后抗生素时代的抗菌选择.ppt

后抗生素时代的抗菌治疗 优化抗生素治疗策略,复旦大学附属中山医院上海市院内感染质控中心何礼贤,Optimal antibiotic therapy strategies,背景：历史和现实优化抗生素治疗策略重症感染的抗菌治疗有争议的问题,背景：历史和现实,1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代,1944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：1920-60 G+葡萄球菌耐药1960-70 G-铜绿假单胞菌耐药1970末-今天 G+G-MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC 金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 其他 MDR-TB,-,多重耐药G-杆菌,-,-,信号和警示“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibiotic era）我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”,现实,“第二个新时代”尚未到来，可能尚需20-30年；感染性疾病面临新局面：新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；医院感染；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,NNIS（1992.12002.6）,抗生素耐药(%)耐药菌 全部ICU 非ICU住院病人 门诊病人MRSA 51.3 41.4 25.7MRCNS 75.7 64.0 48.1VRE 12.8 12.0 4.7环丙/氟氧沙星耐药铜绿 36.3 27.0 23.1左氧沙星耐药铜绿 37.8 28.9 23.3亚胺培南耐药铜绿 19.6 12.7 7.6头孢他啶耐药铜绿 13.9 8.3 4.6哌拉西林耐药铜绿 17.5 11.5 5.9,抗生素耐药(%)耐药菌 全部ICU 非ICU住院病人 门诊病人III-CS耐肠杆菌属 26.3 19.8 9.5碳青霉烯耐药肠杆菌属 0.8 1.1 0.7III-CS耐药肺克 6.1 5.7 1.8III-CS耐药大肠 1.2 1.1 0.4FQS耐药大肠 5.8 5.3 2.4青霉素耐药肺链 20.6 19.2 18.2CTX/CRO耐药肺链 8.2 8.1 5.8,历史和现实的启示,抗生素耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗生素；克服耐药需要“综合治理”就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是:优化抗生素治疗,优化抗生素治疗策略内涵和目标,美国卫生保健流行病学和传染病学会预防耐药联合委员会关于预防医院抗菌药物耐药指导原则（1997）一、优化抗生素应用的战略目标 1.经验性治疗和预防应用要选择最适宜抗生素，按最佳疗程使用 2.通过教育和管理手段改进抗生素处方规范 3.建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及其影响 4.制订和实施单位或卫生保健服务系统的指导原则，对重要抗菌药物的应用提供指导,二.检测、报告和预防耐药菌传播的战略目标1、开发耐药快速检测和报告系统2、开发能快速识别耐药倾向的系统3、增加政策和操作程序的执行力度，特别是洗手、屏障隔离和环境控制的措施。4、将耐药检测、预防和控制措施作为医院战略目标的一部分，为这些计划提供主要的资源。5、制订特殊耐药菌携带者的鉴定、住院、转院、出院和再入院的管理计划。,控制耐药的两大目标,预防耐药菌的发生减少已经存在的耐药,抗生素控制（监管）两大环节,限制不合理用药优化抗生素治疗,优化抗生素应用，降低和预防耐药,合理使用所有抗生素确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素种类及品种抗生素轮换或循环使用（策略性换药或抗生素干预策略）联合用药预防耐药性产生（Clin Infect Dis 1997;25:584),降低ICU耐药菌的抗生素耐药措施,策略和措施 证据级别优化抗生素治疗 指南应用的自动化系统 II 联合用药 II,III感染病专家会诊 II定期轮换应用和策略性换药 II特定部位感染的经验性换药 III限制预防用药，除非有明确指症 I,II避免常规应用的抗生素清洁肠道和呼吸道 I,II(kollef MH.Ann Intern Med 2001;134:298),优化抗生素治疗策略目标,提高疗效减少和预防耐药节药医疗费,已经提出或正在推广的策略,Tarragona策略（“降阶梯”治疗策略）抗生素干预策略（循环或轮换用药）转换治疗策略：同类药物降级治疗策略 不同药物序贯治疗短程治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）,优化抗生素治疗策略De-escalation,一、Tarragona策略亦称“猛击”原则或“降阶梯”治疗（de-escalation）策略,NP最初经验治疗与病死率 研究者 诊断 治疗足够组 治疗不足组 P Luna.et.al.VAP 37.5%(16)91.2%(34)0.