《血管紧张素》PPT课件.ppt
抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）,RAS系统,肾素血管紧张素醛固酮系统 RAS or RAAS（Renin-angiotensin-aldosterone system）,一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。,卡托普利 与 ACE 的相互作用,血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI,卡托普利 Captopril（开博通，巯甲丙脯酸）第一个口服有效的ACE抑制剂1981年在美国上市。,卡托普利 Captopril,1、结构特点,脯氨酸 的衍生物1-N原子取代基 甲基和巯基取代的丙酰基分子中有两个手性碳原子，为SS构型，呈左旋性,具酸性 羧酸 pKa 3.7巯基 弱酸性 pKa 9.8,卡托普利 Captopril,2、药理作用,药理作用 口服有效的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量,用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；味觉丧失、蛋白尿的副作用。,应用,卡托普利 Captopril,3、理化性质,性状与溶解性 白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味 25可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷 结晶性固体稳定性好 甲醇溶液稳定 水溶液易发生氧化反应二硫化物,稳定性：不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色,卡托普利 Captopril,4、体内代谢,【吸收】口服起效迅速，70%肠道吸收，tmax=1 h【分布】【代谢】t 1/2=4-8 h【排泄】约50以原型药经肾排出 或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄,小部分在肝进行甲基化；大部分在血中氧化为二硫化物。,二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。,卡托普利 Captopril,5、构效关系,卡托普利 构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。,脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。,五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。,-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。,含羧基的 ACEI,依那普利 enalapril,1984年在美国上市 用-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢，再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用马来酸盐,雷米普利Ramipril,1989年在德国上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 半衰期长110h,螺普利 spirapril,含羧基的 ACEI,赖诺普利Lisinopril,依那普利的赖氨酸衍生物，降压作用缓慢而长效,1995年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 作用维持24h,含磷酸基的 ACEI,福辛普利 fosinopril,含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢；如肾功能损伤，则在肝代谢；无蓄积毒性。,0.5h起效，酯键在体内易水解，水解后产物仍具药理活性,血管紧张素受体拮抗剂,Angiotensin Receptor AntagonistsARB 的研发历程：,其钾盐于1995年在美国上市，第一个非肽类结构AngII受体拮抗剂可以口服，高活性，选择性强。,对氯沙坦进行结构修饰，相继上市“沙坦类”药物：联苯基类似物：缬沙坦 valsartan厄贝沙坦 irbesartan坎地沙坦 candesartan奥美沙坦 olmesartan非联苯四唑类似物：替米沙坦 telmisartan依普沙坦 eprosartan,氯沙坦 Losartan,1、结构特点,联苯四唑类化合物 1-苄基咪唑 衍生物 的结构修饰物,药用钾盐,咪唑环（取代基）联苯四氮唑环,氯沙坦 Losartan,2、药理作用,药理作用：强力和持久性地降低血压，收缩压和舒张压均下降。,应用：高血压和CHF，孕期妇女禁用 副作用轻微,（阻断循环和局部组织中A 所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受敏感性增加等效应）,对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性，直接阻断A分子与相应受体的结合，阻断所有已知AII效应。对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用,氯沙坦 Losartan,3、理化性质,性状与溶解性：,稳定性好,氯沙坦 Losartan,4、体内代谢,【吸收】口服吸收良好，不受食物影响，蛋白结合率99%【分布】不透过血脑屏障【代谢】作用持续24h 14%剂量被同工酶氧化为 EXP-3174【排泄】经肾排泄,氯沙坦 Losartan,5、构效关系,药效基本结构：,氯沙坦 Losartan,5、构效关系,ARB类药物,缬沙坦 Valsartan,结构特点：不含咪唑环 酰胺基与氯沙坦咪唑环上的N电子等排体 酰胺基与受体形成氢键,ARB类药物,厄贝沙坦 Irbesartan,氯沙坦 Losartan,特点：螺环化合物；与受体结合的亲和力为氯沙坦的10倍，羧基的氢键或离子偶极结合能模拟氯沙坦的羟基与受体的相互作用 螺环能提高与受体的疏水结合能力,特点：结构中含有苯并咪唑环 提高与受体的疏水结合能力 药效加强,教材p172,ARB类药物,坎地沙坦 Candesartan,替米沙坦 Telmisartan,ARB类药物,依普沙坦 Eprosartan,S8308,对S-8308结构修饰，提高模拟A的C-端，以-噻吩丙烯酸模拟Phe8中的苯丙氨酸，在苯环的对位增加一个羧基药效增加代谢产物为失活的葡萄糖苷酸共轭物,依普沙坦 Eprosartan,影响RAS系统的药物肾素抑制剂,小结,作用于RAS系统药物,祝 进步！,
