第36章 抗生素氨基糖苷类、四环素类抗生素.ppt
第36章 抗生素（二),第2节 氨基糖苷类,氨基糖苷类,天然,半合成：阿米卡星、奈替米星,由链霉菌提取：,由小单孢菌提取：,链霉素卡那霉素妥布霉素新霉素大观霉素,庆大霉素小诺霉素,化学结构体内过程抗菌机理耐药机制抗菌谱不良反应,六 个 相 似,一、氨基糖苷类共性,1、化学结构相似,基本结构,吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 和肠道消毒；肌肉注射吸收迅速。分布：主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障。消除：不被代谢，以原形经肾小球滤过排泄。尿药浓度高，有利于治疗尿路感染。,2、体内过程相似,3、抗菌谱相似,静止期杀菌药 1.G-菌：对 G-杆菌有强大的杀灭作用；对 G-球菌效差 2、G+球菌：耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,与-内酰胺类抗生素合用有协同作用。杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关。仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效。抗菌后效应长，持续时间与浓度成正比。有首次接触效应。碱性环境中抗菌活性增强。,杀菌特点,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）1.起始阶段：与30S亚基的靶蛋白结合，抑制70S亚基 始动复合物的形成；2.延伸阶段：造成核蛋白体A位歪曲，mRNA错译，合成异常的、无功能的蛋白质；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合，使合成的 肽链不能释放，并阻止70S亚基的解离。影响膜通透性,4、抗菌机理相似,起始阶段,1、起始阶段：与30S亚基的靶蛋白结合，抑制 70S亚基始动复合物的形成。,fMet,fMet,肽链延伸阶段,2.延伸阶段：造成核糖体A位歪曲，mRNA错译，合成异常的、无功能的蛋白质。,终止阶段,RF,3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合，使合成 的肽链不能释放，并阻止70S亚基的解离。,氨基糖苷类,1.产生钝化酶 磷酸化酶、核苷转移酶、乙酰化酶 2.细胞膜通透性改变 外膜孔蛋白的表达或结构发生改变，降低了细胞 外膜对氨基糖苷类的通透性 3.靶位改变 细菌核糖体30S亚基结构改变，形成一个不能结合 氨基糖苷类（链霉素特有）的靶蛋白,5、耐药机制相似,基本结构,（1）耳毒性：原因：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜 Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损表现：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋,6、主要不良反应相似,重点,防治：询问早期症状（眩晕、耳鸣），监测听力；有一定 的家族易感倾向，有家族史者慎用。老人和儿童用药要特别谨慎，孕妇避免使用。避免与有耳毒性的药物合用:如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及 脱水药甘露醇。避免与镇静催眠药、H1受体阻断剂等合用:可掩盖其耳毒性,（2）肾毒性 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害肾小管、尤其是近曲小管上皮细胞。表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用：如第一、二代头孢菌素类抗生素、万古霉素、多黏菌素等；定期检查肾功能，尿量240ml/8h停药；监测血药浓度，调整给药方案。,（3）神经肌肉阻断作用：与给药剂量和给药途径有关可能机制：阻滞Ca2+引发的乙酰胆碱的释放，阻断 神经-肌肉接头处传递。表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭 防治：静脉给药不宜剂量过大和速度过快；避免与肌松药、全麻药合用；肾功能减退、血钙过低、重症肌无力患者慎用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,（4）过敏反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药疹、发热；偶见过敏性休克。注意：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治：（1）皮试（2）10葡萄糖酸钙（首选）+肾上腺素,（5）其他表现：注射后出现口周、面部、指端麻木感 防治：一般不须停药，也不须处理可自行消失,第3节 四环素类及氯霉素类抗生素,一、四环素类,氢化骈四苯,分 类,天然：四环素耐药，少用 土霉素基本不用 金霉素已淘汰半合成：多西环素（常用）米诺环素 美他环素,1.吸收：口服易吸收，但不完全 能与多价阳离子起络合作用，妨碍其吸收 半合成四环素类吸收好2.分布：沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质 易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中 不易透过血脑屏障3.消除:肝脏代谢 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高,胆道感染,尿路感染,四环素,（一）抗菌作用,广谱抗生素大多数G+、G-菌，厌氧菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)阿米巴原虫对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用,三菌四体一虫灵,（二）抗菌机制,快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌体内蛋白质合成:与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止氨基酰-tRNA进入 抑制肽链延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核苷酸和其他重要 物质外漏 抑制DNA复制,（三）临床应用,1.