医用材料辐射工艺技术.ppt

第四章 生物医学材料的辐射工艺,医用水凝胶,人工关节,鲜花种在“果冻”状高分子吸水材料上,水凝胶与伤口被覆凝胶 生物功能性聚合物与药物缓释体系 医用有机硅及聚氨酯 医用吸水性材料,辐照技术,本章内容,生物医学材料：一类具有特殊性能和功能，以诊断和治疗为目的并用于替换人体组织、器官或者增进其功能、外科修复、理疗康复等对人体组织不会产生不良影响的材料。学科定位：属于“生命”和“材料”的交叉学科 医用材料的辐射工艺：使用辐照技术合成或改性，形成新的符合临床要求的生物医学材料。,第一节 生物医学材料概述,生物医学材料发展简况,生物医学材料是生物医学科学中的最新分支交叉学科，涉及到化学、物理学、高分子化学、高分子物理学、生物物理学、生物化学、生理学、药物学、基础与临床医学等很多学科。ISO定义，生物材料（Biomaterials）即生物医学材料（Biomedical Materials），它是指“以医疗为目的，用于与组织接触以形成功能的无生命的材料”。另有定义是：具有天然器官组织的功能或天然器官部分功能的材料。,生物材料的开发和利用可追溯到3500年前，那时的古埃及人就开始利用棉纤维、马鬃作缝合线缝合伤口；印第安人则使用木片修补受伤的颅骨。2500年前，中国和埃及的墓葬中就发现有假牙、假鼻和假耳。人类很早就用黄金来修复缺损的牙齿，并沿用至今。1588年人们用黄金板修复颚骨。1775年就有用金属固定体内骨折的记载。1851年发明了天然橡胶的硫化方法后，有人采用硬胶木制作了人工牙托的颚骨。,目前，器官移植取得巨大进展，但有难题：排异、器官来源、法律、伦理等。因此医学界对生物医学材料和人工器官的要求日益增加。期待：合成新材料+体外培育组织工程,牛软骨细胞在实验室内生长，作为种子种植在用合成材料预制的耳支架上，埋植于大鼠背部皮下，目前尚处于实验室阶段。,当前被详细研究过的生物材料已超过1000种，被广泛应用的有90多种，1800多种制品。西方国家每年耗用生物材料量以1015%的速度增长，1980年全球医用生物材料及制品的销售额为200亿美元，1990年达500亿美元，1995年近1000亿美元。我国生物材料的研究起步较晚（五十年代），但发展很快。,生物医学材料分类：有多种分类方法化学分类：生物医学材料可以分为无机材料和有机材料两个大类按功能分类：药物控制释放材料、纳米生物医学材料、生物活性材料、组织工程材料、介入诊断和治疗材料、可降解和吸收生物材料、整形美容外科生物材料等。生产要求：满足材料的人体功能、生物相容性和人体安全性，及特殊要求如材料的静载强度、弹性模量、耐体液腐蚀性和加工成型等,常用的两种分类方法 抗凝血材料（心血管材料）、齿科材料、骨科材料、眼科材料、吸附解毒材料（血液灌流用）、假体材料、缓释材料、生物粘合材料、透析及超滤用膜材料、一次性医用材料，等等。,按应用性质来分类,按材料生物属性分类,天然生物材料再生纤维、胶原、透明质酸、甲壳素等。合成材料硅橡胶、聚氨脂及其嵌段共聚物、涤纶、尼龙、聚丙烯腈、聚烯烃医用金属材料不锈钢、钛及钛合金、钛镍记忆合金等无机材料碳素材料、生物活性陶瓷、玻璃材料杂化生物材料指来自活体的天然材料与合成材料的杂化，如胶原与聚乙烯醇的交联杂化等复合生物材料用碳纤维增强的塑料，用碳纤维或玻璃纤维增强的生物陶瓷、玻璃等,生物材料是研制人工器官及一些重要医疗技术的物质基础，综观人工器官及医疗装置的发展史，每一种新型生物材料的发现都引起了人工器官及医疗技术的飞跃。生物惰性医用硅橡胶人工耳、人工鼻、人工颌骨等血液相容性较好的各向同性碳被复材料碟片式机械心脏瓣膜血液亲和性及物理机械性能较好的聚氨酯嵌段共聚物促使人工心脏向临床应用跨越一大步可形成假生物内膜的编织涤纶管人工血管向实用化飞跃。,本章重点：医用高分子材料辐射改性,高分子：分子量在几万至几百万，如蛋白质、棉、毛、木材、松香、橡胶、塑料、合成纤维。