COX2抑制剂的安全性.ppt
我国药物不良反应监测现状及对策,北京大学人民医院药剂科 李玉珍,全国6万多所医院 门诊量是25亿人次 住院治疗5000多万人次 90%的就医者需要药物治疗 药品消耗90%是通过医院途径,大型医院的用药情况,药物品种：西药 1400多种中成药 400-500种,药品收入占医院总收入,中国 50%美国 10%台湾 25%,医学模式,医疗观念的转变治愈（Cure)-关怀（Care),医院工作的重点,以病人为中心 patient-oriented 医疗照顾 medical care 护理照顾 nursing care 药学监护 pharmaceutical care,一、药品不良反应 的基本概念及相关内容,药物不良反应的概念和分类,概念：药物不良反应（Adverse drug reactions,ADR)是药品在正常用法、用量情况下，出 现对人体有害或意外的反应。分类：ADR从病因上可分为A类与B类 1、A类反应：与剂量有关的ADR是药物常 规药理作用的延伸和发展，可预测的。(predictable),无效量 治疗量 中毒量 致死量,效应,剂量,MED 极量 MLD,治疗作用的延伸（或过度的治疗作用）副作用 毒性 继发反应 撤药反应 首剂反应,2、与剂量无关的B类反应（与药物量效曲线无关）包括 特应性-特异质反应（idiosyncrasy）特异性和生物的遗传性有关，是遗传药理学（pharmacogenetics)的重要内容：乙酰化 羟基化 G6PDH,乙酰化：异烟肼,肝脏,N-乙酰转移酶,N-乙酰异烟肼,慢乙酰化者：肝脏中N-乙酰转移酶不足（我国汉族慢乙酰化者约为22%）快乙酰化者：肝脏中有足量的N-乙酰转移酶服用相同剂量异烟肼，慢乙酰化者血药浓度比快乙酰化者高，可发生药物蓄积导致发生周围神经炎，而快乙酰化者易发生药物性肝炎,N-乙酰化代谢的药物：苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶,羟基化,异喹胍（胍乙啶）降压药，通过羟基化生成4-异喹胍灭活英国有8%的居民是羟化药物不良代谢者，应用药物后，由于首过代谢不足，因而表现出来的生物利用度可达正常人的6倍，曾发生由于异喹胍血药浓度过高，血压剧降而虚脱的事例。,羟基化代谢的药物：苯乙双胍、双环己乙哌啶、去甲替林、美多心安（倍它乐克）,G-6PDH（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）：,G-6PDH与体内还原性物质GSH（谷胱甘肽）的生成有关，如体内G-6PDH不足时，服用某些药物后（蚕豆中的蚕豆素）可因GSH的缺乏，使血红蛋白积聚，引起溶血性贫血。,与此类不良反应有关的药物：喹尼丁、磺胺药、呋喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、PAS砜类、亚甲兰等,乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶,比如黄种人和白种人体内乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的种类不同，白种人饮酒后体内乙醇转化为乙醛的速度比黄种人慢，而乙醛转变为乙酸的速度却比黄种人快。故与白种人相比，黄种人体内乙醛易堆积，因而对酒精敏感，这是中国人易醉酒，易产生酒精中毒的根本原因。,酒中的乙醇,肝脏,乙醇脱氢酶,乙醛,肝脏,乙醛脱氢酶,乙酸,当乙醇转化很快，而乙醛不能很快转化成乙酸时，则会发生乙醛堆积，超过一定量时就会发生酒精中毒，也是人们常说的“醉酒”,药物变态反应 机体再次接触某一相同抗原或半抗原所发生 的组织损伤和机体紊乱的免疫反应，故变态反应 是对机体不利的病理性免疫反应。临床上表现为 对各类食物、药物的过敏反应。某些药物引起血 细胞减少症和一些自体免疫病，如急性肾小球肾 炎、红斑狼疮等。,B类ADR的特点为：与常规药理作用无关 反应的发生与剂量无关，对不同的个体，不良反应是否发生与常规剂量的反应无 关，而在同一敏感者身上，药物的量与 反应的强度密切相关,三种不良反应的 区别,B类 A类 B类特异质（过敏反应）（毒副作用）（遗传）,剂量 低/正常 高 正常持续时间 不定 短 不定遗传性 可能 否 显著代谢酶功能 正常 正常 缺陷皮试+肝功能 正常？正常家族性 无 无 显著种族性 无 无 有动物实验 难 易 难,ADR发生率的表示方法,不良反应的发生率目前尚无统一的表示方法，国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的表示方法：,十分常见（10%）常见（1%10%，含1%）偶见（0.1%1%，含0.1%）罕见（0.01%0.1%，含0.01）十分罕见（0.01%）,明确ADR的责任,2004年3月4日，中华人民共和国卫生部和国家品药品监督管理局颁布的第7号令药品不良反应报告和监测管理办法，明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR质量事故ADR医疗事故ADR个体差异,ADR的报告,药品不良反应报告和监测管理办法中第一章第二条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应”第三章第十三条“药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病历必须及时报告,药品的严重不良反应,药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：,引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长,药品不良反应报告表,ADR的因果关系评价,肯定 