼吸衰竭，起保护作用，替代产后糖皮质激素以临床协作方式，在NICU推广和普及NO吸入疗法研制和开发医用NO吸入治疗全套技术,上海市 200032枫林路183号复旦大学附属儿科医院021-54524666-4038传真021-64047017,