天然高分子材料：如松香 合成高分子材料：由低分子量的化合物经过各种化学反应而制得的高分子量的树脂状物质，如聚氯乙烯、聚乙烯。塑料主要成分就是合成树脂。属于边缘学科，涉及高分子化学、物理学、生物化学、合成材料工艺学、病理学、药理学、解剖学、临床医学、工程学等学科，及医疗器械的设计、制造等。,生物相容性包括,宿主反应：材料对活体系统的作用。包括局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、溶血、刺激性、致敏、致癌、致诱变、致畸和免疫等。,材料反应：活体系统对材料的腐蚀和降解，使材料发生退化或破坏，难以达到长期应用的目的。（血液相容性+组织相容性）,高分子材料,一些高分子与低分子材料分子量,高分子化合物命名：习惯名称或商品名称来命名：如有机玻璃（聚甲基丙烯酸甲酯）、涤纶（聚对苯二甲酸乙二醇酯）等。通俗命名法，最简单的命名法，是根据制作高分子化合物的单体名称，前面冠以“聚”字而成。如聚乙烯、聚丙烯。医用高分子制品，包括人工器官、医疗用品（输血输液用具、注射器、心导管、主动脉气囊反搏器、角膜接触镜、中心静脉插管、膀胱造瘘管、医用粘合剂以及各种医用导管、医用膜、创伤包扎材料和各种手术、护理用品等）和药用高分子（作为赋形剂、合成新型药物）三大类。,医用高分子材料要求：化学稳定性高、无毒副作用、耐老化、耐疲劳，以及具有生物相容性等。它是生物医学材料中发展最早、应用最广、用量最大的材料，也是正在迅速发展的一个重要领域，电离辐射可以引起高分子材料分子结构和功能的改变，在生物高分子材料改性和寻找材料新功能方面有重要应用前景。,电离辐射在生物材料中的特点1.受照射生成自由基或离子，引发生物材料自身发生辐射聚合、辐射接枝与辐射交联或降解反应方法简单。2.在辐射合成、加工过程中无需引入任何引发剂或添加剂，所得产物纯净，是生物医用高分子材料的临床应用重要特征。3.一些热敏性生物材料不能在高温下处理，而辐照加工或改性的材料可在室温、甚至低温下进行。4.电离辐射不仅起到加工的作用，同时还具有杀灭细菌和病毒的作用，方便快“洁”。,第二节 水凝胶与伤口被覆凝胶,一、医用水凝胶的基本概念水凝胶（Hydrogels）指水溶性聚合经过轻度交联形成的空间网络聚合物，它随外部环境的不同可引起自身体积的变化，某些微小环境如温度、pH、溶剂组成、离子强度、电场和光等都有可能导致水凝胶体积的明显变化。应用：抗菌性人造皮肤、人工渗析膜材料，人造骨及其它功能高分子材料等，应用水凝胶对pH敏感性原理还建立了药物控制释放体系。,水凝胶 分为天然和合成两类，天然的有琼脂糖、明胶等，合成的凝胶很多，如聚甲基丙烯酸酯、聚N-乙烯基吡咯烷酮，聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧乙烷等。水凝胶是亲水性交联聚合物，是不流动的高分子溶液。化学凝胶 以化学键交联的方式相连来实现的凝胶称为化学凝胶。物理凝胶线性分子间的物理缠绕、静电引力或氢键维持的称为物理凝胶，物理凝胶是可逆的，在一定的环境下可被破坏。医用水凝胶有以下特征：,1.结构的多孔性可使它在使用前就把残留的引发剂及其分解产物、杂质从水凝胶网状结构中排出掉。2.可溶胀大于它自身几倍、几十倍的水量，用于皮肤抗干燥、医用调湿增稠、药物载体、医学美容、食品保鲜等等。3.使用时呈溶胀状态，柔软具有弹性，可减少对周围细胞和组织的机械冲撞和刺激。4.凝胶表面与周围水溶液之间有很低的表面张力，可减少对体液中蛋白质的吸附作用从而减少血栓、炎症等有害物质的生成。5.可设计为多孔海绵状、无孔凝胶、光学透明膜、管材、纤维状物、粉末、微球或纳米粒子等，也可以将水凝胶接枝在力学性能较好的基材上。,水凝胶的存在形式 水凝胶由高分子三维交联网络及其所包含的水共同组成的一种多元体系，既像液体，又像固体，是继金属材料、无机陶瓷材料、有机高分子材料、复合材料之后的一种新型功能材料。