肝衰竭诊疗指南解读福州.ppt
内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭诊疗指南解读,黄建荣浙江大学医学院附属第一医院,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭 国际性治疗难题,定义 肝衰竭是由多种因素引起的肝细胞大块、亚大块坏死或严重损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，表现肝脏合成、代谢、排泄和解毒等功能严重障碍和失代偿。肝衰竭诊治指南,重型肝炎肝衰竭患者,内科综合治疗：病死率高达6080,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭的病因及分类 由病毒(多为肝炎病毒)、药物、酒精、自身免疫、代谢病、寄生虫(日本血吸虫、华支睾吸虫)等引起。分类如下：,急性肝衰竭 急性起病，2周以内出现以度以上肝性脑病 为特征的肝衰竭。亚急性肝衰竭 起病较急，15日26周出现肝功能衰竭的临床表 现。慢加急性(亚急性)衰竭 在慢性肝病基础上，出现急性肝功能 失代偿 肝衰慢性肝衰竭 在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志.2006，24：422,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Gill RQ,et al.J Clin Gastroenterol,2001,33:191.,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,醋氨酚 过量导致的ALF越来越频发,ALF,病因组成,(USA),内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭的病理改变,典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝硬化-肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病 以非氮质性为主-肝硬化：主要表现为肝功能失代偿非典型改变：-肝细胞功能的全面瘫痪（paralized）或顿挫（stuned）而非坏死-为肝细胞高度肿胀（我国学者称之为水肿型）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,高度乏力、高度纳差黄疸进行性加深出血倾向肝性脑病腹水、感染等,肝衰竭的主要临床表现,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝功能失代偿的定义及表现,腹水 上消化道出血肝性脑病高胆红素血症低蛋白血症PTA明显降低(PTA 7,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭的治疗,肝衰竭被公认为最为重要和最为复杂的群体人数众多，预后不良，有效治疗手段不多，耗资巨大指南力求反映较为成熟、有效及新颖的治疗,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭治疗原则,早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施。一般支持治疗针对病因和发病机制的治疗预防和治疗并发症人工肝支持治疗肝移植,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,一般支持治疗,绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担加强病情监护高糖、低脂、适当蛋白饮食，进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1 400千卡以上总热量适当补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症，并补充凝血因子注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒注意消毒隔离，预防医院感染发生,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,病因治疗,针对不同病因采取不同措施，例如药物性肝衰竭应停用致肝损害药物；醋氨酚中毒所致者，给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，可早期酌情使用拉米夫定100mg/日，患者若明确或怀疑为疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染而导致ALF，应该使用阿昔洛韦进行治疗。鉴于乙型肝炎病毒感染所致肝衰竭尚未列入拉米夫啶治疗的适应症，在实施过程中，要充分权衡利益与风险，征得病人知情同意，争取病人配合和良好依从性的承诺。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,乙肝肝衰竭的分类,乙肝肝功能衰竭是由HBV感染引起的肝功能衰竭，在国内，约占各类肝功能衰竭的70-90。以慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭较常见，由HBV感染和其它肝炎病毒，尤其是与HEV重叠感染，核苷(酸)类似物不恰当停药后及耐药引起较多见。