Certain 很可能 Probable可能 Possible可疑 Suspicious,二、国外、国内药品 不良反应监测情况,WHO的药品不良反应监测工作,1961年 反应停灾难1963年 WHO号召各国建立药品不良反应监测中心，保护人民用药安全和身体健康1965年 瑞典积极响应WHO号召，建立国家药品不良反应监测中心1968年 世界有10个国家建立药品不良反应监测中心，制定WHOA国际药品监测计划,WHO的药品不良反应监测工作,1970年 世界性大会正式决定在日内瓦设立国际药品监测中心1978年 迁至瑞典乌普萨拉城，命名为“世界卫生组织国际药物监测中心”1997年 更名为“乌谱萨拉监测中心”（Uppsala Monitoring Centre UMC)1968年至1994年全世界有56个国家先后参加了WHO国际药物监测中心，中国已于1998年成为该中心的正式成员国,WHO国际药物监测合作计划成员及参加时间,表1 正式成员国及参加时间,表1 正式成员国及参加时间（续）,表1 正式成员国及参加时间（续）,表2 非正式成员国,WHO公告,“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。,近几年由于药品不良反应撤出市场的药品,近几年由于药品不良反应撤出市场的药品,COX-2抑制剂的不良反应,罗非昔布（万络）2004年9月30日，万络（罗非昔布）撤出全球市场2000年VIGOR研究（万络胃肠道终点研究）：意外发现罗非昔布与萘普生相比，可增加栓塞性心血管事件的发生率当时以罗非昔布组原患心梗者较多，萘普生具有抑制TXA2和血小板聚集的心脏保护作用等原因来解释两组的差别，未对其不良反应给予足够的认识,罗非昔布 2001年，FDA要求罗非昔布在说明书中加入黑框警告，提醒有心血管病者慎用等。制药公司也把治疗剂量定为日剂量25mg2004年APPROVE研究（万络预防腺瘤性息肉研究）：评估罗非昔布对有结、直肠腺瘤患者156周（3年）后预防大肠内腺瘤息肉复发的效果。在治疗18个月后，罗非昔布（25mg/日）发生心血管事件的危险性比安慰剂高2倍。因此该研究提前终止，这也是该药撤出市场的直接原因,罗非昔布 Soloman等分析结果：罗非昔布发生心肌梗死（AMI）的风险比未用NSAIDS者和用塞来西布者高，尤其是在服用3个月内最为明显Graham等分析结论：罗非昔布日剂量25mg时，AMI和心源性猝死的风险为安慰剂组的3倍，日剂量25mg风险亦高于塞来昔布,塞来昔布（西乐葆）一些基础研究和循证资料支持其不引发或很少发生心血管不良事件美国哈佛大学医学院Lee.S.Simon教授认为不同COX-2抑制剂对心血管事件的不同影响，可能是由于其药物分子结构、药代动力学和药效学不同造成的罗非昔布属于砜类化合物，体内分布相对局限，半衰期大于17小时；塞来昔布是磺胺类药物，含有磺胺基团，分布较广泛，半衰期大约为11小时,塞来昔布 2004年11月20日在日本东京召开的亚太地区COX-2抑制剂心血管论坛上，专家就COX-2抑制剂的心血管安全性进行讨论认为塞来昔布不同于罗非昔布具有良好的心血管安全性是由于它们的理化性质不同，塞来昔布脂溶性好，有稳定细胞膜作用，而罗非昔布水溶性较好，表现出对细胞膜有破坏作用推测由此可使更多的氧化自由基进入细胞内，从而影响血管内皮功能而内皮功能受损是导致心血管疾病的重要因素,塞来昔布 2004年12月17日，辉瑞公司公布了一项由美国国家癌症研究所关于“塞来昔布预防结肠息肉新用途实验（APC实验）”的研究结果：与安慰剂组相比，服用400mg和800mg塞来昔布33个月后能使心脏病和中风的发病率增加2.5倍和3.4倍。此项实验结果与罗非昔布类似,伐地昔布（商品名Bextra）也被发现存在增高心血管事件的风险在1500例接受过冠状动脉移植旁路术（CABG）的患者中观察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死、心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉血栓形成、肺动脉栓塞等伐地昔布的说明书做了修改，其中禁忌征一项下用黑体警告：该药不适用于接受过CABG手术的患者,COX-2抑制剂的安全性,2004年12月23日，美国FDA从保护公众用药安全的角度出发，建议限制使用包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAIDS建议中指出COX-2抑制剂适用于有胃肠道出血风险的患者，以及对非选择性NSAIDS类药品不耐受或使用非选择性NSAIDS类药品疗效不佳的患者医生在开具处方时应权衡患者用药利弊，充分考虑患者可能发生心血管事件或其他与NSAIDS药物相关的风险消费者在使用NSAIDS时应严格依据说明书要求使用，如果使用时间超过10天，应咨询医生,COX-2抑制剂的安全性,2005年2月16-18日，美国FDA专家委员会召开听证会，就COX-2抑制剂是否可市场销售进行投票表决 表决结果：,31票赞成1票反对，建议塞来昔布可继续市场销售17票赞成13票反对2票弃权，建议伐地昔布可继续市 