（一）共聚凝胶（二）共混物凝胶（三）环境敏感性水凝胶,共聚凝胶 由两种或两种以上单体通过化学反应共聚生成的凝胶叫共聚凝胶。共聚凝胶在结构上可以是无规则共聚和交替共聚，也可以制成接枝和嵌段共聚物。,交链聚合物结构图,使用冻融辐射接枝技术，制备的新型可缓释药物的共聚水凝胶伤口敷料，具有良好的理化和生物学性能，生物相容性良好，可明显促进伤口的愈合，凝胶膜含抗生素及主要细胞生长因子缓释功能，对伤口感染和愈合具有良好的疗效；在凝胶膜中掺入硝酸甘油贴于胸前可迅速释放药物并维持有效药物浓度长达57天，对冠心病心绞痛发作的预防和治疗具有重要临床应用价值，而且这种水凝胶膜的辐射合成与灭菌同时完成，减少了消毒工序，具有较强的机械强度和抗菌作用。,应用,共混物凝胶两种或两种以上聚合物凝胶混合在一起叫做聚合物的共混物或共混物凝胶。,互相交联聚合物网络,IPN：互穿网络聚合物凝胶,应用辐射法制备互穿网络聚合物方法,反应特点：DMAEMA在15kGy完成聚合与交联 反应，而PEO要50 kGy以上条件，所以PEO仍以线性分子分散于DMAEMA网络结构之中。DMAEMA：甲基丙烯酸-N、N-二甲胺基乙酯：PEO线性聚氧乙烯,DMAEMA+PEO+H2O交联剂甲叉（双丙稀酰胺）,驱氧后，在室温下辐照15 kGy剂量,形成半互穿网络凝胶体,半互穿网络（Semi-IPNs）凝胶,该方法制备的Semi-IPNs凝胶：胶溶胀度可达300倍左右，还具有温度敏感性（LCST为约40）、pH敏感性（pH=3）和电场响应性。LCST：指低临界溶液溫度,环境敏感性水凝胶定义：指某一临界环境条件下，如温度、pH、电场、光、溶剂组成条件的变化等，水凝胶随环境条件的微小变化会发生突跃性相转变的现象。常见的有：温度敏感性、光敏感性、pH敏感性、压力敏感性、生化响应敏感性、电场敏感性、磁场敏感性等水凝胶。温度敏感性水凝胶 能随环境温度而改变体积，当温度升高时，疏水相相互作用增强，使凝胶收缩，降低温度，凝胶溶胀。因为温度的变化可影响疏水和亲水基团，从而使凝胶结构改变，发生体积变化。,光敏感性水凝胶 光敏感性水凝胶是由热敏性材料中引入对光敏感的基团制成的。有三种类型：（1）在热敏性材料中加入感光分子，将光能转化为热能，使材料局部温度升高产生凝胶响应（2）光敏分子遇光分解产生的离子化作用来实现凝胶响应（3）水凝胶材料中引入了发色基团，由光照后发色基团理化性质发生变化，导致聚合物性能也发生改变实现凝胶响应。,pH值敏感性水凝胶 凝胶中含有弱酸和碱性基团，这些基团在不同的pH值及离子强度的溶液中凝胶体积随之变化。压力敏感性水凝胶 水凝胶在低压下出现坍塌，在高压下出现膨胀。,伤口被覆凝胶的辐射制备 1.单体N-VP或AAm辐射制备法 电离辐射对单体的直接作用：另一种是通过水辐解产物的间接作用：式中M为单体，生成的聚合物是线性分子链，如果继续加大辐照剂量，它们就会交联起来逐渐生成三维网状结构的凝胶。,2.聚合物（PVP）制备被覆膜第一步：将单体原料溶于生理盐水中，加热到60，搅拌使其形成均匀溶液。第二步：辐照 25 kGy,单体原料聚乙烯吡咯烷酮（PVP）聚丙烯酰胺（PAAm）聚环氧乙烷（PEO）聚乙烯醇（PVAL）聚丙烯酸（PAAc）等,形成交联聚合物被覆膜,被覆凝胶膜的技术要求 1.透气、透水，吸收创面流出的体液，使创口保持相对的湿润和清洁。2.有效阻止细菌入侵，使创面不被感染。3.有一定机械强度、弹性，易贴服在皮肤和创面，也容易取下，在更换时减少病人的痛苦。4.透明，便于医生观察创面情况，能有效控制药物到达创面的速度，增加治疗效果。5.易消毒，物理、化学性能稳定易保存，价格相对便宜。,辐射制备方法的改进（1）适用热带潮湿环境应用的被覆膜（2）改善被覆膜力学性能 以色列开发的伤口被覆膜称为临时用人造皮肤，商业名称是Omiderm的产品。