ATP.CLP2张石革：中国国家处方集的疾病药物治疗精髓.ppt

1,2010年执业药师培训课题,中国国家处方集的疾病药物治疗精髓 MARROW OF DRUGS THERAPY ONCHINESE NATIONAL FOMULARY(CNF)北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部中国国家处方集中国全国合理用药监测办公室张石革 jst_2010年4月25日-杭州,2,2010年执业药师培训课题,汇报提纲：一.中国国家处方集概览二.中国国家处方集的应用价值三.中国国家处方集的安全和有效的药物治疗方案,3,解读中国国家处方集,党的“十七大”报告中指出：“为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务”，“建立国家基本药物制度，保障群众基本用药”。2009年中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见中，重申建立国家基本药物制度。并由卫生部、发改委、财政部、药监局等制定了国家基本药物目录管理办法(暂行)。为贯彻国家药物政策，国务院发布关于发展城市社区卫生服务的指导意见；同时卫生部等发布关于加快推进新农合医疗试点工作的通知：“加强农村医疗监管，制定合作医疗基本药物和诊疗目录，严格规定目录外药品和诊疗费用占总医药费用的比例”。,4,解读中国国家处方集,中国国家处方集概述 编辑中国国家处方集的目的：响应WHO的倡导；作为国家基本药物制度的组成部分；作为国家规范处方行为和指导合理用药的法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典；药品治疗标准=中国国家处方集)落实药品管理法和处方管理办法 规范处方行为，加强用药管理 保障患者用药安全、有效、经济和适宜。,5,解读中国国家处方集,为什么要制订中国国家处方集？当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中后，位居第5。据2005年报道，美国住院患者发生药物性损害而死亡的病例约10万例；2006年美国又有10万例住院患者因ADR死亡,在住院者死因排序第4位;挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。2002年，WHO在世界卫生大会上商定“关于患者安全的决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。,6,解读中国国家处方集,7,解读中国国家处方集,据联合国公报，除正常和疾病外，全球人类主要非正常死因排序为:表2005年全球人口非正常死因排序和人数排序 非正常死因 死亡总数(万人次)1 药品不良反应和不良事件 201.02 工伤 110.03 自杀 101.04道路交通事故 99.95 暴力冲突与事件 56.36 战争 50.27 艾滋病 31.28 职业事故 21.0,8,解读中国国家处方集,表中国药品不良反应报告逐年增长趋势年份 报告数量(万人次)增长倍数 2000年 0.47 02002年 1.70 3.602003年 3.69 7.812004年 10.07 21.222005年 17.30 36.692006年 36.10 76.562007年 54.69 116.002008年 60.21 131.942009年 63.68 135.48,9,解读中国国家处方集,10,另据中国新华社2008年数据显示：全国共发生道路交通事故26万起，73484人死亡;工伤事故死亡12.97万人；包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人；自然灾害死亡88000人(汶川地震)。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸多因素等和。谁是最大的杀手？药品安全性问题成为首虑！,11,解读中国国家处方集,依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。,12,解读中国国家处方集,近10年来，严重不良事件不断,引起公众媒体极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)事件-脑卒中和死亡2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解、肌痛和死亡 2001年马兜铃酸(关木通等)事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)事件-心血管事件2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2006年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病 