第二十六表现在口腔颌面部的免疫缺陷病陈万涛教授.ppt

,第二十六章表现在口腔颌面部的免疫缺陷病陈万涛 教授,定义：何为免疫缺陷（Immunodeficiency）？内部和外界因素影响 免疫系统某个环节异常 免疫信号传导故障 免疫应答和功能低下,分类（按发生）：原发性（PID)遗传或发育因素影响继发性（获得性）(SID)出生后致病因素或接受治疗等,第一节 原发性免疫缺陷病,一、DiGeorge syndrome先天性胸腺发育不良（congenital thymic hypoplasia)病理表现：T 细胞缺如或不足临床表现：细胞免疫低下相关表现治疗：增加T细胞数量和功能,二、性联无丙球蛋白血症 Bruton syndrome特点：淋巴组织无滤泡和生发中心 B细胞数量下降临床表现：体液免疫功能低下病症治疗：补充丙种球蛋白,第二节 继发性免疫缺陷病-艾滋病,艾滋病，获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的体液传播疾病,AIDS 的定义,AIDS 是HIV持续性感染的结果 根据目前HIV在发展中国家的流行状况,可以认为HIV 和它的并发症将会伴随我们一代人,AIDS 的定义,HIV感染者其每立方毫升血中CD4+细胞200,病原学人免疫缺陷病毒 HIV,病原学HIV是一双股单链RNA病毒，属逆转录病毒科，慢病毒亚科 分为两型：HIV1和HIV2主要由HIV1 12个亚型（A-J，O,N）中国 B,C,E 型,理化特性HIV对热敏感，56 30分钟、25%以上乙醇、0.2%次氯酸钠、1%戊二醛等处理后均可灭活对0.1%福尔马林、电离辐射和紫外线等的抵抗力较强WHO推荐：100 20分钟,HIV-病毒,GAG 基因,群特异性抗原,HIV-病毒,多聚酶(逆转录酶)整合酶 蛋白酶,酶的成分,POL 基因,发病机制：嗜淋巴细胞性和嗜神经性 HIV在繁殖过程中可以通过以下方式杀伤CD4，从而导致免疫功能受损感染的直接毒性作用细胞融合旁杀伤作用干细胞受HIV感染自身免疫的破坏,HIV感染的CD4 T 细胞的动力学,细胞死亡凋亡等,没有感染的激活的T 细胞,Adapted from Saag and Kilby Nat Med 5:609,1999,细胞死亡免疫破坏,杀伤CD4+细胞游离的Gp120结合CD4 抗原，使没有感染的T4 细胞形似象感染细胞补体介导溶解可以解释未感染HIV的T4细胞的丢失,传播途径 性传播 血液传播 母婴垂直传播 唾液传播？,1985,1989,1995,1998,流行病学全国HIV/AIDS流行区域,中国HIV/AIDS流行现况,全世界每天大约有 16,000 名新的HIV 感染者其中90%以上出现在 发展中国家 约2000名 是15 岁以下的儿童 在成人感染者中,40%是女性 15%是年龄在15-25 岁到2011年全球共有AIDS感染患者3400万例，新增250万人死亡270万,AIDS 统计,AIDS 统计,亚洲20.6%非洲64%拉丁美洲5.2%其他,AIDS 统计,非洲撒哈那地区几个非洲撒哈那地区国家报告的HIV感染率 达到 20-25%,以城市区域为甚波茨佤那:35.8%成人感染赞比亚：5名20岁左右的城市女 孩就有一位 HIV感染者,卫生部2013.12通报中国艾滋病疫情及防治工作情况：发病数42286死亡114372011年底 总数78万感染者，病人15.4万63%是性传播，29%注射毒品，7%血液,“世界艾滋病日”的目的,第一，让人们都知道艾滋病在全球范围内是能够加以控制和预防的第二，让大家都知道，防止艾滋病很重要的一条就是每个人都要对自己的行为负责,“世界艾滋病日”目的,第三，通过艾滋病日的宣传，唤起人们对艾滋病病毒感染者的同情和理解，因为他们的身心已饱受疾病的折磨，况且有一些艾滋病病毒感染者可能是被动的、无辜的最后一个目的，是希望大家支持各自国家制定的防治艾滋病的规划，以唤起全球人民共同行动起来支持这方面的工作,艾滋病日主题,2014 行动起来，向零艾滋迈进2015（28届）,HIV and AIDS,AIDS病程1.