喹诺酮类抗菌药.ppt

第一节喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,喹诺酮类(Quinolones)抗菌药,吡酮酸类（Pyridonecarboxylic)1，4二氢4氧代喹啉3羧酸衍生物的总称 基本的结构1，4二氢4氧代吡啶3羧酸,一 发展概述,1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药,氯喹,萘啶酸,1 第一代喹诺酮抗菌药,药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌作用化学结构特征 氮杂萘核4酮3羧酸萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid),萘啶酸,吡咯酸,2 第二代喹诺酮类抗菌药,药效学特征 抗菌活性增大革兰氏阴性菌化学结构特征 7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加,西诺沙星Cinoxacin,吡哌酸(Pipemidic Acid),3 第三代喹诺酮类抗菌药,药效学特征 抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）化学结构特征 6位引入氟原子7为哌嗪基 良好的组织渗透性,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,萘啶酸,吡咯酸,吡哌酸,诺氟沙星（氟哌酸）,4 喹诺酮类药物分类-化学结构,萘啶酸类,噌啉羧酸类,吡啶并嘧啶羧酸,喹啉羧酸类,二 喹诺酮类药物的作用机制,抑制细菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNA螺旋酶（gyrase)又称拓扑异构酶 喹诺酮类药物作用的靶点 DNA回旋酶和拓扑异构酶IV DNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂,喹诺酮类药物的作用机制,三 喹诺酮类药物的构效关系,1 1，4-二氢-4-吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸A环）药效的基本结构 3位羧基和4位酮基是 产生药效必不可少的部分2 6位氟原子和7位哌嗪基取代必不可少,3 2位引入取代基活性减弱或消失 空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合4 N-1由烃基、环烃基取代增加活性 环丙基、氟乙基取代为佳5 8位取代以氟为佳，1位和8位间成环状，产生光学异构体（S)异构体作用强,左氧氟沙星,四 毒副作用,1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关,六 代表药,（一）吡哌酸（Pipemidic Acid),1 结构和化学名,8乙基-5氧5，8二氢2（1哌嗪）吡啶并2,3-d嘧啶6羧酸三水合物8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido2,3-dpyrimidine-6-carboxylic acid,2 结构特点,哌嗪基,1，4二氢吡啶4酮3羧酸药效结构,吡啶并嘧啶,3 理化性质,酸碱性 溶于酸性和碱性溶液,4 合成,起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯,5 体内代谢与用途,体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90，原药占50。用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。,（二）诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,1 结构和化学名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）,2 结构特点,4 合成,液体石蜡或二苯醚,原料：3-氯-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯,5 理化性质,（1）酸碱性在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶,（2）稳定性,室温下相对稳定 光照分解 脱羧,脱羧,分解,（三）盐酸环丙沙星,Ciprofloxacin Hydrochloride环丙氟哌酸,1 结构和化学名,1环丙基6氟1，4二氢4氧代7（1哌嗪基）3喹啉羧酸盐酸盐水合物1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate,2 合成,起始原料：2，4二氯氟苯,吸收分布T1/2代谢临床应用,常用喹诺酮类药物,常用喹诺酮类药物,培氟沙星Pefloxacin,洛美沙星Lomefolxacin,氟罗沙星Fleroxacin,常用喹诺酮类药物,环丙沙星,左氧氟沙星,主要学习内容,重点药物诺氟沙星 环丙沙星喹诺酮药物的构效关系,谢谢！,