2006年亮菌甲素注射液(二甘醇)事件-助剂中毒导致肾衰竭(13例死亡)2006年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年盐酸曲马多事件-药品依赖性(5000例),13,解读中国国家处方集,2007年甲氨蝶呤(阿糖胞苷)污染事件下肢马尾神经以下瘫痪(298例儿童)2007年培高利特(协良行)召回事件心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件心血管事件(27例中风)2007年含钆造影剂(马格维显)问题肾源性纤维化皮肤病2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件过敏2007年胸腺肽注射液事件过敏2008年美国百特公司肝素钠注射剂(杂质类肝素)召回事件过敏性休克（81例死亡）2008年江西人免疫球蛋白事件例死亡2008年海南刺五加注射液(污染)事件3例死亡,14,解读中国国家处方集,2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠有26000余份,占3%,其中严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!;后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3人死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1人死亡);2009年双黄连注射液事件(2人死亡);,15,解读中国国家处方集,我国临床不合理用药状况十分严重！不容乐观 临床用药中，医务人员出现过错或低级错误，不对症(坦洛新用于降压)超适应证(二甲双胍用于减肥)错用药(肠球菌感染应用克林霉素)使用过期药、超剂量和疗程(围术期预防用药16天)用法错误(大观霉素静脉注射)禁忌证下用药(司来吉兰用于前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等 患者发生ADR后，救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。,16,解读中国国家处方集,2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生部抗菌药物临床应用指导原则，对全国118所三甲医院围术期预防用药进行调研，结果存在着严重、惊人的不合理现象：3557例手术中，预防用药平均总天数：1类切口7.4天；2类切口7.6天；3类切口10.5天。1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢菌素的病例仅为15.9%。56.6%手术选择联合用药，抗生素+甲硝唑(多为无指征联合，仅涉及口腔、下消化道、阴道术+抗厌氧菌药甲硝唑）。17.4%病例在术前用药，平均用药1.72.4天。仅30.4%病例在术前2h内开始用药。崔德健，黎占良.中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194.,17,解读中国国家处方集,为保证用药安全，国家主管部门全方位举措：倡导合理用药；颁布文件38号指导原则；规范处方行为，2007年实施处方管理办法；起草法规，中国药师法；卫生部于2007年9月制订中国首部中国国家处方集(Chinese National Formulary,CNF)；2009年2月卫生部成立合理用药专家委员会；2008年3月发文委托中国医院协会成立全国合理用药监测系统，从处方、病例、不良事件全面监测用药安全性。,18,解读中国国家处方集,中国国家处方集特点 国家处方集是合理用药的专业指导性专著，也是实施国家基本药物制度纲领性文件。其编写依据药理学、药物治疗学、临床诊疗学，使其具有科学性；体现药物政策与合理用药的原则，具有指导性；由200多名两院院士、专家编写,具有权威性;同时借鉴国际经验，结合国情，体现中国特色，具有实用性；此外，也兼顾经济、文化、地域的不同，使其具有代表性。处方集并定期更新，使其具有时效性。,19,解读中国国家处方集,中国国家处方集依据 国家处方集根据WHO示范处方集、国家基本药物目录-基层医疗卫生机构配备使用部分(2009年版)、国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)、卫生部临床诊疗指南(20072009年版)、中国药典-临床用药须知(2010年版)等编写。,20,解读中国国家处方集,中国国家处方集结构 参照英国处方集(British National Fomulary,BNF)54版模式，中国国家处方集结构分为总论、各论、附录、索引4个部分；并设有版权页、序、前言、编委会名单、目录、导读、致谢等内容。,21,解读中国国家处方集,1.1总论(Summary)介绍处方集的内容，对处方管理规则、不良反应管理规则、特殊人群用药原则作出规定：(1)处方管理规则：包括处方管理一般规则、处方开具规则、处方调剂规则、监督管理规则等。(2)药品不良反应管理规则：不良反应报告规则、评价与控制规则等。(3)特殊人群用药原则:包括儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全者的用药原则与剂量调整方案。,22,解读中国国家处方集,1.2各论(Individual demonstration)结合中国国情、治疗习惯、专业设置等因素，依据临床医学分支系统和学科，国家处方集按20个系统(章)分类，包括神经与精神疾病、呼吸、消化、心血管、内分泌、血液、风湿免疫与骨关节、泌尿、感染、肿瘤、营养与调节水电解质平衡、妇产、眼、耳鼻喉、口腔、皮肤、麻醉、疫苗、解毒与诊断用药。,23,解读中国国家处方集,各章中主要描述临床已确诊的常见、多发和以药物治疗为主的疾病，疾病概述仅作为引导，为药物治疗作铺垫，不涉及疾病的流行病学、鉴别诊断，重点放在药物治疗(首选、次选、备选方案)、用药适宜性(诊断、适应证、禁忌证)、重要提示(注意事项、不良反应)、合理用药原则(给药途径、剂型、用法与用量)等医、药师应当掌握的知识，体现疾病临床诊疗指南的主要精髓。,24,解读中国国家处方集,1.3附录(Appendix)附录从应用性角度出发，将医务人员常用的重要的提示、参数等详细列出，作为各论的有益补充，也作为临床合理用药的参考，提示处方用药必须顾忌和查阅的问题。