《双室模型》PPT课件.ppt

第九章,双 室 模 型,单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物不符合单室模型动力学特征。因为：体内各部分的血流都有一定的流速；血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定的时间。而药物是随血流进入各组织、器官和体液，因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。,回顾,如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。双室模型由于“分布速度”上的差别，将其分为两个隔室，即“中央室”和“周边室”。,Two Compartment Model,中央室：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、肾等。周边室：指在双室模型中，一般将血液供应较少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪等。,Two Compartment Model,双室模型在药物动力学分析中应用的很广，它的理论也相当成熟，随着电子计算机以及测定手段的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并能较精确地反映药物的体内过程。它既阐明了药物进入机体与离开机体的规律，又描述了药物在系统内各隔室之间的转运情况。,Two Compartment Model,药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，因而周边室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。本章主要讨论药物从中央室消除的双室模型。,Two Compartment Model,本章主要内容,1 双室模型静脉注射给药 2 双室模型静脉滴注给药 3 双室模型血管外给药,第一节,双室模型静脉注射给药Intravenous injection of two Compartment Model,单室模型静脉注射给药药物动力学参数可采用以下两种方法：（一）血药浓度法（二）尿药浓度法 1 速率法 2 亏量法,一、血药浓度法,1.模型的建立2血药浓度与时间函数关系式的确定3求基本药物动力学参数4.求模型参数5.求其他药物动力学参数,1、模型的建立,一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：药物经静脉注射后，进入中央室，然后再逐渐向周边室转运。同时，周边室也把其中一部分药物返回中央室。另外，仅中央室内有一部分药物同时被消耗掉。如图：,药物动态变化包括三个部分：药物从中央室向周边室转运一部分（出）；药物从中央室消除一步分（出）；药物从周边室向中央室返回一部分（进入）。,对中央室,药物动态变化包括两个部分：药物从中央室向周边室转运一部分（进入）；药物从周边室向中央室返回一部分（出）。（见模型图）,对周边室,静脉注射给药的模型图,双室模型,Xc；C；Vc,Xp；Cp；Vp,X0,iv,k12,k21,k10,中央室,周边室,假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：,（1）,（2）,初始条件：当t0时，中央室药物量Xc=X0，周边室药物量XP=0，药物全部在中央室。将（1）和（2）式联立得一阶线性齐次微分方程组，在满足初始条件的情况下，采用拉氏变换法或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量与时间的关系。结果如下：,2、血药浓度与时间的函数关系,中央室和周边室药物量如下：,（3）,（4）,中央室和周边室药物浓度如下：,（5）,（6）,3、求基本参数（A、B、）,设,则,式中：A、B称为经验常数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。,（7）,（8）,（9）,A、B、是由模型参数（k12、k21、k10）构成 的，、分别可用下式表示:,A、B、与k12、k21、k10的关系,（10）,（11）,A、B、与k12、k21、k10的关系,（12）,（13）,因为分布相的速度比消除相的速度快，即，当时间t（或充分大）时，e-t e-t，e-t则与e-t相比是相对小量，可以忽略不计。即，当t充分大时，e-t0，而e-t仍保持一定的数值。则（9）式可化简为：,应用残数法求A、B、,（14）,以lgC1t作图可得到一条直线，由直线的斜率（b1），即可求出，由可求出消除相的生物半衰期t1/2(),两边取对数，得：,以lgC1t作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（lgB），即可求出B。,其中：C1为中央室实测浓度，Be-t为外推浓度，（C1-Be-t）为残数浓度，设残数浓度为Cr。,移项得,设,取对数得,残数浓度,以lgCrt作图亦为一条直线即残数线,根据残数线的斜率b2和截距a2分别可求出和A以及分布相的生物半衰期t1/2()。,实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直接对血药浓度时间数据回归分析求四个基本参数。在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当成单室模型。因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须考虑。