制备方法是将亲水单体，如AAm或甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）用辐射技术接枝在聚氨酯薄膜上，这种伤口被覆膜透明性好，与伤口能很好黏结而且易于更换，阻止细菌侵入并具有透气、透水的功能，避免体液积存，这种伤口被覆膜药物可以穿透，有很好的治疗作用。,水凝胶的应用领域在不断扩大，目前可归纳为：合成伤口治疗被覆膜；药物缓释体系以及透皮体系；牙科材料；植入材料；可注射聚合物材料；眼科应用；杂化型器官和被囊生命组织。比如用于细胞分离与培养、物料萃取、固定化酶、药物的控制释放和靶向药物等领域。,生物功能性聚合物（Biofunctional polymers）：生物活性物质与载体聚合物相结合的产物。载体：指聚合物凝胶，有均聚凝胶、共聚凝胶、共混凝胶等。生物活性物质：包括酶、抗体、抗原、细胞组织、抗凝血剂、抗菌剂及小分子药物，其中药物的固定化与缓慢释放研究最为深入。,第三节 生物功能聚合物与药物缓释体系,固定化概念：将生物活性物质与载体相结合的方法称为固定化（Immobilization）。固定化后生物活性物质被贮藏于某一空间，可连续进行生物活性反应或可反复使用，这样就可以将价格比较昂贵又易流失的生物活性物有效、合理、经济地加以利用。固定化方法：主要有物理包埋、化学键合以及静电吸附等，辐射技术在物理和化学键合方法中得到很好的应用。,辐射物理法(固定化)常温预辐射包埋方法：将单体置于普通的吸收管中，接通氧气然后置于辐射场室温下辐照，辐照期间由于氧的存在不可能发生聚合反应，仅获得烷基过氧化物（ROOR）或烷基过氧氢（ROOH），它们在室温下相当稳定。当辐照一定时间后，将氧的吸收管从辐射场取出，再将需固定化的活性物质加入上述体系中进行固定。缺点：生物活性物质辐射失活低温过冷态辐射包埋法：通过降低辐照温度缓解生物活性物质辐射失活。,辐射化学键合法(固定化)将活性物质通过化学反应固定到基材上叫化学键合。使用辐照技术使基材上的反应基团与生物活性物质中的氨基或羧基发生化学反应，将氨基或羧基固定在基材上叫辐射化学键合法。应用举例1：将羊抗人IgG蛋白质和放射性125I标记的两种球蛋白（出血热单抗E5）键合在接枝丙烯酰胺的硅橡胶膜上。,应用举例2：研究发现白血病患者癌细胞中含有致病的L-天门冬酰胺，而L-天门冬酰胺酶是一种治疗血癌（白血病）和淋巴细胞癌的药物。有人将L-天门冬酰胺酶用化学键合法固定在多孔纤维状聚丙烯基材上，制成了抗癌药物载体，当静脉血流经该载体时血液中的L-天门冬酰胺被清除。,应用举例3：用辐射接枝技术将苯乙烯接枝在聚四氟乙烯上，然后在苯环上硝化，还原并转化为异硫氰酸盐使其与抗体HGH键连接，制成了包被管人生长激素（HGH）检测试剂盒。还有人用辐射接枝法将甲基丙烯酸（MAAc）接枝在聚丙烯上，然后再连接上抗血吸虫抗体，用它来分析和检测血吸虫病亦获了成功。,药物控制释放体系 药物控制释放体系（Drug Contral and Delivery Systems,DCDS）就是将药物制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放度，使药物按照设计的剂量、在要求的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，以达到治疗某种疾病的目的。智能药物控制释放体系 能对外界的某种刺激信号，如光、热、磁场、电流、超声波或某种化学物质作出响应，根据刺激信号的性质、强弱调整药物的释放。,药物缓释与注射的比较,药物缓释方式：口服、皮肤吸收、皮下植入和外部植入。辐射制备药物缓释举例1：丙烯酸+L-脯氨酸甲酯制备缩聚物（A-proOMe），然后与甲基丙烯酸乙酯单体（HEMA）和憎水苯乙烯单体（St）在有交联剂的作用下，用60Co射线真空辐照（30 kGy）产生辐射共聚物，该干燥凝胶具有明显的温度敏感性，体积溶胀度高，将共聚凝胶在0下与药物浸泡（吸附饱和），制备出不同的温敏药物控释体系调整给药。