包括肝细胞色素同工酶对药物代谢的影响、药物相互作用、药品使用提示标签、中毒与急救用药、药动学参数、常用药物皮肤敏感试验的药液浓度等重要信息。,25,解读中国国家处方集,1.4索引(Index)索引以疾病名称+药品通用名称共同编排，分别排列中、英文和英中文对照索引，方便检索和使用。,26,解读中国国家处方集,中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)总体字数1783千字;分20章；阐述199种疾病的药物治疗方案;收录药品1336种;函盖国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)205种、国家基本医疗保险、工伤、生育报销药品目录 1164种,27,解读中国国家处方集,处方集对医院用药的指导意义2.1规范处方行为 国家处方集作为合理用药的专业指导性文件，可规范具有开具、调配和执行处方的医疗机构的专业人员(医药护)的行为。对已明确诊断的疾病的用药方案均已明示,既可遵照执行；同时又作为合理用药的理论依据，提出药学监护和处方监督措施，进行处方分析和用药评价。避免滥用、过度应用和不合理应用，节约有限的医药资源。,28,解读中国国家处方集,处方集对医院用药的指导意义2.2提供评估依据 药物和治疗学委员会(DTC)在全球医疗实践中，在促进医院的合理用药，提高医疗水平，控制用药，降低医疗成本等起到显著的作用。我国正准备在二级以上医院逐步建立DTC，而处方集可作为DTC制定医院处方手册和评价医院用药标准，并据此实施对医药人员的监督和教育。提高药师地位和药学监护理论的依据。,29,解读中国国家处方集,处方集对医院用药的指导意义2.3提高诊疗水平 处方集包含199种疾病的药物治疗方案，对自由度较大且路径不同的治疗方案可统一，提高药物水平。如对稳定型心绞痛且无禁忌证者应首选-受体拮抗剂(-RB),其可减少心绞痛发作、增加运动耐量，常用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等;心绞痛急性发作时可给予硝酸甘油(一次0.30.6mg)或硝酸异山梨酯(一次5mg)舌下含化;缓解期可选用缓释或长效硝酸酯类制剂，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油皮肤贴片。对不稳定型心绞痛且无低血压或禁忌证者，应及早应用-RB。对症状缓解不理想者加用钙通道阻滞剂(CCB)。在心绞痛发作时伴有ST段抬高者，CCB为首选，并避免单用-RB。,30,解读中国国家处方集,处方集对医院用药的指导意义2.4保障用药安全 处方集强调安全用药，提示药品的禁忌证、不利的相互作用、基因组和对CYP代谢的影响。规避ADR和ADE。如国外数项研究报道，由索拉替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂所致的34级不良反应包括疲乏、手足综合征、皮疹和高血压；血压升高可能与药物减少血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改变NO的代谢有关。应对措施选用ACEI或ARB以降压，但不能服用CCB（均由CYP3A4代谢）。,31,解读中国国家处方集,血管紧张素转换酶抑制剂可致畸胎 借鉴美国FDA发布关于ACEI的忠告:与母体未曾使用任何抗高血压药的婴儿相比，在妊娠初始3个月暴露于ACEI下的婴儿，有出生缺陷的风险。早期研究发现，ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育。所有ACEI说明书都强调妇女在妊娠后6个月应尽可能避免胎儿暴露于ACEI下，否则可能造成胎儿发育异常，尤其是肾组织发育异常。因此，现有ACEI药品说明书都包含一个黑框警告。在妊娠用药分级目录中，后6个月使用被列入目录D，初始3个月使用被列为C。,32,解读中国国家处方集,含钆造影剂致肾源性纤维化和皮肤纤维化 2007年根据不良反应信息,FDA及时发出通知,要求生产用于MRI含钆造影剂(GBCAs),如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书,增加黑框警告。禁止用于严重肾功能不全者(肾小球滤过率GFR30ml/(min1.73m2)及待接受或正接受肝移植的患者,因这些患者使用GBCAs后,可致肾源性系统性纤维化病(NSF)/肾源性纤维化皮肤病(NFD);新生儿,1岁以下小儿,妊娠及哺乳期妇女慎用。自2006年3月29日报告第1例至今,全球已有200例报告;在重症肾病患者的发生率为3%4.3%。,33,解读中国国家处方集,34,解读中国国家处方集,警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件 发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择雷贝拉唑、雷尼替丁！对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。,35,解读中国国家处方集,处方集对医院用药的指导意义2.5敦促学科发展 处方集吸纳最新医学进展和大样本循证结论，如肾素抑制剂阿利克仑对天然的血管紧张素原具有高度的选择性，直接抑制肾素而降低肾素活性、血管紧张素、水平。但对血管紧张素转换酶几无亲和力，同时也不增加缓激肽和P物质水平。其作用于RASS初始环节，减少血管紧张素原向血管紧张素(Ang)的转化，从源头上减少 Ang的生成。,36,解读中国国家处方集,处方集对医院用药的指导意义3.5敦促学科发展 同时，在老年高血压治疗中，宜警惕灌注不良综合征和老年人体位性低血压与心血管事件的发生与全因死亡的相关性。