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284)24.7%(146)0.04 Lerma.t aL VAP 41.4%(58)63.0%(27)0.06 VAP 26.7%(79)60.8%(51)0.01 CAP/NP 23.5%(486)52.1%(169)0.01,欧洲的研究（西班牙，Alvarez.Lerma等）（Intensive Care Med.1996）,ICU内530例565次NP（91.9%接受MV）根据细菌培养和药敏结果评价抗生素治疗足够与否。标本包括经气管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培养可供评价430例次，其中214例次更改抗生素治疗，更改指征；未覆盖分离菌（62.1%）、临床疗效提示治疗失败（36.0%）、治疗中出现细菌耐药（6.5%）、其他11.7%。病死率：足够组 16.2%Vs 不足组 24.7%(p=0.04),南美的研究(阿根廷,Luna)(Cuest.1997),内外科ICU 132例VAP;全部病例行BAL，49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别，尽管阳性组大多数病人随后根据BAL培养结果调整治疗，给予了足够抗菌药物；病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB（ESBL etc.）MRSA的存在有关；BAL阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关（0.05）;病死率：足够组37.5%Vs不足组91.2%(P0.01),美国的研究（Kollef等）（Chest.1998）,130例内科ICU内VAP，mini-BAL阳性46.2%;细菌阳性60例中73.3%(44/60)为抗生素治疗不足(病原体对经验性使用的抗生素显示耐药),7例未予经验性治疗。70例细菌培养阴性者经验性治疗足够（N=9）；病死率：足够组26.7%Vs不足组60.8%。多变量回归分析显示最初抗生素治疗不足是影响病死率的最重要决定因素。,最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP的病原体,金黄色葡萄球菌（MRSA10%-63%）不动杆菌（50%-？）绿脓杆菌（55%-？）,“猛击”,首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP患者的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的VAP将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。,Kollef MH,“猛击”,其次，最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体；最初治疗的基本原则：猛击（Hitting Hard）；最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素。,Kollef MH,“猛击”,参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G-杆菌（碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类）和针对MRSA的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素,Kollef MH,2001年在欧洲危重病会议和ICC上“猛击策略”改为“降阶梯策略”,开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后（48-72小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性。,Kollef MH,实施降阶梯治疗策略的时机？（De-Escalation Therapy）,使用降阶梯治疗策略，强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。David Paterson,降阶梯治疗策略的临床意义,防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。Dr.Kollef MH,重症感染抗菌治疗策略有争议的问题,争议之一：“降阶梯”或“猛击”能否作为普遍原则或策略推广？,最初经验性治疗是“一步到位”还是“逐步升级”？Manthous CA认为具体病人具体分析，不宜普遍提倡“猛击”充分利用药敏资料要求合理剂量和足够疗程避免抗生素成为“拍岸碎浪”（Surfing），判断治疗无效要有足够时间，如果实验室证明药物敏感，临床其它情况改善，发热本身（可以长达1周）不应视为治疗失败而频繁更换抗生素其他感染控制措施必须加强,Dupon H(1999)报道-322例术后肺炎，最初治疗不足占29%，病死率24.1%，足够但病死率17.4%（p0.05）Cohen Y（1999）报道-4个ICU102例NP的研究，最初治疗足够组病死率56%，最初治疗不足后改用足够组病死率53%。