,辐射制备药物缓释举例2：HEMA+HA+驱氧+交联剂射线照射50kGy透明质酸的聚电解质凝胶 该凝胶具有电场响应，再设计生物传感装置感受器：接受环境刺激（光、声、味、电场、磁场及化学物质）传送器：将反应转化为信号（如温度、pH、电场等），这 个信号可使环境敏感性凝胶溶胀（药物释放）或收缩（停止释放），这就是智能化缓释体系。,感受器传送器,一、医用有机硅材料 包括聚硅氧烷和聚硅烷两类，常用聚硅氧烷树脂（Silicone resin）和聚硅氧烷橡胶（Silicone rubber）。,直链聚硅氧烷,支链聚硅氧烷,第四节 医用有机硅及聚氨酯,将聚硅氧烷树脂加入SiO2，二氧化钛（TiO2）等，再经过硫化（交联）并加入其他辅料和助剂进行混炼成型、热处理、熟化后就得到高性能的硅橡胶。,医用硅橡胶用途：长期植入：心脏起搏器、人造喉头、人工皮肤、人工指关节等；短期植入：腹膜透析管、动静脉外瘘管、导尿管、胃插管等；体外循环：人工心肺器薄膜、人工肾导管、胎儿吸引管吸头等。用硅橡胶制备人工鼻梁、人工下巴、下颌骨、人工耳、人工喉、鼻孔支架、止鼾器、阴茎假体、人工睾丸、人工乳房、人工关节、婴儿奶嘴等已广泛应用于临床实践。,医用硅橡胶有副作用，辐射接枝技术已做了许多的研究和改进。比如：在醋酸纤维膜上用60Co 射接枝HEMA时，随接枝率的增加血小板吸附量也相应地减少；将聚四氟乙烯、聚丙烯、聚氨酯和硅橡胶等做为基材，辐射接枝N-乙烯吡咯烷酮（N-VP）、HEMA等亲水性单体，然后将接枝共聚物做成血管替代品植入动物体内观察它们抗凝血性能，9次实验中只有一例出现凝血，减少了血栓的形成。,改进,将硅橡胶膜射线辐射接枝接上温敏PNIPAAm（N-异丙基丙烯酰胺），发现随着剂量的增大，接枝率迅速增加，然后趋缓，并在30 kGy以后趋于饱和，硅橡胶膜是憎水性的，但接枝了一定量亲水性聚PNIPAAm后，硅橡胶膜表现出一定的亲水性辐射接枝产品并具有温敏效应。,改进,二、医用聚氨酯材料 定义：聚氨酯（Polyurethane，PU）是一类物理性质变化范围较广且分子内含有氨基甲酸乙酯键的高分子材料的总称。,聚氨酯的缺点：韧性较差，抗冲击力能力差，较易老化寿命较短,，易变色,憎水和耐酸碱性差。应用辐射接枝改性技术在聚醚氨酯膜（SPEU）上进行辐射接枝N-乙烯基吡啶（N-VP）、丙烯酰胺（AAm）、4-乙烯基吡啶（4-VP）和丙烯酸（AAc）等。SPEU膜辐射接枝亲水性N-VP后，膜表面亲水性明显增加，而吸水性随接枝率增加而上升。,医用吸水性材料（Super absorbent polymer，SAP）是具有超级吸水性能的聚合物，它的吸水量可达自身的几十倍甚至上千倍，在受挤压时水也不会被挤出，材料易加工，使用方便。应用：在农业、林业、石油、化工、环保、建材以及生活用品等各个领域，生理卫生用品，如婴儿尿布、超薄妇女卫生用品。,第五节 医用吸水性材料,分类：淀粉类、纤维类和合成聚合物特点：无毒无味，通过化学作用吸水，与海绵、沙布、脱脂棉等吸水材料的物理吸水性不同，它一旦吸水即成为膨胀的凝胶体，即使在外力作用下也很难脱水。,一、辐射制备淀粉类吸水材料淀粉与蒸馏水混合+85呈糊状加丙烯酰胺（AM）和丙烯酸（AA）通N2 驱氧封口，辐照6.0 kGy形成接枝共聚物丙酮沉淀，56真空干燥24h获高吸水淀粉材料,二、辐射制备高吸水共聚物丙烯酰胺（AAm）+N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）10 kGy剂量率（12 kGy/h）共聚反应高吸水共聚物,吸水倍数与照射剂量的关系,辐射技术在医用高分子材料的制备和改性应用已进入商业开发阶段，在医学、环保、农业等领域有着广泛的前景，目前的问题是寻找价廉的单体制备吸水材料，使其具有巨大的吸水性及释水性。,甲壳素缝线的电镜照片,甲壳素人工皮的电镜照片,硅橡胶医用导管类,聚氯乙烯树脂,爱尔康一片式PMMA人工晶体,Acrysof 丙烯酸酯折叠人工晶体,Al2O3-金属组合全髋关节,纳米聚酯,