急性感染,高病毒效价 轻微临床症状 CD4+细胞数下降，但可恢复 CD8+细胞数上升，也可恢复 高病毒效价(每毫升血中有 1千万个病毒体)巨噬细胞被感染,HIV and AIDS,2.过高的免疫应答,病毒几乎从血循环中消失 有效的细胞毒性T 细胞应答 针对病毒表面或内部蛋白的可溶性抗体出现大部分病毒来自于才被活化和感染的CD4+细胞(半寿期大约1天)CD4+细胞生成来补偿病毒引起的感染细胞被溶解和细胞毒T细胞所致的感染细胞的被破坏,HIV and AIDS,3.潜伏期,病毒及临床症状的潜伏期 病毒持续在血管外组织存在 淋巴结树突状细胞 静止的CD4+记忆细胞 静止的带有原病毒的CD4+细胞,HIV and AIDS,4.疾病的起始,CD4+细胞的大量减少 CD4+细胞为病毒的靶细胞 对病毒应答的细胞被破坏:克隆清除 树突状细胞提呈抗原和病毒给CD4 细胞 抗原表位的变异使越来越多的HIV病毒逃脱机体的免疫应答 CD4+凋亡 HIV病毒携带者如果T4 细胞数一直维持较高水平，将不会发展为AIDS,HIV and AIDS,5.严重阶段-AIDS,CD8+细胞的被破坏比CD4+更严重 CD4 细胞的减少意味着病毒的感染不再能够控制 当CD4+细胞下降到每立方毫升200个以下时，病毒的滴度迅速升高，机体的免疫应答出现崩溃 CD8+细胞数量显著下降 机会性感染不加干预，2 年内死亡 CD4+细胞数量的下降与临床症状的出现有明显的相关关系,四临床表现 潜伏期数月、数年不等，长者可达十余年，潜伏期与感染病毒量呈负相关,四临床表现分期 临床表现 持续时间 抗HIV CD4计数 P24抗原期 急性感染 1-2周(-)或(+)正常(+)期 无症状感染 数月-数年(+)400(-)期 艾滋病前期 3月-数年(+)200-400()期 其他HIV疾病 4年(+)200(),各期：HIVRNA（+）,四临床表现分组：A组 HIV消耗综合征B组 HIV脑病等神经性疾病 C组 继发感染(PC、TB、真菌、弓形虫、隐孢子虫)D组 继发肿瘤(卡波氏肉瘤、非霍奇金病)E组 其他,（一）急性HIV感染对高危人群的随访中发现。其发生率仍不清楚，估计是为1/3-2/3表现为急性发热、出汗、头痛、咽痛、厌食、全身肌肉酸痛等。可有红色斑疹、腹泻、全身淋巴结肿大，WBC和血小板减少。持续-周可自愈。热退后淋巴结渐缩小CD4/CD81,CD4数在正常范围。抗HIV由(-)(+)，一般为2周-3个月,最长可达六个月.P24抗原阳性可出现在抗HIV阳性前2-3个月,（二）无症状感染可无任何症状和体征。表现为抗HIV阳性，CD4计数尚正常。P24抗原多为阴性持续性全身淋巴结肿大:主要表现为除腹股沟淋巴结外，其他部位两处或两处以上淋巴结肿大，直径厘米以上，持续三个月以上多为对称性、质韧、活动、无压痛。常伴疲乏、低热、消瘦等部分病例肿大的淋巴结可消散，后又重新肿大。CD4计数多在200400个mm之间,（三)其他HIV疾病 消耗综合征 体重明显减轻（10%），持续发热（38），疲乏、盗汗、明显衰老,神经性疾病除与HIV感染直接相关的疾病（如痴呆综合症、无菌性脑膜炎）外，还可以出现神经系统机会性感染和机会性肿瘤等较常见的有隐球菌脑膜炎、弓形虫脑脓肿、脑淋巴瘤和卡波齐肉瘤等还有单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒性脑炎、外周神经炎,呼吸系统疾病 主要是机会性感染引起的肺炎、卡波齐肉瘤和肺结核,（）卡氏肺囊虫性肺炎（PCP）据美国的报道AIDS患者中70-80%感染过1次或多次PCP。