【教学课件】第7章免疫性疾病.ppt
免疫性疾病病理学教研室 马鸿达教授,移植排斥反应 自身免疫性疾病 免疫缺陷病,正常免疫反应：保护机体的作用抵抗外界入侵的病原微生物，维持自身生理平衡，消除突变细胞异常免疫反应：损害机体的作用无论反应过高或过低均可引起组织损害，导致疾病主要包括：自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓移植（移植排斥反应）,自身免疫性疾病（autoimmune disease）,机体对自身自身的组织或组织中的某些成分产生免疫反应，导致组织损伤和/或多器官功能障碍的一类疾病自身免疫性疾病的基本特征血中高滴度的自身抗体和/或自身致敏淋巴细胞受累靶器官可检出自身抗原病程长，反复发作或持续进行，病情程度与自身免疫反应强度平行女性多见，发病率随年龄增加而增高，常有家族倾向多数病因不明，免疫抑制剂治疗有效可复制出动物模型,自身免疫性疾病的发病机制,免疫耐受性的终止和破坏是自身免疫性疾病发生的根本机制遗传、病毒感染等-促发因素确切原因尚未完全阐明，可能的发生因素：免疫耐受（immune tolerance）的丢失及隐蔽抗原的暴露回避TH细胞的耐受如自身免疫性溶血性贫血TS细胞和TH细胞功能失衡如SLE隐蔽抗原释放如交感性眼炎交叉免疫反应如风湿性心机炎,自身免疫性疾病的发病机制,确切原因尚未完全阐明，可能的发生因素：遗传因素有家族史与HLA抗原，特别是类抗原相关在转基因大鼠可诱发自身免疫性疾病微生物因素在微生物作用下，自身抗原决定簇发生改变，或微生物抗原与组织的抗原结合形成复合抗原，从而回避了TH细胞的耐受某些病毒（如EBV）和细菌产物可激活非特异性多克隆B细胞，从而产生自身抗体导致TS细胞功能丧失存在自身抗原多见于女性，女性激素可能对某些自身免疫性疾病有促发作用,自身免疫性疾病的类型,器官或细胞特异性自身免疫性疾病病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或某一类细胞系统性自身免疫性疾病自身抗原为多器官、组织的共有成分，能引起多器官、组织的损害又称为胶原病或结缔组织病病变主要发生在多器官的结缔组织或血管内常见的自身免疫性疾病：P148，表7-1系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）类风湿性关节炎，口眼干燥综合征，多发性肌炎，硬皮病，结节性多动脉炎,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）,比较常见的全身性自身免疫病由抗核抗体为主的多种自身抗体引起多见于年轻女性，男女 1：10临床上，发热及皮肤、肾、关节、心、肝、浆膜等损害，病程迁延不愈，预后不良病因与发病机制本病发生的根本原因免疫耐受的终止和破坏及大量自身抗体产生自身抗体的类型：抗核抗体（最主要）抗DNA抗体，抗组蛋白抗体，抗RNA-抗非组蛋白性蛋白抗体，抗核仁抗原抗体抗双股DNA和抗核糖核蛋白(Smith抗原)抗体具有相对特异性抗血细胞抗体,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）,病因与发病机制发病机制：不明遗传因素：单卵双胞胎 2530%，患病家族免疫因素：B细胞活动亢进是本病的发病基础其他：药物(盐酸肼苯哒嗪和普鲁卡因酰胺)，性激素，紫外线照射组织损伤的机制与自身抗体的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物介导（型变态反应）主要为DNA-抗DNA复合物-型变态反应 血管和肾小球病变其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体-型变态反应 导致全血细胞减少抗核抗体-攻击变性或包膜受损的细胞 核肿胀、均质一片被挤出胞体 狼疮小体，狼疮细胞（Fig）,病理变化,基本病变急性坏死性小动脉、细动脉炎活动期病变：以纤维素样坏死为主慢性期病变：血管壁纤维化、管腔狭窄，管周淋巴细胞浸润 伴水肿和基质增加狼疮小体，狼疮细胞-特异性病变皮肤：约80%患者（Fig）面部蝶形红斑最为典型狼疮带对本病有诊断意义肾：约60%患者（Fig）狼疮性肾炎弥漫增生型(40-50%)、系膜增生型(10-15%)、局灶型(10-15%)和膜型（10-20%）晚期发展为硬化性肾小球肾炎肾功能衰竭-主要死因,病理变化,心：约50%患者心瓣膜非细菌性疣赘性心内膜炎-最为典型常累及二尖瓣或三动脉瓣关节：约95%患者滑膜充血、水肿，单核、淋巴细胞浸润上皮处浅表部位的结缔组织内灶性纤维素样坏死脾脏：（Fig）小动脉周围纤维化，形成洋葱皮样结构其他肺脏：肺纤维化肝脏：汇管区非特异性炎症,免疫缺陷病（immunodeficiency