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,乙型肝炎肝功能衰竭的发病机制,NK细胞,HBV,T细胞,巨噬细胞,Th1细胞,CTL,IL2,IFN-,广泛肝细胞凋亡广泛肝细胞坏死,TNFIL1,IL12,内毒素,Gucciardi ME,Gut.2005,54:1024,Fas+Fas L,细胞溶解,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗121例早、中期慢性重肝的疗效(一),例数 好转()恶化()治疗组*56 30(53.6)26(46.4)P 0.01对照组*65 22(33.8)43(66.2),*治疗组：拉米夫定+综合治疗；对照组：综合治疗。疗程2个月,徐建中，等.大连大学学报.2006，27：24,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗121例早、中期慢性重肝的疗效(二),例数 HBVDNA检测不出例数(%)TBi1.下降值 TNF下降值 TGF1下降值 mol/L ng/l mg/l治疗组 45 42(93.3)165 85 102 33 232 103对照组 43 0 105 105 78 38 176 116 P值 0.01 0.01 0.01 0.05,徐建中，等.大连大学学报.2006，27：24,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗35例乙肝肝硬化失代偿期患者-HBV DNA及ALT的改善,0,3,6,9,Last visit,HBV DNA,ALT,血清HBV DNA(%阳性率),ALT(U/L),*与基线值比较p0.05,*,*,*,*,100,80,60,40,0,20,40,60,80,100,120,140,160,时间(月),Villeneuve et al.,Hepatology 2000,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,白蛋白及凝血酶原反应度的改善,20,24,28,32,36,40,0,3,6,9,LV,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,*,*,*,*,*,*,*,白蛋白(g/L),治疗时间(月),凝血酶原(INR),白蛋白,*与基线值比较p0.05,Villeneuve et al.,Hepatology 2000,凝血酶原,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期患者的疗效,疗 效 拉米夫定治疗组 对照组 P值 n=23 n=23CP计分下降(3分)率 60.9 0 0.0001需作肝移植 34.8 73.9 0.04(治疗后时间，中位数)3.5月 3.0月未作肝移植者病死人数 0 6 0.009,结论：拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期等待肝移植患者，可明显改善病情，减少和延缓肝移植，减低病死率。,Yao FY，Hepato1ogy.2001，34：41,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,ADV治疗48周对拉米夫定耐药乙肝肝衰竭患者肝移植前、后的疗效,Schiff ER,Hepatology.2003,38:1419-1427,肝移植前 肝移植后 n=128 n=196,HBV DNA检测不出的比例(%)81 34(400拷贝/m1)HBV DNA下降值(1og10/m1)4.1 4.3ALT复常率(%)76 49ALB复常率(%)81 76TBi1复常率(%)50 75凝血酶时间复常率(%)83 201年病死率(%)84 93,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,乙型肝炎肝衰竭抗病毒治疗的原则和意见,在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗,早期 应用人工肝 治疗，必要时及时作肝移植；应早期、及时应用强效、速效的抗病毒药，如ETV或LDT；对 LDT或ETV耐药者，可加用ADV；抗HBV治疗的指征:对HBV DNA 阳性的肝功能衰竭患者,应抗 病毒治疗；但对HBsAg(+)、HBV DNA检测不出患者，亦应考 虑抗病毒治疗；禁用干扰素治疗；对耐药的监测和防治：NA治疗每3-6月检测HBV DNA，对拉米 夫定耐药可加用ADV或改用ETV：ADV耐药可加用LVD或改用 ETV；ETV耐药可加用ADV治疗。,Lok ASF,Chronic hepatitis B.Hepatology.2007,45:507-539,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,护肝治疗,肝细胞生长素前列腺素E1还原型谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸（NAC）思美泰利加隆,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,促肝细胞生长素,促肝细胞生长素(pHGF)是从乳猪或小牛中提取的小分子量多肽类活性物质，国内实验在LPS和D-GaIN联合造成的肝坏死模型中能显著降低其血中TNF活性，并发现在重肝患者体内也能显著下调TNF水平，提示pHGF不仅有促进肝细胞再生功能，而且还有抑制致肝细胞坏死的细胞因子活性。