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缺血预处理 Ischemia Preconditioning,IPC,Myocardial ischemia:Significant clinical burden,Coronary artery disease,Hypertension,Hypertrophic cardiomyopathy,Valvular heart disease,6.516.5 million patients with stable angina,$1.9 billion in direct costs,The size of the infarction is a major determinant of both the risk of death and the likelihood of subsequent heart failure,Reducion of infarction size as a target,临床治疗方法,调节心肌血氧供需平衡降低心肌负荷增加冠脉血流促进侧枝循环,细胞保护（增强细胞对缺血缺氧的抵抗力）,激发扶持机体内源性抗损伤能力,过去,现在,预处理（Ischemia Preconditioning,IPC）概念的提出,1981年 Reimer等观察到，短暂缺血后，心肌组织ATP生成速度明显减慢，但连续短暂缺血未能使ATP进一步下降 7只狗进行反复4次10min冠脉结扎，仅其中一只发生心肌坏死，但如给予一次40min结扎，则所有动物均发生大面积心肌梗死,1986年Murry等报道，给狗在体心脏进行反复四次5min冠脉结扎，每次间隔5min再灌，随后40min冠脉结扎所造成的心肌梗死范围比对照组减少了75 Murry CE,Jennings RB 74:11241136.,40 min,ischemic preconditioning,%Infarction of the Ischemic Zone,0,10,20,30,40,50,Control,what is ischemic preconditioning(IPC)?,A phenomenon by which a brief episodes of myocardial ischemia increases the ability of the heart to tolerate a subseqent prolonged period of ischemic injury.预先反复短暂缺血（再灌注）可以提高心肌组织对随后持续缺血的耐受性,目前普遍认为，IPC是在一定的缺血条件下，机体激发内源性自我保护机制而产生的一种抵抗心肌损伤的特殊状态。预处理又称为预适应、预处置或预调。这一概念的提出，为心肌缺血的保护及其机制探索开辟了一条崭新的领域。,1993年Yellon等将IPC用于体外循环下冠脉搭桥术 1997年Deutsch等在人PTCA术中首先发现，进行反复血管球囊扩张可诱发心肌IPC现象,人心肌标本直接证实,预适应的特点,1、有限记忆性：预处理与长时间缺血的间隔超过72小时，保护作用将消失2、呈双峰分布：初始阶段：也称典型缺血预适应，在数分钟内发生，一般持续1-3小时延迟阶段：“延迟预适应”或“保护作用的第二窗口”，数小时(24小时）后作用显著，可持续数天甚或更长,First windowSecond window,Time course of preconditioning,Classical definition,Time,20 3-4h24h72h,Protection,3、非特异性冠脉结扎、乏氧血灌注、高速率起搏、腺苷受体A1激动剂、短暂肾脏缺血、肠系膜结扎、细菌内毒素预处理,4、普遍性无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存在IPC现象用不同方案诱导不同种属(鼠、免、狗、猪等)、不同组织(心、骨路肌、肝、脑、脊髓、肾、肺等)均能启动IPC保护预处理保护对正常心脏或病理心脏(如肥大心肌、已有冠脉狭窄的心肌)均起作用；人类心脏存在预处理现象,IPC时间特性,1、激发IPC所需的缺血/再灌注的时间过程 1次性缺血时间的下限为2-5min，低于2min的短暂缺血不能启动IPC；1次性缺血时间的上限为10-15min，超过15min的缺血可造成心肌局灶性坏死 再灌注时间是5-10min 盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果,2、IPC保护效应的持续时间可抵抗多长时间的致死性缺血与动物的种属有关，如兔30min，狗60min，猪60min，鼠90min，提示IPC的保护作用是有限度的,IPC对心肌缺血的保护效应,显著缩小心肌梗死面积 显著减轻缺血再灌后心律失常的发生明显改善心功能 Reduces infarct sizeImproves recovery of function at reperfusion(reduced myocardial stunning)Less reperfusion arrhytmiasStrongest endogenous protective mechanism of the heart,IPC形成的可能机制,主要有腺苷学说、通道学说、蛋白激酶C激活学说、能量消耗学说、热休克蛋白学说及氧自由基、一氧化氮、缓激肽等学说研究证实，蛋白激酶C在IPC机制中起着重要的共同通路作用,PC,30 ischemia,Current theory of IPC,（一）腺苷与腺苷受体,腺苷是心脏天然存在的内生性代谢产物，其主要来源是ATP的分解 正常情况下，心肌细胞内腺苷主要由S腺苷同型半胱氨酸水解生成。心肌做功或心肌缺血、缺氧时胞浆5核苷酸酶活性增加，加速AMP去磷酸化使腺昔生成增加。