国外一项针对大于85岁老年高血压者4年随访报告提示：收缩压120mmHg者，死亡率明显，增高达81.4%。提示降压并非“越低越好”。,37,解读中国国家处方集,处方集对医药企业的指导意义1.促进医药创新和研发2.促进医药市场的规范 纳入处方集的药品将利于良序竞争，节制市场混乱。3.促进产品的市场推广 成为处方集的首选、次选和备选方案的药品将利于企业的营销。4.监督产品的安全 处方集的药品将利于企业监控药品的毒性、副作用、不良反应等，为安全发展提供屏障。避免灾难性打击。,38,解读中国国家处方集,39,解读中国国家处方集,40,安全有效的药物治疗方案,1血栓的概述 血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血块，是血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包括心梗、脑、肺、外周、深静脉栓塞等。组成血栓的成分有：血小板；纤维蛋白；红细胞等，通过血小板的黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不同：血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；网状体十分密集；由血栓密集的非同一结构组成；血栓在体内形成。,41,安全有效的药物治疗方案,促进血栓形成的直接因素，归纳为血管壁改变(动脉粥样硬化、斑块)、血流变、血液性质改变等3个方面。具体原因：血管壁损伤的程度和范围；血小板数量和聚集力；凝血因子亢进，血浆纤维蛋白原浓度增高；红细胞数量增加；红细胞聚集力增加；红细胞变性能力降低；血黏度增高；内分泌代谢异常，如糖尿病、高血压、肥胖病、凝血因子异常、精神与遗传因素等。高血压和高脂血症均促进动脉血管壁硬化，属于血栓形成的高危隐患；而红、白细胞数量增加，变性能力降低则是体内促进血栓形成的危险因子。,42,安全有效的药物治疗方案,43,安全有效的药物治疗方案,44,安全有效的药物治疗方案,45,安全有效的药物治疗方案,46,安全有效的药物治疗方案,在动脉粥样硬化斑块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑卒中等缺血事件的始动因素。缺血性脑卒中（脑梗）发生与脂质代谢障碍、血管内膜损伤、血管腔狭窄、闭塞、痉挛、脑血流减少有关。血栓的治疗原则:(1)抗动脉硬化、控制血压；心血管事件和血栓温床；(2)对抗血小板凝集;降低血栓形成骨架；(3)降低血纤维蛋白原浓度;降低血栓形成基质；(4)降低红、白细胞数量，血液黏度；减少填充物(5)抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；(6)降低颅内压等。保护脑组织，减少损伤。,47,安全有效的药物治疗方案,2抗凝药的作用 抗凝药(Anticoagulants)可降低血液凝固性以防止血栓形成和扩大，通过影响凝血过程中的不同环节。抗凝药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固药。用于血栓性疾病的防治。(1)维生素K拮抗剂:华法林钠(2)肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH):依诺肝素；那屈肝素钙；达肝素钠；替他肝素(3)溶栓酶即纤维蛋白溶解药(Thrombolytics enzyme，Fibinolytic agents),48,安全有效的药物治疗方案,2.1监护溶栓药和抗凝药的治疗时间窗 目前，基因重组组织型纤溶酶原激活剂-阿替普酶，其开通率提高，但血浆半衰期短，须连续静脉给药；第三代溶栓药瑞替普酶，与二代溶栓酶相比其血浆半衰期长，栓塞开通率高，给药方便。时间窗为发病后3小时内，一般剂量为0.9mg/kg静滴，动脉溶栓剂量小于静脉溶栓，时间窗及适应证要求严格，否则易引起颅内出血。,49,安全有效的药物治疗方案,2.2监护溶栓药和抗凝药的治疗时间窗 急性脑卒中发作后，闭塞动脉供血区中心部分缺血严重，梗死将在60min内形成。梗死周边部分缺血组织可通过侧支循环得到部分血流，使之维持在泵衰竭水平之上、电活动需要量以下，即缺血半暗带。实验表明，如这种不稳定的血流34小时后仍不改善，则可能出现代谢衰竭。超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注损伤。,50,安全有效的药物治疗方案,2.3注意华法林的起效时间滞后(1)华法林的作用为抑制羧基化酶，但对已活化的凝血因子、无影响，须等上述因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应。(2)华法林在体内开始起效须依赖于体内已合成的凝血酶原因子明显下降，而凝血酶原因子的半衰期为72h。所以,口服华法林真正起作用至少需要3天，抗凝的最大效应时间为7296h，抗血栓形成的最大效应时间为6天。因此，对急需抗凝者应同期优先选用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗。同时其疗效于给药57日后才可稳定，对维持量的足够与否须观察57日才能加以判断。,51,安全有效的药物治疗方案,2.4监护华法林的初始剂量 增加华法林的初始剂量并非能加速已合成的因子清除，高剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而致初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓。因此，华法林初始剂量为510mg，目前国内多推荐为3mg。