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,促肝细胞生长素,鉴于重型肝炎时其体内已有相当高的HGF水平，此时肝细胞受损严重，其表面的c-met受体几乎损失殆尽，致使肝细胞对pHGF缺乏反应性。因此只能在重肝的早期，应用大剂量才能有效，国内天津、徐州、广州及杭州等地报道要求200mg/日，每日静滴。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,前列腺素E1（PGE1）,前列腺素E1（PGE1）是由机体细胞内二十碳不饱和脂肪酸的前体物质，通过相应促酶而生成的，它具有广泛的生物活性。动物实验证明本品能保护肝细胞，促进肝细胞再生，能扩张血管、抑制血小板凝集。临床观察，治疗慢重肝，其疗效明显高于对照组。本品安全无毒性，但应用后有一定副反应。并且在体内代谢较快，每次通过肺循环约有80%被灭活，难以持久发挥作用。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,前列腺素E1（PGE1）,近来研究作了改进，将前列地尔(Alprostadil)溶解于大豆油中，在高压匀质机中将其封入直径仅为0.2m的脂微球中，称为Lipo PGE(商品名凯时)，具有明显降低在肺内灭活，并易在病变部位处集聚，发挥其靶向效果，并能明显降低副反应，因而本品已成为治疗慢乙肝(重度)及重型肝炎的主要药物。一般用量为20-40g/日，缓慢静滴。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,思美泰(腺苷蛋氨酸),活性成分:腺苷蛋氨酸-1,4-二磺酸盐，特异性治疗肝内胆汁郁积，外源性补充内源性腺苷蛋氨酸的缺乏,恢复为防止胆汁郁积所必须的转甲基和转硫基作用。146例慢性重型黄疸型肝病经治疗后，血清总胆红素(STB)及直接胆红素(SCB)的显效率分别为78.7%(115/146)及80.6%(108/134)，思美泰在STB重度升高者（150umol/L），用药剂量以2.0g/日为宜。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝功能指标改善,腺苷蛋氨酸治疗后肝功能指标明显改善：TBi下降，PTA上升,疗效优于对照组,章幼奕 交通医学 2000；14（6）：593594,PTA,治疗后（*治疗组 vs 对照组 p 0.01）,血清总胆红素,血清总胆红素 umol/L,治疗组,0,100,200,300,80,297,284,对照组,102,187,治疗组,对照组,治疗前,*,PTA%,治疗前,治疗后,治疗组,0,20,40,60,28,57,对照组,27,133,*,治疗组,对照组,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,临床有效率、并发症,腺苷蛋氨酸治疗后临床有效率高、并发症发生率低于对照组,*治疗组 vs 对照组 p0.05,临床总有效率,临床总有效率%,治疗组,0,20,40,60,80,对照组,26,47,*,III度以上肝性脑病,章幼奕 交通医学 2000；14（6）：593594,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,利加隆 SIL,水飞蓟宾的注射用剂具有稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受损害增进肝细胞合成蛋白质,清除体内氧自由基，减轻毒性物质引起的脂质过氧化反应,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,水飞蓟宾：抑制鹅膏毒素(Amatoxin)的吸收 提高患者存活率,(大鼠肝部离体灌流两小时),水飞蓟宾(mg/ml),鹅膏毒素amatoxin(ng/g liver),用毒鹅膏菌(Amanita phalloides)使小鼠中毒,鬼笔环肽Phalloidin（又译鬼笔鹅膏素）,存活率(%),水飞蓟宾(mg/kg i.v.静脉注射),0 12.5 25 50 100/0 25 50 75 100,-鹅膏毒肽-amanitin（又译膏菌碱）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,利加隆 SIL,欧州13国3500多例肝衰竭患者应用后明显提高生存率。针对毒鹅膏菌(Amanita)中毒的标准用药（欧洲药典利加隆针剂是这种急性肝功能衰竭的唯一有效抢救药物）使死亡率从大于20%降低至低于10%（和口服利加隆胶囊相比较，不用利加隆治疗则死亡率是100%）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,NAC是醋氨酚中毒的唯一解毒剂,醋氨酚的代谢途径：,GSH耗竭是APAP中毒的重要因素GSH不足时，NAPQI与肝细胞内大分子共价结合 导致肝细胞损害、坏死。外源性GSH不能进入肝细胞。,郭胜蓝等,对乙酰氨基酚中毒及其处理,2004B.A.鲍尔曼,R.M.拉塞尔.现代营养学596-597,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Prescott LF.Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC能有效的预防及减轻肝损害,肝损害发生的比率,NAC治疗醋氨酚中毒早期的研究,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Harrison PM,et al.Lancet 1990;335:1572-3,NAC显著降低发生/级肝性脑病的比率,NAC治疗醋氨酚中毒10-36h且已发生ALF的研究,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Harrison PM,et al.Lancet 1990;335:1572-3,NAC明显提高醋氨酚所致ALF患者的生存率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,美国急性肝衰研究组(US ALFSG)：一项多中心、随机、对照研究:(n=173),AASLD第58届年会：摘要79,NAC治疗非醋氨酚所致ALF的研究,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,AASLD第58届年会：摘要79,NAC显著提高ALF早期患者的生存率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,AASLD第58届年会：摘要79,NAC显著降低ALF早期患者需肝移植的比率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,任红等，中华肝脏病杂志:2005,01:20-23,NAC显著降低患者总胆红素(TBil)水平,NAC治疗慢乙肝重度及慢重型肝的研究（II期临床）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,任红等，中华肝脏病杂志:2005,01:20-23,NAC显著提高患者凝血酶原活动度(PTA),内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,NAC明显提高细胞内GSH、次牛磺酸(HTau)含量，提高机体解毒、抗氧化能力；减轻及预防肝损害。NAC对醋氨酚、非醋氨酚所致ALF有效：NAC有效降低总胆红素、提升PTA、预防肝性脑病的发生、治疗肝肾综合征等并发症，提高患者生存率。在综合支持治疗基础上加用NAC可明显缩短疗程，加快疾病恢复。中国肝衰竭诊疗指南推荐NAC应用于肝衰等严重肝损害。,临床研究表明：,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,NAC具有良好的安全性,40余年临床用药，国内外副反应发生率相似:0.2-20.8%,主要表现为皮诊、恶心。研究表明：减慢滴速、减少剂量可有效降低副反应的发生。滴速：30d/min 一次静滴控制在2.5h左右剂量：4-8g qd 或 4g bid。推荐4g qd起,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,免疫调节治疗1,目前对于肾上腺糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议，对于亚急性肝衰竭和慢性肝衰竭以及急性肝衰竭的中晚期是否定的；对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速，无皮质激素禁忌的患者，可酌情试用肾上腺皮质激素治疗，琥珀氢化考的松或甲基强的松龙，治疗有效者，宜根据病情逐渐减量。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,免疫调节治疗2,对慢性肝衰竭患者，为调节机体的细胞免疫功能，可试用1胸腺肽等免疫调节剂。,人工肝 肝衰竭治疗的新途径,人工肝治疗肝衰竭技术原理,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,血浆置换治疗,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,血液灌流治疗,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,ALSS治疗重型肝炎疗效,自1986年以来，浙医一院应用ALSS治疗重型肝炎960余例（3000余例次），显著降低重型肝炎病死率,重型肝炎的治愈好转率,不同分期重型肝炎的治愈好转率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,典型病例,女性，30岁，产后罹患重型肝炎、肝性脑病3期，分别于入院后1、2、4天接受3次人工肝治疗，肝功能和全身情况改善明显,康复出院,3次ALSS治疗ALT、TB变化图,天,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,3次ALSS治疗PT变化图,天,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,人工肝治疗后获得新生的病人,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,ALSS治疗后各项生化指标显著改善，平均下降幅度接近50病人均等待到供肝，成功实施肝脏移植晚期重型肝炎病人半年存活率达61.5,人工肝和肝移植的联合应用效果,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝移植手术,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,三种方法治疗中晚期慢性重型肝炎各项指标比较（治疗前）,P 0.05,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,三种方法治疗中晚期慢性重型肝炎治疗后生存率的比较,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,谢谢！,浙医一院感染病中心大楼,