10-15%的PCP是致命的主要表现为持续数周数月和慢性咳嗽，常无痰。胸骨后闷胀，吸气及咳嗽时加重8090%病人有短程发热感染后期氧合作用严重受损时，可出现呼吸困难。体查多无异常，仅30-40%病人可听到罗音,HIV and AIDS,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,HIV and AIDSan infectious agent,卡氏肺囊虫肺炎,同性恋者患者,（）其他病原感染性肺炎 CMV、衣原体、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、真菌、流感嗜血杆菌均是常见的病原体（）卡波氏肉瘤 表现为发热、干咳、呼吸困难、喀血等。常见的线表现纵隔及肺门淋巴结肿大和胸腔积液,口腔疾病真菌感染：念珠菌感染最常见,口腔感染表现为鹅口疮或口腔毛状粘膜白斑，还会引起食道炎或溃疡病毒感染：单纯疱疹、带状疱疹、乳头状瘤、EB等病毒严重牙龈炎、牙周炎卡波齐肉瘤和其他淋巴瘤,在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的,左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.,HIV and AIDS,HIV and AIDS卡波氏肉瘤,5胃肠道疾病引起AIDS病人腹泻的病原体有念珠、单纯疱疹病毒、CMVHBV、HCV、结核杆菌感染所致肝炎或肉芽肿性肝炎6.泌尿系统疾病 AIDS病人中约10%有慢性肾病表现,称为“HIV相关肾病”,皮肤疾病皮肤感染是AIDS常见特征。初期表现最常见的是卡波齐氏肉瘤。可为单个或呈播散性，常累及粘膜疱疹病毒感染可产生播散性皮肤损害，传染性软疣常见且持久，病损可变得很大，分布广泛。黄甲综合征、毛囊炎、脂溢性皮炎也相当常见,眼科疾病40-90%AIDS病人有感染或非感染性眼部疾患CMV感染可致CMV性视网膜炎,表现为无痛性视觉障碍,可波及视盘、视乳头、视神经和球后神经,实验室检查HIV抗体阳性是诊断的先决条件，最早在感染后二周，最晚3个月会转阳性，CD4细胞数测定和病毒载量测定是目前判断病情进展的最好方法HIV抗体检测，初筛试验用ELISA(主要检查P24抗体和GP120抗体),如两次阳性再进一步做免疫印迹法(Western Blot,WB,检查9种主要的HIV抗原蛋白)予以确证,阳性即可确诊,急性期,潜伏期,窗口期,HIV抗原、抗体变化,Anti-P24,Anti-gp41/120(anti-gp36),HIV RNA,Anti-Ag,1周 2周.1月 2月.1年 2年 3年.10年.,艾滋病期,Anti-Ab,（二）美国疾病控制与预防中心（CDC）的分类标准,前提必需是HIV感染者根据临床表现分为ABC三类根据CD4+T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级,A类 包括原发临床感染无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症,B类 为HIV相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现，包括继发细菌性肺炎或脑膜炎，咽部或阴道念珠菌病，颈部肿瘤，口腔毛状粘膜白斑，复发性带状疱疹，肺结核，特发性血小板减少性紫癜，不能解释的体质性疾病,C类 