,腺苷主要通过腺苷受体起作用，已发现腺苷受体有5个亚型，A1、A2a、A2b、A3、A4,均分布在心肌细胞膜上,腺苷具有广泛的心血管效应,扩张冠脉血管保护内皮细胞抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、减少氧自由基刺激KATP通道开放,从三个方面加以论证,IPC引起心肌组织间液中腺苷含量增加，血中腺苷浓度升高腺苷受体阻断剂可以取消IPC的保护作用;外源性应用腺苷及A1受体激动剂可以模拟IPC的作用 IPC十Acadesine(影响腺苷代谢，使心肌局部腺苷水平升高)，可以降低IPC的阈值，即可以缩短IPC所需要的缺血时间，并延长IPC的持续保护时间,0,10,20,30,40,50,%of Ischemic zone infarcted,Adenosine A2b receptor blockade at reperfusion inhibits protection of IPC,IPC,*,IPC+SPT,Control,IPC+MRS1754,腺苷及腺苷受体主要参与预处理缩小心肌梗死面积的作用腺苷及腺苷受体可能不是预处理所必须的唯一触发因素和始动环节。,（二）缓激肽和一氧化氮,缺血早期，当细胞内cGMPcAMP比值下降时，可刺激内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽，它作用于内皮细胞的缓激肽B2受体产生NO，缓激肽和N0均有心肌保护作用。缓激肽类似物在狗心具有抗心律失常效应。阻断L-精氨酸-N0代谢途径或者局部冠脉内注入美蓝(阻断N0的作用)也可以阻断预处理的抗心律失常作用缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓激肽可能是通过NO释放而参与对心肌保护作用。,（三）ATP敏感的钾通道,1983年NoM报道，在脉鼠心室肌细胞上有ATP敏感的钾通道，运用KATP通道的开放剂可改善大鼠心脏的收缩功能、减少细胞内酶的外漏、保存ATP和保护心肌超微结构等，而运用KATP的抑制剂优降糖则可以阻断其保护作用。,证据,1、腺苷及其受体激动剂诱导的IPC，可被KATP通道阻断剂阻断2、同时给予腺苷和PKC激动剂，KATP通道离子流量增加3、使用钾通道开放剂（bimakalin）,可产生类似IPC的心肌保护效应,(四）阿片受体,用阿片受体激动剂预处理大鼠，能显著减少经历缺血再灌注导致的心肌梗死面积应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应阿片受体参与IPC 的机制可能与p38MAPK、PKC、热休克蛋白（HSP）、核因子B、环氧合酶2、线粒体ATP 敏感性K通道(mito KATP)的激活有关,（五）能量代谢,心肌细胞存活时间延长与其ATP的保存较好，代谢产物如乳酸堆积较少有关；在心肌缺血情况下，主要通过减少ATP的消耗而使ATP得以保存 核磁共振发现持续缺血5分钟、10分钟时，IPC组磷酸肌酸和ATP含量显著高于非IPC组,其他：一氧化氮合酶、热休克蛋白、超氧化物歧化酶（MnSOD）、降钙素基因相关肽,%of ischemic zone Infarcted,0,20,40,60,Control,Activation of PKC at reperfusion protects like preconditioning,PKCActivator,Philipp et al.Cardiovasc Res in press,PC,30 ischemia,Current theory of IPC,Adenosine 腺苷,PKC,Trigger Phase,Adenosine,PKC,Trigger Phase,PDK-2,Mitochondrion,Gi-,Src,Akt,PDK-1,PI3K,p85,PI 4,5 P2,EGFR,Activate PKC,eNOS,GC,PKG,ACh,Brady,Opioid,Ischemic phase:PKC acts as a memory.,PC,30 ischemia,The mitochondrial Permeability Transition Pore（线粒体通透性转换孔）forms at reperfusion,matrix,VDAC,ANT,预处理的临床应用前景,（一）人类心肌存在预处理现象 1、体外证据 分离培养的单层人心室肌细胞、人心房肌预处理的体外模型、人心室肌预处理的体外模型,2、临床证据梗死前心绞痛 Ottani等观察了25例首次发生心肌梗死的患者，在梗死前24h之内发生心绞痛的患者，经溶栓治疗后，心肌梗死范围与无心绞痛的患者相比减少了33，心肌酶的漏出和心电图Q波数目均减少，溶栓治疗后3周做冠脉造影发现所有患者心肌梗死相关动脉均畅通 Cannon等统计了208名有心绞痛史和198名无心绞痛史的患者，结果前者经溶栓后其住院期间死亡率、严重充血性心力衰竭和休克的发生率均较后者显著降低。有心绞痛史的患者心肌梗死后发生致命性心律失常的机率明显降低,（二）预处理的潜在应用前景,1、临床直接应用临床一般通过两条途径保护缺血心肌：一是药物保护，二是再灌注IPC现象有可能为我们提供心肌保护的第三条途径即心肌的内源性调控保护PTCA、心脏手术和移植等,2、开发预处理药物开发安全、有效、适用、经济的药物运用于临床。比如在冠脉突然闭塞时，运用这种药物能够延迟心肌梗死发生时间、减少致命性心律失常的发生、保护心肌的舒缩功能等,3、在医学其他领域的应用能否利用预处理效应来延长外科止血带的使用时间?可否通过预处理来防治脑卒中?能否将预处理用于其它器官如肾、肝等的移植?。,2003 缺血后处理(ischemic postconditioning，IPO)的概念即在心肌缺血后全面恢复再灌注前进行短暂多次预灌停灌处理，通过启动内源性保护机制，最大程度地减轻心肌再灌注损伤,心肌缺血防治的病理生理学基础,改善供血，降低氧耗采用经皮冠状动脉内血管成形术（PTCA）溶栓、激光消斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以改善缺血心肌的血供;用自由基清除剂（SOD VitE VitC，甘露醇）、钙拮抗剂（维拉帕米、硝苯地平）来防止缺血再灌损伤。减少心肌耗氧量 阻断剂或/和血管扩张剂,消除加重心肌缺血损伤的因素如酸中毒、糖尿病、应激、呼吸功能不全等 保护缺血心肌极化液（GIK）-显著改善心肌能量供应，抗自由基、稳定细胞膜、改善心功能 碱性液-纠酸钙拮抗剂-克服缺血心肌的钙超载，限制或缩小心肌梗塞面积，缓解心绞痛，改善左室功能。自由基清除剂-缩小心肌梗塞面积，改善左室功能，保护心肌超微结构，增加心肌ATP含量。透明质酸酶-加速营养物质向缺血区转运，促进有害代谢产物排出糖皮质激素-稳定溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质供应。,Thank you!,