,小结,4、求模型参数（k12、k21、k10）,因为：,当时间t0时,所以：,其中：X0-静脉注射给药剂量；C0-t等于0时的浓度；Vc-中央室的表观分布容积。,又因为：,所以：,中央室求V1,求k21,求k12和k10,（1）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）（2）总体清除率（TBCL）（3）总表观分布容积（V）（4）周边室表观分布容积（V2）,5、求其他药物动力学参数,（1）血药浓度-时间曲线下面积,积分法,梯形法求AUC,梯形法求静脉注射给药AUC示意图,（2）总体清除率（TBCL）,总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。,式中V为双室模型总表观分布容积。而我们讨论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的公式可以写成：,又因为,又因为,所以,（3）总表观分布容积（V）,（4）周边室表观分布容积（V2）,在线性肾排泄动力学中，原形药物的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公式表示为：,二、尿药排泄数据的处理,为原形药物的瞬时排泄速率；ke为一级肾排泄速度常数；x1为中央室任一时间的药量。,中央室的药量与时间的关系如下：,两边同时求一阶导数得：,此式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形药物排泄的瞬时速率与时间的函数关系。,设,则,对志愿者而言，尿中原形药物的瞬时速率很难求出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速率对该段时间的中点时间作图，其半对数图形为一条二项指数曲线，即用Xu/t代替dXu/dt，求出A和B及和值。,尿药速率法求药物动力学参数,所以,代入,一级肾排泄速度常数,求k21、k12、k10,与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，根据尿中原形药物的量来求算药物动力学参数。,亏量法求药物动力学参数,当t时，则尿中原型药物排泄的总量为：,则亏量：,含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物的亏量与时间的函数关系,设,则,采用残数法来求A、B、四个基本参数，再求其他药物动力学参数。,第二节,双室模型静脉滴注给药Intravenous injection of two Compartment Model,血药浓度法,1.模型的建立2血药浓度与时间函数关系式的确定3求基本药物动力学参数4.求模型参数5.求其他药物动力学参数,1、模型的建立,中央室药物动态变化包括四个方面：药物从体外以恒速滴入，以补充中央室内的药物量；药物不断从中央室以k12的速度向周边室转运；药物不断从周边室以k21的速度向中央室转运；药物以k10的速度从中央室消除。,对中央室,对周边室,周边室内的药物的动态变化包括二个方面：药物以k12的速度从中央室进入周边室；药物以k21的速度从周边室返回中央室。,见下图,静脉滴注给药的模型图,双室模型,Xc；C；Vc,Xp；Cp；Vp,药物,k0,k12,k21,k10,中央室,周边室,由模型图可得微分方程式如下：,中央室：,周边室：,Xc、Xp 分别为中央室和周边室的药量；Vc、Vp分别为中央室和周边室的表观分布容积；k12 为从周边室向中央室转运的一级速度常数；k21 为从中央室向周边室转运的一级速度常数；k10 为从中央室消除的一级速度常数；k0 为零级静脉滴注速度常数。,Po.,符号的含义如下：,对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。,2.血药浓度与时间的函数关系,在满足模型的初始条件：当t=0时，Xc=Xp=0，解上述微分方程组，得：,中央室药量-时间,中央室药物浓度-时间,C=Xc/Vc,1,2,双室模型静脉滴注给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系。k0为零级静脉滴注速度常数，、分别为分布相和消除相的混杂参数。Vc为中央室的表观分布容积，T为静脉滴注时间。,中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。,公式含义,（1）滴注期间的血药浓度-时间过程,滴注期间：t=T,3,2,3,4,5,（2）静滴停止后的血药浓度-时间过程,滴注停止后：t=T+t,6,2,3、求基本药物动力学参数,设,根据上式，按残数法求出、R和S，然后再分别求其它参数如：Vc、k12、k21、k10和V等。,第三节,双室模型血管外给药Outside blood vessel administration of two Compartment Model,Po.,1.模型的建立2血药浓度与时间函数关系式的确定3残数法求基本药物动力学参数（ka、和)4求其它药物动力学参数,血药浓度法,一、模型与函数关系式的建立,Po.,血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物逐渐进入血液循环，而静脉给药，药物几乎同时进入血液循环。血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。,1模型的建立,Po.,血管外给药的模型图,双室模型,Xc；C；Vc,Xp；Cp；Vp,Xa,ka,k12,k21,k10,给药部位,中央室,周边室,x0,X0、X 分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；Xc、Xp 分别表示中央室和周边室的药量；C、C p 分别表示中央室和周边室的药物浓度;Vc、Vp分别表示中央室和周边室的表观分布容积；k12 表示从周边室向中央室转运的一级速度常数；k21 表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；k10 表示从中央室消除的一级速度常数；ka 表示一级吸收速度常数。