disease）,由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷而引发的一组疾病临床上体液免疫缺陷患者产生抗体能力低下，可发生连绵不断的细菌感染淋巴组织内无生发中心，也无浆细胞存在血清免疫球蛋白定量测定有助于诊断细胞免疫缺陷患者严重病毒、真菌、胞内寄生菌及某些原虫的感染淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少、功能降低，迟发性变态反应微弱或缺如难以控制的机会性感染（opportunistic infection）、自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发病率明显增高,免疫缺陷病（immunodeficiency disease）,类型原发性免疫缺陷病（先天性免疫缺陷病）一组少见病与遗传有关，多发生在婴幼儿，出现反复感染分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷（表7-2,P152）继发性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病）较为常见可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因其中，获得性免疫缺陷病综合征发病率日增且死亡率极高,器官和骨髓移植（transplantation of organ and）,移植（transplantation）机体的某种细胞、组织或器官因某些病变或疾病的损伤而导致不可复性结构及功能损害时，采用相应健康细胞、组织或器官植入机体的过程根据供体的来源分类自体移植（autoplastic transplantation）同种异体移植（allotransplantation）同基因型移植异种移植（heterotransplantation）移植成败的关键取决于供体的移植物能否适应新的受体环境而为受体所容纳和接受,器官和骨髓移植,移植排斥反应（transplat rejection）在同种异体细胞、组织和器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生的反应供者与受者HLA（human leucocyte antigen）的差异程度决定了排斥反应的轻重移植排斥反应的机制单向移植排斥理论即：宿主抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR），反映了自然状态下移植排斥规律T细胞介导的排斥反应：起主要作用迟发性超敏反应和细胞毒作用对移植物的排斥起重要作用抗体介导的排斥反应过敏排斥反应：移植前循环中已有HLA抗体存在的受者，移植后立即发生排斥反应在原来并未致敏的个体，随T细胞介导的排斥反应形成，同时有抗HLA抗体形成双向移植排斥理论,器官和骨髓移植,移植排斥反应的机制双向移植排斥理论在临床器官移植的条件下（受者终身使用免疫抑制药物)，排斥反应的方式和特点与自然状态不同具有血管的器官移植，移植物中的过路细胞（有免疫功能的细胞）进入受体 移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR)；同时受者的白细胞进入移植物内 HVGR；二者共存现象在持续的免疫抑制剂作用下，最终达到一种无反应状态 供受体白细胞共存的微嵌合现象（microchimerism）微嵌合状态长期存在 受者对供者器官的移植耐受具有过路细胞越多的器官，越易形成移植耐受不成熟树突状细胞在微嵌合体形成的移植耐受中发挥关键作用不成熟树突状细胞不表达B7分子，不能活化T细胞，反而引起T细胞凋亡 导致移植耐受,实体器官移植排斥反应的病理改变（以肾移植为例）,宿主抗移植物反应超急性排斥反应一般发生于移植后数分钟至24小时内发生与受者血循环中已有供者特异性HLA抗体存在，或受者、供者ABO血型不符有关属型变态反应以广泛分布的急性小动脉炎、血栓形成和组织缺血性坏死为特征术前采用组织交叉配型可避免发生现已少见,实体器官移植排斥反应的病理改变（以肾移植为例）,急性排斥反应较常见，发生于移植后数天至1个月内未经治疗者发生在移植后数天内，而经免疫抑制治疗者可在移植后数月突然发生细胞型排斥反应（细胞免疫为主）（Fig）常发生在移植后数月临床上，突然发生的移植肾功能衰竭镜下：肾间质明显水肿伴以CD4+和CD8+T细胞为主的单个核细胞浸润肾小球及肾小管周毛细血管中有大量单个核细胞，可侵袭管壁,引起局部肾小管坏死血管型排斥反应（体液免疫为主）抗体及补体沉积引起的血管损伤；继之，血栓形成及相应部位梗死亚急性血管炎更为常见，引起内膜增厚，导致管腔狭窄或闭塞有时，两型病变同时存在,实体器官移植排斥反应的病理改变（以肾移植为例）,慢性排斥反应由急性排斥反应延续发展而成，发生于移植后数月至数年内临床上常表现为慢性进行性的移植器官损害突出病变为血管内膜纤维化，引起管腔严重狭窄，导致肾缺血（Fig）肾小球毛细血管袢萎缩、纤维化、玻璃样变肾小管萎缩间质纤维化，单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润,实体器官移植排斥反应的病理改变,移植物抗宿主反应-移植物抗宿主病（GVHD）发生于有免疫活性细胞或骨髓移植入由于原发性疾病或因采用药物、放射线照射而导致免疫功能缺陷的受者体内。