包括出现神经系统症状，各种机会性病原体感染，因免疫缺陷而继发肿瘤及并发的其他疾病,1级 CD4+T淋巴细胞500/mm3,总淋巴细胞数2.0109/L2级 CD4+T淋巴细胞200-499/mm3,总淋巴细胞数1.01.9109/L3级 CD4+T淋巴细胞200/mm3,总淋巴细胞数1.0109/L C类划入AIDS,CD4+T淋巴细胞0.2109/L或CD4+T淋巴细胞的百分比14%也可划入AIDS,美国疾病控制与预防中心（CDC）的分类标准,HIV感染抗逆转录病毒治疗,1.Coktail therapy鸡尾酒疗法 是华裔美籍著名科学家何大一(David Ho)提出的对HIV的治疗方法2.Combination therapy 联合疗法3.HAART(Highly Active Anti-Retrovirus Therapy)高效抗逆转录病毒治疗，都是指联合应用作用于逆转录病复制的不同环节的药物达到对HIV复制的抑制,是针对HIV/AIDS的病因治疗正在进行临床试验,可望用于治疗HIV的有50余种已被FDA批准的有18种已得到批文在我国可购得的约有7种,1997年美国国立卫生研究院AIDS中心 发布的有关HIV/AIDS的10条准则:1.因HIV持续的复制导致免疫功能的损害而发展为AIDS。HIV感染通常都是有害的,真正意义上的免疫功能不受损害的长期存活者是罕见的2.血浆HIV-RNA的水平可指示体内HIV的复制强度,并与CD4破坏的速率相关,而CD4计数则反映HIV导致的免疫功能损害的程度。定期检测血浆病毒定量、CD4计数对于判断HIV感染者的疾病进程、何时开始治疗、如何修正治疗方案,3.由于疾病的进展有个体差异,治疗也因依HIV-RNA/CD4计数而作个体化处理4.用强有力的联合治疗抑制HIV复制使病毒水平在敏感的HIV-RNA定量检测的可测水平以下,可限制抗逆转录病毒药物抗性变异的潜在选择的可能、最大限度地控制病毒复制、延缓疾病进展。最大限度、尽可能长久地抑制HIV复制是HAART的目的,5.要取得对HIV复制的持久抑制的最有效手段是同时 使用对该病人以前没有用过的、及无交叉耐药的抗 逆转录病毒药物6.联合治疗中的每一种抗逆转录病毒药物都要依最佳 的疗程和剂量使用 7.现可以获得的有效的抗逆逆转录病毒药物在种类 及作用机制上是有限的,且交叉耐药现象也有记载,8.不管是否怀孕，女性感染者都应得到优化的抗逆转录病毒治疗9.抗逆转录病毒治疗的主要原则同样适用于成人及儿童，虽然对HIV感染的儿童在药物学、病毒学、免疫学上都要作特殊的考虑10.HIV感染者，即使其病毒载量在可检测水平以下，仍被认为有传染性，要告诫他们进行安全的性生活（使用安全套）、避免静脉吸毒行为,现在治疗目标：病毒学目标：最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能终极目标：延长生命并提高生活质量,WHO推荐的实验室检查,必须做的检查 HIV抗体 Hb 或 MCV 基本检查 WBC计数 淋巴细胞绝对计数 ALT 或 AST 肌酐 或 BUN 血糖 妊辰试验 值得做的检查 胆红素、淀粉酶、血脂 CD4计数 选择性检查 病毒载量,联合治疗药物选择的原则:1.巳证实有效2.互相有协同作用3.无交叉耐药性4.无积蓄毒性5.使用方便,我国目前所有的药物的组合,双汰芝+施多宁双汰芝+佳息患双汰芝+NVP惠妥滋+赛瑞特+施多宁惠妥滋+赛瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患AZT+3TC+ABC,联合治疗现存在的问题：费用高 毒副作用较大 需长期用药 可出现药物抗性,选择治疗方案时需要考虑的因素,配伍禁忌毒副作用价格依从性疗效,