如需快速抗凝可同时给予肝素，两者至少重叠使用4日，达到治疗标准2日后停用肝素。对华法林敏感者、老年人、出血高危倾向者，起始剂量应相应减少。华法林的吸收、药动及药效学受食物、遗传、疾病状态多因素影响，因此服后要通过监测凝血酶原时间(PT)及国际标准化比(INR)来保证治疗安全性。,52,安全有效的药物治疗方案,2.5注意华法林所致的出血 凝血出血(天生的矛盾)！华法林过量易致出血，INR4时出血危险性增加，INR5时危险性急剧增加。如出现抗凝过度、INR超范围，高危出血倾向，应将华法林减量或停服，监测INR降至目标范围再从小剂量开始应用。如有高危出血倾向，需将INR在24h内降至正常，可给予维生素K1口服12.5mg。紧急纠正应缓慢静注维K1510mg(30min，静注后恢复凝血功能需4h)。当有严重出血或INR20时，可应用维K110mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静注。但高剂量维K1能引起华法林抵抗，重新使用华法林时应同时给予肝素，直至患者恢复对华法林敏感性。,53,安全有效的药物治疗方案,2.6注意监测国际标准化比率 华法林在治疗初期应每日监测国际标准化比率(International normalized ratio,INR），稳定至少2日后可每周23次至第4周。研究表明华法林在治疗开始的612周内出血的发生率最高，最好每周查1次。即使INR稳定者，监测间期也不应超过46周。使用溶栓酶过程中应作血象监护，监测凝血时间(CT)、纤维蛋白原水平、抗纤溶酶、纤维蛋白降解产物、激活的全血凝固时间(ADTT)等指标，如发现有出血倾向应即停药，并给予抗纤维蛋白溶酶。,54,安全有效的药物治疗方案,2.7监护增加男性骨质疏松性骨折的风险 美国华盛顿大学一项回顾性研究显示：长期服用华法林的男性房颤者发生骨质疏松性骨折的危险增加。研究对4461例长期服用华法林(时间1年)者和7587例未接受华法林的对照组进行分析。结果发现:长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而合用受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。,55,安全有效的药物治疗方案,2.8规避富含维生素K的食品和蔬菜 鉴于华法林为维生素K拮抗剂，在华法林治疗期间进食富含维K的食物应尽量稳定，富含维K来源为绿色蔬菜叶，如葡萄柚、芒果、鳄梨、曼越桔、大蒜、生姜、洋葱、海藻、海带、豆奶、豆腐、寿司、菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣草、黄豆、黄豆油，长期服用可发作华法林的并发症。影响华法林的剂量。,56,安全有效的药物治疗方案,2.9规避缩短华法林作用时间的联合用药 多种药可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林的疗效和缩短作用时间，在治疗期间应予规避，酌增剂量。包括有:(1)抗菌药物(双氯西林、萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺)。(2)抗癫痫(扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、异戊巴比妥)。(3)抗肿瘤药(环磷酰胺、硫唑嘌呤、安鲁米特、巯嘌呤)。(4)催眠药：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。(5)糖皮质激素。(6)利尿剂(氯噻酮、螺内酯)。(7)非甾体抗炎药(阿司匹林、吲哚美辛、保泰松)。(8)抗甲状腺药(丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑)(9)抑酸药(西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝)。(10)其他(别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等)。,57,安全有效的药物治疗方案,2.10规避华法林的禁忌证(1)严重肝肾功能不全、未控制的高血压、凝血功能障碍、近期颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用。(2)于近日择期手术和术后3日及行脑、脊柱和眼科手术者禁用。(3)对维生素K严重缺乏者，可及时停药。(4)华法林易通过胎盘屏障致畸，导致流产和死胎率高达16%，妊早期服用可致“胎儿华法林综合征”；妊晚期服用可引起母体和胎儿出血、死胎。对先兆流产、妊娠期妇女禁用。,58,安全有效的药物治疗方案,3抗血小板药的作用 对抗血小板活性和凝集，改善动脉系统血栓性疾病如冠心病、脑血管疾病、外周动脉闭塞性疾病等早、远期预后，目前主要有以下几种：(1)环氧酶抑制剂：阿司匹林(2)二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑(3)血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班(4)磷酸二脂酶抑制剂：双嘧达莫(5)血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷、达唑氧苯,59,安全有效的药物治疗方案,3.1权衡心血管和出血事件利弊-治疗风险 研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加24倍。当与氯吡格雷合用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤!即使小剂量阿司匹林也可致消化道损伤，不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险无差异。阿司匹林导致的上：下消化道损伤的比例为21：1 常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道穿孔及出血，及少见的肠膜样狭窄病变等。,60,安全有效的药物治疗方案,抗血小板药导致出血和溃疡的机制*阿司匹林抑制环氧酶抑制前列腺素合成保护作用易受传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害消化性溃疡*阿司匹林抑制血栓烷A2抑制XX血小板聚集出血*氯吡格雷抑制二磷酸腺苷抑制血小板聚集出血,61,安全有效的药物治疗方案,62,安全有效的药物治疗方案,阿司匹林所致溃疡的高危人群：阿司匹林并非人人皆宜！有用药史、女性、65岁老年人、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板或抗凝治疗，合用NSAID、糖皮质激素类治疗者。阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和剂量增加而明显增加；服药后112个月为消化道损伤的高发阶段；合并Hp感染和联合用药者更危险。为减少抗血小板药的消化道损伤，应注意识别高危人群，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与抗凝药华法林时，应将剂量调至最低：阿司匹林75100mg/d，氯吡格雷75mg/d，INR目标值为2.0左右。,63,安全有效的药物治疗方案,3.2掌握阿司匹林的适宜剂量和给药时间 一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75150mg/d下降32%，为最大疗效，150325mg/d下降不及25%。阿司匹林普通制剂于晨起68时服用，药效高,体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需34小时才达血药峰值，如上午服用则不能起到最佳保护作用。且1824时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后3060分钟是服用最佳时间。但应控制血压85/135mmHg!Antithrombitic Trialists Collaboration.BMJ，2002，324：71.,64,安全有效的药物治疗方案,3.3评价氯吡格雷与阿司匹林合用的优劣 氯吡格雷或噻氯吡定+阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单用阿司匹林、噻氯吡定或氯吡格雷发生率更高。2006年在ACC/AHA年会宣布阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的研究(CHARISMA)结果。研究纳入15603例45岁心脑血管事件高危者，随机分为阿司匹林氯吡格雷组(阿司匹林75162mg/d，氯吡格雷 75mg/d组；n=7802)及单用阿司匹林(75162mg/d，n=7801)组，随访期28个月。,65,安全有效的药物治疗方案,3.3评价氯吡格雷与阿司匹林合用的优劣 主要观察终点为心梗、脑卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效无差异，主要终点的累计发生率分别为7.2和7.2(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用组。Hallas J，Dall M，Andries A，et al.BMJ,2006,11(3)：1.,66,安全有效的药物治疗方案,3.4警惕氯吡格雷+PPI所致心脏突发事件 发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择雷贝拉唑、雷尼替丁！对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。Welsby IJ，Alexander MJ，Borel CO，et al.Lancent，2006，367：16651673 孙忠实.中国医院用药评价与分析杂志，2009，9(7):485.,67,安全有效的药物治疗方案,3.5警惕氯吡格雷与PPI的相互作用 美国FDA据近期多中心临床报告，提示氯吡格雷和PPI均经CYP2C19代谢，已知85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活产物，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，对肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性产物，并抵销氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。FDA于2009年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷。Collet JP，Hulot JS，Pena A，et al.Lancet，2009，373(9600)：309.Simon T，Verstuyft C，Mary-Krause M，et al.N Engl J Med，2009，360(4)：363.,68,安全有效的药物治疗方案,3.6监护抗血小板药的禁忌证(1)服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能障碍者应定期检查肾功能。