,Po.,符号的含义如下：,Po.,根据模型图建立微分方程如下：,对给药部位：,对中央室：,对周边室：,三式组成的方程组称为三维线性常数齐次微分方程组。,2.血药浓度与时间的函数关系,在满足模型的初始条件：当t=0时，X=X0，X1=X2=0，解上述微分方程组，得：,中央室药量-时间,中央室药物浓度-时间,C=Xc/Vc,双室模型血管外给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系。ka为吸收相的以及消除速度常数，、分别为分布相和消除相的混杂参数。Vc为中央室的表观分布容积，F为生物利用度。如下图：,公式含义,从血药浓度-时间曲线可以看出，药物浓度先上升，后下降，最后平稳的减少，可将曲线分为a、b、c三个部分，即三个时相。,吸收相,分布相,消除相,3、残数法估计基本参数,假设,中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。,则中央室药物浓度-时间的函数关系式变为：,因为：ka。根据上式，应用两次残数法，即可求出基本参数N、L、M、ka、。基本公式如下：,求得M和,求得L和,求得N和ka,ka，当t时,ka当t时,见图3、4,图3.双室模型血管外给药血药浓度-时间图,图4.双室模型血管外给药血药浓度-时间半对数图,末端直线,第一条残数线,第二条残数线,第四节,模型的确定Compartment Model,前 言,经典药物动力学研究的理论基础是隔室模型理论，其计算结果的可靠性，首先依赖于模型的准确性。在药物动力学研究中，实验测定了不同时间的血药浓度，然后进行数据处理。,此时，首先遇到的问题是，该药物属于几室模型?是单室模型还是双室模型或其它多室模型？只有确定模型以后，才可能正确求出有关药物动力学参数，对该药物的动力学特征作出正确的评价。,前 言,一般情况下，可先用半对数纸作图，进行初步判断。若所得为一直线，则可能是单室模型；若不是直线，则可能是多室模型，要作进一步判断。,前 言,模型的判别方法,一、作图法二、残差平方和（SMN）法三、拟合度（r2）法四、AIC法五、F检验法,一、作图法,例如，某药物静脉注射给药，于不同时间测得血药浓度数据，见下表1。表1 静脉注射给药血药浓度时间数据 t(h)0.033 0.25 0.5 1.0 1.5 2.0 C(mg/ml)7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 t(h)3.0 4.0 6.0 12.0 C(mg/ml)2.75 2.20 1.90 1.56,根据表中的数据，以血药浓度的对数（lgC)对时间（t）作图，结果见图1。根据图1 初步判断：该药不是单室模型，因其半对数图不呈直线，因此可能是双室或三室模型。,二、残差平方和(SUM)判断,式中，Ci为实测浓度；为根据设定的模型计算的浓度。,残差平方和公式为：,（1）,将上述数据按双室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：,（2）,根据残差平方和公式求得：SUM=0.2428,按双室静注处理,按三室静注处理,将上述数据按三室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：,（3）,根据残差平方和公式求得：SUM=0.4196,因为：0.24280.4196 对同一组实验数据，求出SUM值，SUM值小，说明所选择的模型能较好地拟合该药物的理论，判别该药物为双室模型。,结论,根据拟合度公式按双室模型求得拟合度值为：=0.998554；按三室模型求得拟合度值为：=0.997501,三、拟合度()法进一步判断,拟合度公式为:,因为:0.9985540.997501所以，根据对同一组实验数据求出的拟合度值大，说明所选择模型能较好地拟合该药物的理论，判别该药物为双室模型。这与残差平方和法判断结果一致。,结论,四、AIC判别法,用残差平方和（SMC）法及拟合度（）法进行模型确定时，有时不能很好进行判断；近年来发展了一种新的判断线性药物动力学模型的较好方法，即AIC判别法，已被广泛应用。AIC即(Akaike,s Information Criterion)英文缩写。,Akaike等定义AIC为：AIC=NlnRe+2p式中，N为实验数据的个数；p为所设模型参数的个数；Re为权重残差平方和。p和Re的计算公式为(n为隔室数)：p=2n;,式中，Wi为权重系数，,通常取实测值平方的倒数，如果数据在高浓度的准确性比低浓度大，则Wi=1，Re可以用SUM计算；Ci为实测浓度；为根据最小二乘法计算所得的估算浓度。,根据不同模型的AIC值，可以确定最佳的模型。AIC值愈小，则认为该模型拟合愈好。特别是当两种模型的残差平方和值相近时，AIC值较小的模型被认为较合适。,结论,五、F检验法判别,F检验(F test)法亦可用于模型判别，但需要查阅F值表。,式中，Rel和Re2分别由第1种和第2种模型得到的加权残差平方和；df为自由度，即各自的实验总的数目(采血次数)减去参数的数目。,例如：某实验共有7个实验点，若按单室参数的数目为2，双室为4，则df分别为5与3。F值显著性可与F值表中的自由度为(df1-df2)及df2的F界值进行比较进行判定。,例如，某实验单室模型Rel为0.00402，自由度df1=5；双室模型Re2为0.000447，自由度df2=3，则：,查F表，相应自由度的F界值(概率5)为9.95，因此，双室模型更好。,再见！,