场销售17票赞成15票反对，建议罗非昔布可继续上市销售,COX-2抑制剂的安全性,多数专家认为这3种COX-2抑制剂有致心血管不良反应的作用，但益处大于危险，其不良反应与剂量有关罗非昔布的剂量越大，心血管不良反应越严重塞来昔布剂量200mg不引起心脏不良反应关于伐地昔布的信息不多，表明使用小剂量无危险FDA承诺会尽快讨论，通常会采纳专家委员会的建议,COX-2抑制剂的安全性,欧盟也在2005年2月17日发表声明限制使用COX-2抑制剂，并提出一些具体的安全措施如缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有COX-2抑制剂有心脏病危险因素和外周动脉疾病的病人使用COX-2抑制剂要谨慎，建议医师使用最低有效剂量，病程尽可能缩短等,对环氧化酶（COX）理论的认识,1971年，COX理论认为：NSAIDS通过抑制COX，阻止花生四烯酸转变为前列腺素前列腺素是一种炎症介质，又具有生理功能20世纪90年代，研究者发现COX存在2种异构体：COX-1 和 COX-2,对环氧化酶（COX）理论的认识,COX-1是生理酶，维持生理平衡COX-2是诱导酶，参与炎症反应NSAIDS都不同程度的抑制COX-1和COX-2，治疗效果是由于对COX-2的抑制，而其常见的胃肠道不良反应及肾脏毒性是COX-1被抑制的表现选择性COX-2抑制剂与传统的NSAIDS相比具有较高的安全性,过去认为,对环氧化酶（COX）理论的认识,COX-2除在诱导下作为病理酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能及肾的发育，并且对慢性炎症还有抗炎作用COX-1作为生理性酶除具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用外，还参与巨噬细胞分化COX-1、COX-2在人体内的功能是互相重叠的,目前认为,对环氧化酶（COX）理论的认识,炎症：最初认为COX-1不参与炎症，而现在研究表明，COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用；而COX-2似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用肾：COX-2在肾皮质有表达并参与肾素释放，而不是COX-1；COX-2还会影响肾脏的发育,花生四烯酸的代谢,PLA2 Cox,TXA2PGI2,膜磷脂 AA PGG2、PGH2,对环氧化酶（COX）理论的认识,心血管：血管平滑肌和血小板中有COX-1的表达。选择性COX-2抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI 2的产生，从而打破体内促血栓/抗血栓的平衡，进而产生促血栓形成的作用,花生四烯酸的代谢 环氧酶抑制剂,阿司匹林（aspirin）、磺吡酮（sulfinpyrazone）抑制Coll、AA等引起的血小板聚集 抑制cox，阻断AA代谢和PGG2、PGH2、TXA2产生,使cox乙酰化，并持续57d血管内皮细胞cox也被抑制，但敏感性比血小板低，且36h即可恢复，故明显抑制TXA2产生而较少影响PGI2产生可非致死性心梗发病率，脑中风发生率和死亡率,对环氧化酶（COX）理论的认识,对环氧化酶（COX）理论的认识,国外研究者通过一些实验得出的结果显示：同时抑制COX-1和COX-2的非选择性抑制剂优于选择性抑制剂比如氯诺昔康，是一种双重COX抑制剂，小剂量即能产生较强的抗炎和镇痛作用，出现传统NSAIDS的副作用较少,对环氧化酶（COX）理论的认识,NSAIDS是否还存在其他的作用机制COX理论是否还应继续完善在急性炎症的发生过程是否存在第三种异构体如果COX-3证实存在，由COX-3产生的物质可提供一种内源性抗炎作用，可能成为人们抗炎新药研发的新靶点和新途径,进一步的研究方向：,FDA警告慎用21种非甾体抗炎药,FDA警告慎用21种非甾体抗炎药,FDA警告慎用21种非甾体抗炎药,FDA对非甾体抗炎药的要求,FDA要求西乐葆和所有其他处方的NSAIDS()生产商修改使用说明书，加入黑框警示，并增加药物治疗指南一项，以提醒和帮助患者了解与使用这些药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血事件风险的可能性FDA已要求将伐地昔布撤出美国市场FDA也要求所有非处方的NSAIDS生产商修改使用说明书，加入更多的潜在心血管事件和胃肠道出血事件风险的详尽信息，以及加入潜在的皮肤过敏反应的警告,FDA近年来修改说明书状况,FDA于19801999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%限于肝肾功能不全而剂量下调占12%限于安全原因，剂量下调的占79%限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学药效学 FDA对新药剂量修改的速度越来越快，19951999（5年）与19801984年（5年）相比，增加了3.15倍 FDA从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%Reaction,2002;920:5(2002年9月21日）,ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,我国ADR增多的原因,经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本盲目保险或所谓“综合疗法”而开大处方，多药并用错误、夸大宣传，误导患者中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防专业知识缺乏或不懂装懂,