(2)噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及致低凝血酶原血症或抗血小板药合用均可加重出血的危险。(3)长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史者，应根除幽门螺杆菌。(4)必须联合治疗时，应监测国际标准化比值(INR)，控制在2.02.5。(5)肝素钠尚可引起血小板减少症(HIT)，并可由HIT抗体发展为动、静脉血栓，甚至可在停药后数周发生。尤其使用100日内再次使用者。美国FDA已于2006年12月提出警示。(6)择期手术者(7日),权衡利弊和继续用药的风险!孙艺红，胡大一.中华内科杂志，2009，48(2):89.,69,安全有效的药物治疗方案,抗肿瘤药的安全性防范 肿瘤(Tumor)是人体在各种致癌因素作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，分为良性和恶性两类。肿瘤的发病机制、病理类型、侵犯范围、临床症状及患者身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果并非理想，需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段(包括手术、放疗、化疗、免疫、心理治疗和中药)，以期取长补短，大幅度的提高治愈率和延长生存期，提高患者的生活质量。,70,安全有效的药物治疗方案,1抗肿瘤药 抗肿瘤药(Antitumor Drugs)为可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。药理学依据其性质和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素和杂类。近年来，伴随药学、基因工程学的进步，抗肿瘤药呈现出3种变革趋势：对一线细胞毒药的结构修饰和药剂学、药动学性质的改造，增加定向制剂和细胞骨架制剂的高选择性和导向性；针对细胞受体、基因和调控分子作为药物攻击的靶位，作为靶向治疗(Targeted therapy)，,71,安全有效的药物治疗方案,传统的抗肿瘤药干扰细胞周期(细胞毒)以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶等)作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，即分子靶向药(molecular targeted drugs)和抗体靶向药(antibody targeted drugs)，已成为当今抗肿瘤药研发的方向。,72,安全有效的药物治疗方案,2抗肿瘤药的不良反应涉及的器官和系统(1)消化系统：恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、胃穿孔、胆红素升高、肝毒性、AST 及ALT升高等；(2)循环系统：心血管事件(心肌缺血/心梗)、高血压、水钠潴留；(3)血液系统：骨髓抑制、血象改变、出血；(4)皮肤：皮疹、皮肤干燥、瘙痒、手足综合征、脱发、指甲改变、甲沟炎；(5)口腔：黏膜炎、口腔炎、口腔溃疡等；(6)其他：疲乏、甲状腺功能减退、血尿酸升高。,73,安全有效的药物治疗方案,2.1应对蒽醌类抗肿瘤药所引起的心脏毒性 蒽环类抗肿瘤药可嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而抑制肿瘤细胞生长。包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星及米托蒽醌等。但蒽环类抗肿瘤药可致氧自由基形成，其与心脏毒性有关，表现为剂量累积性的心肌炎，引起迟发性心衰，室上性心动过速、室性前期收缩、ST-T段改变，多发生于多柔比星总量大于400mg/m2、表柔比星大于900mg/m2的患者。因此，蒽环类抗肿瘤药慎用于有心脏病、高血压、高龄的和接受过心脏介入者。同时，须应用专属性极强的解毒剂右雷佐生，右雷佐生在细胞内水解成开环形式后，具有螯合作用，能与柔红霉素、多柔比星复合物螯合，抑制自由基的产生，起到保护心肌的作用，减轻抗肿瘤药所引起的心脏毒性。右雷佐生以静脉滴注，剂量应为柔红霉素、多柔比星剂量的10 倍，于给药至少30min后再用柔红霉素、多柔比星等抗肿瘤药。,74,安全有效的药物治疗方案,2.2应对由酪氨酸激酶抑制剂所引起的高血压 酪氨酸激酶抑制剂的索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼均可引起高血压，尤其是舒张压，发生率为17%左右。血压升高可能与药物减少肿瘤组织中血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改变NO的代谢有关。因此，对肺疾病者、充血性心力衰竭者、心肝肾功能不全、高血压、心脏病者慎用。对严重高血压者宜选ACEI的雷米普利或ARB的洛沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦等降压，但不能应用钙通道阻滞剂(CCB)，缘于CCB主要由CYP3A4代谢，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均通过CYP3A4代谢，因此具有酶抑代谢和竞争排泄的相互作用。对持续高血压者可停药。Humphreys BD，Atkins MB.Clin Cancer Res，2009，15(19):5947.Maitland ML，Kasza KE，Kar