,Paterson D认为：抗菌治疗4种策略1、开始窄谱抗生素，无效再改广谱；2、开始广谱，以后缩窄抗菌谱；3、抗生素轮换使用；4、电脑辅助抗生素处方,传统观点：保留广谱抗生素给难治和耐药菌感染。临床结果：重症感染病人恢复减慢，病死率上升，增加耐药。强调：1、在重症感染开始应用抗生素如亚胺培南是合理的选择。2、加强监测，在获得培养结果和对治疗反应的评估后及时缩窄抗菌谱是重要的。,“猛击”和“降阶梯”是有机的统一，即：经验性治疗 目标治疗目的：改善预后，减少耐药和不良反应或并发症指征：重症感染 高APACH评分 存在高危因素,轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物，可以避免药物选择的盲目和滥用。一线和二线区分重点是疗效和不良反应，也参考价格因素。不要理解为简单药物与高档药物的区分，也不要理解为“逐步升级”的用药思路！,重症感染不同于轻中症，初始经验性治疗必须是：“一步到位”！,这一策略是临床需要；是一种治疗策略！,不要理解为药物促销策略！不是盲目提倡高档、广谱抗生素的使用！,争议之二:“降阶梯”治疗选择什么药物？,*NCCLS观点“产生SBLS肠杆菌对所有头孢菌素耐药”*Ramphal对56例产ESBLS肠杆菌感染患者应用IV-CS与亚胺培南各12例对照研究,两组成功率和细菌清除率相仿,凡成功者CPF的MIC均16mg/ml.作者认为CFP对产ESBLS 只要在敏感范围内治疗一样有效,正建议NCCLS修正原来观点.,国内有研究为中国ESBLs主要是CTX-M型(60-100%),对CTX耐药,而头孢他啶依然敏感，认为“从理论上讲单纯CTX-M菌引起的感染，对CFD和CFP敏感，应该可以用后两种治疗”。反对意见认为即使中国ESBls是以CTX-M为主、体外对CFD和CFP敏感，仍不能提倡用这些药物，因为头孢药素广泛使用是ESBLs产生的最主要的危险因素。,中山医院 ESBLs 检测和分型,1998.3-10月 检出率 14.7%SHV 67.5%TEM 5.7%其他 27.3%,中山医院2000.6-8月ESBLs检出细菌种类与ESBLs阳性率的关系,细菌 检测细菌 ESBLs ESBLs X2值 P值 总数(株)菌株(株)阳性率大肠杆菌 148 53 35.8%0.10 0.749克雷伯杆菌 51 17 33.3%合 计 199 70 35.2%,标本来源与ESBLs阳性率的关系,分析因素 检测细菌 ESBLs ESBLs X2值 P值 总数(株)菌株(株)阳性率 门诊/急诊 57 7 12.3%病房 110 36 32.7%8.21 0.004ICU 20 16 80.0%32.41 0.000干部病房 12 11 91.7%28.41 0.000,上海10家医院部分肠杆菌科细菌中ESBLs的检测率,细菌 测 试 ESBLs ESBLs检测率 范围(%)菌株数 阳性株(%)大肠肝菌 克雷件菌属 肠肝菌属 枸橼酸杆菌属 变形杆菌属 沙雷菌属 133 6 4.5摩根菌属 110 2 1.8,产ESBL菌感染的治疗,感染类型 1线治疗 2线治疗泌尿道感染 FQS B-内酰胺酶抑制剂复合制剂医院肺炎 碳青霉烯类 FQS(CIP)败血症 碳青霉烯类 FQS(CIP)(Patersou推荐),评述意见,1、上述推荐意见必须谨慎看待，有报道产ESBL菌感染不同抗生素治疗病死率有显著差异 碳青霉烯类 4%FQS 36%CS 40%酶抑制剂复合制剂 50%发病后最初 5天无效抗菌治疗 70%,2.在中国CIP对大肠杆菌高度耐药（60%），即使在泌尿系统感染也不应该常规使用CIP。3.头霉素对产ESBLS菌有一定抗药活性，但必须与其他抗生素联合。4.酶抑制剂对ESBLs可以有效，不同品种和不同地区有差异。,争议之三、联合治疗还是单药治疗,联合治疗移征 重症感染经验性治疗 高危或多耐药病原感染（如绿脓、不动）并严重基础疾病（COPD）复合菌感染 目前问题联合治疗过多、过滥！单药治疗 明确病原体有体外药敏支持者；除外分枝杆菌，绿脓杆菌（?）不动杆菌（?),争论之四：没有获得肯定病原学诊断时如何“降阶梯”？,（1）呼吸道分泌物培养结果临床意义的评价：难！一般而言，VAP致病菌主要是绿脓、不动、肠杆菌科。其他病原体阳性培养不一定代表真正致病菌，有人认为即使分离到金葡菌，如肺实质没有化脓性或坏死性肺炎，通常也没有临床意义！,（2）预先设计几套方案备用（3）更改方案保持方案的完整性（4）判断一组方案的效果起码是3天，如果临床情况允许，可延长至57天。发热不是治疗无效的唯一指标,调整治疗,原用药物 调整药物 首选 可选青霉素类 碳青霉烯类 头孢吡肟头孢菌素类 碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟（?）头孢哌酮/舒巴坦（?）庆大/妥布 环丙 阿米卡星亚胺配南 环丙/氨基糖苷类*美罗培南 头孢吡肟喹诺酮 氨基糖苷类*参照药敏（参考Wunderink RG意见）,优化抗生素治疗:结语,制订和推广抗生素治疗或应用指南，根据病情结合本地、本院耐药性监测资料，运用抗生素药理学知识，按药动学/药效学原理选择药物和制订方案，是优化或合理应用抗生素的关键所在。“降阶梯”策略是耐药时代重症感染优化抗菌治疗的必然选择。,谢 谢,