四体感染：,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起 的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋 巴肉芽肿、沙眼支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：博氏疏螺旋体慢性游走性红斑 回归热螺旋体回归热,首选多西环素,一般不作为首选药物,2.各种细菌性感染：次选药腹股沟肉芽肿、布鲁菌病、霍乱痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道 和胆道感染幽门螺杆菌所致消化道感染3.肠内阿米巴病：对肠外阿米巴病无效,日益增多，天然四环素类之间有交叉耐药性 1.与抑制因子结合，促进药物排出细胞外2.四环素类与核糖体保护因子（Tet M和Tet O）结合后阻碍四环素类与核糖体结合 3.细菌产生灭活酶,（四）耐 药 性,1.胃肠道反应 2.二重感染 定义：长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而 不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。表现：(1)真菌病：白色念珠菌所致 鹅口疮、肠炎、阴道炎、尿路感染等。(2)伪膜性肠炎：难辨梭状芽胞杆菌 剧烈腹泻，脱水、肠壁坏死、休克等，可致死。,（五）不良反应,重点,a.立即停药b.药物治疗,真菌：抗真菌药伪膜性肠炎：万古霉素、甲硝唑,治疗：,3.对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca2+结合,变黄发育不全,牙：畸形、龋齿骨：发育障碍,禁用于,孕妇、哺乳期妇女8岁以内的儿童,四环素牙,4.肝、肾毒性：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇。5.过敏反应：药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致 剥脱性皮炎6.脑假瘤：头痛，视力减退等7.过期变质：毒性更强,多西环素（强力霉素）,口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强。不良反应较四环素小，对肠道菌群影响小，二重感染少见；对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用。取代天然四环素作为各种适应证的首选药。治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的 一种四环素类。,米诺环素,1.口服吸收完全，不受牛奶和食物影响2.抗菌活性最强3.独特的前庭反应，可迅速出现而停药，不作首选4.极易透过皮肤，主要用于治疗酒糟鼻、痤疮及对 四环素或青霉素耐药的G+感染,二、氯霉素,（一）体内过程,1.吸收：口服后吸收完全。2.分布：分布广泛。易透过血脑屏障，脑脊液中 浓度高。易透入胎儿循环及乳汁中。对 眼组织通透性好。3.代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合灭活。当肝功能降低时，可蓄积中毒。4.排泄：约10%原型肾排泄，,尿路感染有效。,（二）抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、四环素G-菌：伤寒、副伤寒杆菌 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球均敏感-不首选 四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效 对各种病毒、真菌、分枝杆菌及原虫无效,抑制细菌蛋白质的合成 与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转 移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用,（三）抗菌机制,敏感菌所致严重感染：一般不做首选药伤寒、副伤寒立克次体感染多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎 球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎和脑脓肿。眼内炎及全眼球炎,（四）临床应用,1.抑制骨髓造血系统功能 可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复 不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高防治：病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史 适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用 监测：勤查血象，白细胞2.5109/L，停止用药,（五）不良反应,重点,2.灰婴综合征 定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后29天发生 循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性 皮肤苍白至全身灰色紫绀等 机制：肝脏发育不全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，对 氯霉素代谢、解毒功能有限，使药物在体内蓄积 防治：停药，于停药后24-36h逐渐恢复 禁用于新生儿、早产儿，妊娠期及哺乳期妇女,3.其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起 维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎精神症状：引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、猜疑、抑郁等精神症状 禁用于精神病患者胃肠道反应，肝、肾功能损害，溶血性贫血等,严格掌握适应症，了解患者既往史，疗程不宜超过 2个月，每日剂量不宜超过2g,疗程前、中、后应进行血象监护,妊娠期、哺乳期、早产儿、新生儿禁用,肝肾功能不全、G-6-PD缺乏者慎用,注意药物相互作用,（六）应用注意事项,