多见于骨髓移植分型：急性GVHD一般在移植后3个月内发生肝、皮肤和肠道上皮细胞坏死表现为黄疸、血性腹泻及局部或全身性斑丘疹慢性GVHD急性GVHD的延续或在移植后3个月自然发生皮肤病变类似于硬皮病临床上，GVHD为致死性并发症，不能彻底根除结决途径为去除供者骨髓中的T细胞，但可使移植失败和白血病复发的几率增加,实体器官移植排斥反应的病理改变（骨髓移植）,骨髓移植可纠正受者造血系统及免疫系统的不可逆的严重疾病如：造血系统肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷病和某些非造血系统肿瘤等疾病骨髓移植面临的主要问题移植物抗宿主反应（GVHR)移植物抗宿主病（GVHD)宿主抗移植物反应（HVGR)移植排斥反应,实体器官移植排斥反应的病理改变（骨髓移植）,同种异体骨髓移植的排斥反应由宿主的T细胞和NK细胞介导T细胞介导的排斥反应与实体器官的排斥反应机制相同NK细胞介导的排斥反应NK细胞直接破坏供体的骨髓细胞因供体骨髓细胞不能与NK细胞表面的宿主自身HLA-1分子特异性的抑制性受体结合,谢谢大家,获得性免疫缺陷病综合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）,爱滋病（AIDS）继发性免疫缺陷病的一个重要类型亦属于STD发病率日增，死亡率极高1981年美国疾病控制中心首例报道，至1999年1390万人死亡，现仍生存的病毒携带者和患者约3360万人我国实际感染人群超过40万人疾病特征免疫功能缺陷伴机会性感染和（或）继发性肿瘤临床表现发热、乏力、体重下降、全身淋巴结肿大和神经系统症状,爱滋病（AIDS）,病因与发病机制人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）逆转录病毒科，慢病毒亚科，单链RNA病毒HIV-1和HIV-2两型主要为HIV-1，分9个亚型HIV-1结构：圆形或椭圆形（Fig）病毒核心：2条RNA链（病毒基因组）、逆转录酶和核心蛋白（p17和p24）包被来自宿主细胞的脂质膜，膜上有病毒编码的糖蛋白外膜蛋白gp120和跨膜蛋白gp41在感染宿主细胞过程中发挥重要作用基因组（9个）编码核心蛋白、逆转录酶和嵌于膜上的糖蛋白基因：gap,pol,env调控病毒复制功能基因：tat,rev,nef功能不清楚基因：vif,vpr,vpu,爱滋病（AIDS）,病因与发病机制传染源患者无症状病毒携带者HIV主要存在于宿主血液、精液、子宫和阴道分泌物和乳汁中其他体液，如唾液、尿液或眼泪偶可分离出病毒（传染性？)传播途径性接触传播，34通过异性接触感染应用污染的针头作静脉注射，静脉吸毒输血和血制品的应用母体病毒经胎盘感染胎儿或通过母乳、粘膜接触等方式感染婴儿医务人员职业性接触，少见,爱滋病（AIDS）,发病机制CD4分子是HIV的主要受体T细胞，高表达CD4分子巨噬细胞，低表达CD4分子HIV感染CD4+T细胞（T4细胞）病毒通过包膜上gp120与CD4+T细胞膜上CD4受体和共受体（CXCR4和CCR5）同时结合 靶细胞（Fig）CXCR4为HIV附着淋巴细胞所必需CCR5促进HIV进入巨噬细胞在靶细胞内，病毒RNA经逆转录酶作用合成反义链DNA 运送至细胞核在核内，病毒DNA与宿主基因组整合成为环状病毒DNA（前病毒）-处于潜伏状态,爱滋病（AIDS）,发病机制HIV感染CD4+T细胞经数月数年的临床潜伏期，前病毒被激活激活因子：TNF、IL-6等前病毒不断复制，并在靶细胞膜上装配成新病毒新病毒以生芽方式释放入血，再感染其他靶细胞直接导致受感染的CD4+T细胞破坏、溶解CD4+T细胞在免疫应答中起核心作用，其消减导致：淋巴因子产生CD8+T细胞的细胞毒活性巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能NK细胞功能B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化,爱滋病（AIDS）,发病机制HIV感染组织中单核巨噬细胞脑、淋巴结和肺等器官中巨噬细胞可有1050%被感染感染过程（与CD4+T细胞不同之处）感染巨噬细胞的方式通过gp120与CD4分子结合的方式，HIV进入巨噬细胞通过吞噬作用，病毒直接进入巨噬细胞通过Fc受体介导，由抗体包被的HIV进入巨噬细胞病毒在巨噬细胞内大量复制，储存于胞质内单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，受染细胞不会迅速死亡，成为病毒的储存所在病毒的扩散中起重要作用受染细胞携带病毒通过血脑屏障 中枢神经系统感染,爱滋病（AIDS）,发病机制HIV感染淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞通过Fc受体介导，由抗体包被的HIV进入靶细胞受染的树突状细胞成为HIV的“储备池”病毒感染导致机体严重免疫缺陷，构成AIDS发病的中心环节（Fig）HIV感染CD4+T细胞HIV感染组织中单核巨噬细胞HIV感染淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞,病理变化,全身淋巴组织的变化淋巴结病变（Fig）早期淋巴结肿大，镜下非特异性增生性炎症HIV位于生发中心内，主要集中在滤泡树突状细胞，也可见于巨噬细胞和CD4+T细胞中期滤泡外层淋巴细胞减少或消失，小血管增生，生发中心被零落分割副皮质区CD4+细胞进行性减少，浆细胞浸润晚期（尸检所见）镜下一片荒芜，淋巴细胞几乎消失殆尽，仅残留一些巨噬细胞和浆细胞特殊染色，可见大量分支杆菌、真菌等感染，但很少见到肉芽肿形成等细胞免疫反应性病变脾、胸腺等：淋巴细胞减少,病理变化,继发性感染（Fig）多发性机会性感染，感染范围广泛以中枢神经系统、肺、消化道受累最为常见由于严重免疫缺陷，炎症反应往往轻而不典型约7080%有卡氏肺孢子菌感染，半数死于该病对诊断本病有一定参考价值约70%患者有中枢神经系统感染继发性机会感染弓形虫、新型隐球菌（脑炎、脑膜炎）巨细胞病毒、乳头状瘤空泡病毒（进行性多灶性白质脑病）HIV直接感染：脑膜炎、亚急性脑病、痴呆等恶性肿瘤（Fig）30%患者可发生Kaposi肉瘤其他：恶性淋巴瘤等,临床病理联系,潜伏期长一般经数月十年或更长才发展为AIDSHIV感染的临床分类（WHO和美国疾病控制中心修订）A类包括：急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征B类包括：免疫功能低下时的AIDS相关综合征、继发细菌及病毒感染和发生淋巴瘤等C类患者已有严重免疫缺陷，出现各种机会性感染、继发性肿瘤以及神经系统症状等AIDS表现,临床病理联系,按病程，AIDS分为三个阶段（Fig）早期或急性期，感染HIV 36周后咽痛、发热、肌肉酸痛等一些非特异性表现病毒在体内复制患者尚有较好免疫反应能力，23周后症状自行缓解中期或慢性期机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡阶段有些病例，此期可长达数年不再进入后期病毒复制持续处于低水平无明显症状有明显全身淋巴结肿大，常伴发热、乏力、皮疹等后期或危险期机体的免疫功能全面崩溃持续发热、乏力、消瘦、腹泻，出现神经系统症状，明显的机会性感染及恶性肿瘤血液检查Lc明显减少，T4细胞减少尤为显著，细胞免疫反应丧失殆尽,爱滋病（AIDS）,预后差联合用药，高效抗逆转录病毒疗法机会性感染和继发性肿瘤发病率平均下降8090%血浆病毒量降低至50拷贝/ml以下HIV疫苗研究正在试用于人类，存在问题：需对有效安全和免疫持久性的免疫原进一步开发接种对象的选择大力开展预防对防止AIDS流行仍至关重要,LE小体和 LE 细胞,蝶形红斑,SLE，皮肤病变，血管炎及其周围淋巴细胞浸润,SLE，皮肤狼疮带（fluorescence microscopy）,SLE，狼疮性肾炎（弥漫增生型)，颗粒状荧光,SLE，脾小动脉周围纤维化（洋葱皮样结构）,SLE，Lupus nephritis（EM）,早期，淋巴结病变，淋巴滤泡增生,晚期，淋巴结病变，“一片荒芜”,卡氏肺孢菌性肺炎,Grocott染色,肺巨细胞病毒性肺炎（病毒包涵体）,Kaposi肉瘤,CD4+T细胞数/mm3,Acute cellular tubulointerstitial rejection following renal transplantation,medium power microscopic,肾移植后，急性细胞型排斥反应（中倍）,Acute cellular tubulointerstitial rejection following renal transplantation,high power microscopic,肾移植后，急性细胞型排斥反应（高倍）,肾移植后，慢性血管排斥反应（低倍）,肾移植后，慢性血管排斥反应（高倍）,
