《药物制剂分析》PPT课件.ppt

,药物制剂分析技术The Analysis of medicines,药物分析技术Technology of Pharmaceutical Analysis,盐城卫生职业技术学院 林 锐；QQ:505348076;56334613E-mail:；E-,1、掌握制剂分析的特点，片剂、注射剂中常见成分的干扰与排除方法、含量结果的计算。2、熟悉片剂的常规检查项目及方法。3、掌握附加成份对活性成分含量测 定的干扰及排除 4、了解复方制剂分析的基本途径与方法，糖浆剂、软膏剂的含量测定方法,制剂检验技术教学要求,药物制剂检验技术学习目的,学习药物制剂检验技术是为了更好的控制药物制剂的质量,保证用药的安全、有效；通过学习使学生掌握各类药物制剂检验的内容和方法，为今后的药物制剂检验技术内容学习和以后从事药物制剂检验技术岗位打下坚实的理论基础。,药物制剂检验技术知识要求,掌握药物制剂常规检查的内容、方法和判断标准；掌握药物制剂中常见附加剂的干扰及排除方法；熟悉药品留样考察要求及管理方法；熟悉化验室稳定性考察的相关要求和药物稳定性考察的项目与基本要求；熟悉制药用水分析的内容和方法；了解药用辅料、包装材料质量控制的重要性及检测项目。,药物制剂检验技术能力要求,熟练应用药物制剂分析相关知识对给类药物制剂进行分析；掌握各种制药用水的检测方法；学会常见药用辅料及包装材料的检测技术和药物稳定性考察的相关技术。,第一节 制药用水的分析,水是药物生产过程中用量最大、使用最广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。中国药典（2005年版）收载的制药用水，因其适用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。纯化水、注射用水及灭菌注射用水质量应符合中国药典（2005年版）中有关的各项规定。,饮用水,饮用水又称原水，为天然水经净化处理所得的水，中国药典（2005年版）规定饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂，但不能直接作制剂的制备或试验用水。饮用水质量应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GBT 5750.4-2006）。,纯化水,纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。其可作为配制普通药物制剂的溶剂、稀释剂或试验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用材料的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的精选用水，但不得用于注射剂的配制与稀释。,注射用水,注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。其可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，也可作为配制滴眼剂的溶剂。,灭菌注射用水,灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,纯化水质量标准,注射用水质量标准,原料药经过一定的生产工艺制成适合于应用的形式,称为药物制剂(或剂型).1.为了防治和诊断疾病的需要，可以更好的发挥疗效；2.为了保证药物用法和用量的准确；3.为了增强药物的稳定性；4.为了药物使用、贮存和运输的方便；5.为了延长药物的生物利用度；6.为了降低药物的毒性和副作用。,第二节 药物制剂分析的特点,中国药典（2005年版）二部（21种）片剂 胶囊剂 滴眼剂 露剂膜剂 注射剂 软膏剂 茶剂酊剂 眼膏剂 气雾剂 乳剂栓剂 滴丸剂 糖浆剂 混悬剂口服溶液剂（口服剂）颗粒剂,利用化学、物理、物理化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准的规定要求。,（一）定义,符合质量标准的原料药,赋形剂、稀释剂,附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）,不同制剂,（二）药物制剂分析的特点,药物制剂除含有主药外,还加入了一定的附加成分。附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）。片剂 润滑剂、崩解剂、黏合剂和稀释剂（淀粉、糊精、蔗糖等）注射剂 助溶剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等.附加成分的存在，常影响主药的测定，使制剂分析有其独有的特点。,药物制剂分析的特点,制剂检验：鉴别 检查 含量测定,原料药 药物的理化性质,制剂 药物的理化性质,附加成分的干扰,1.制剂分析比原料药分析复杂,两步滴定法,阿司匹林 原料药 直接滴定法 片剂 肠溶剂 栓剂 HPLC 法,药物制剂分析的特点,2.分析项目、分析方法要求不同,分析项目 原料按药典检验 制剂制剂项下要求,分析方法 原料专属性、灵敏度 制剂还考虑赋形剂、成分间干扰,制剂分析的特点1.复杂性 原料药制成剂型，需要加入赋形剂、稀释剂、和附加剂，所以，在拟定主药分析方法时，还要考虑附加成分有无干扰；干扰程度；如何排除干扰。,2.分析项目要求不同 没有必要进行原料药的所有检查项目。杂质检查，主要是制剂在制备过程中或贮存过程中产生的杂质。各种制剂还应符合制剂通则的要求。,3.含量测定结果表示方法及限度要求不同 原料药的含量限度要求严格，而制剂要求宽松一些。原料药的含量限度一百分比含量表示。而制剂含量限度以标示量的百分比含量表示。分析方法准确度不一样。一般原料药方法准确度要求高。,制剂含量测定应注意的问题：1）取样问题2）辅料对含量测定的干扰与排除3）复方制剂中各成分互相干扰其含量测定及措施4）分析方法准确度的问题5）制剂的质量控制问题,例,VitC,原料 制剂（片）性状 熔点，比旋度 外观颜色鉴别 化学法，IR 化学法检查溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色 炽灼残渣 重量差异 铁，铜，重金属 崩解时限含量测定 碘量法 碘量法,1.检验项目和要求不同,例：药物制剂的鉴别、检查、含量测定等方法应具备的主要条件为（D）,A.代表性B.科学性C.真实性D.专属性E.耐用性,附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂,干扰组分多(要求方法具有一定的专属性),一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”,2.杂质检查的项目和要求不同,阿司匹林“水杨酸”0.1%阿司匹林片“水杨酸”0.3%,原料%标示量的%阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品)90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷 98.0102.0(干)93.0107.0红霉素 920单位/g 90.0110.0,片剂,3.含量测定结果表示方法不同,原料药 百分含量 允许范围小,制剂 标示百分含量 允许范围大,制剂不同质量标准不同,片剂、胶囊剂,重量差异 崩解时限 溶出度 释放度含量均匀度,注射剂,色泽 澄明度 PH值 无菌 热原 不溶性微粒,盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法（非水碱量法）片剂：UV法(254nm)注射剂：UV法(306nm),主要成分含量低(要求方法具有一定的灵敏度),制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度,片剂：,原料药：,4.含量测定结果的计算方法不同,药物制剂含量测定结果的表示方法为（E）,A.百分含量B.百万分之几C.主成分的百分含量D.标示量E.含量占标示量的百分率（标示量的百分含量）,原料药含量测定结果的计算,1.容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数,V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）,V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）,F浓度校正因子,ms供试品的质量,95：71非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸钠液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亚硝酸钠液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C10H13O2N。计算非那西丁的含量为（E）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%,例：精密称取青霉素钾供试品0.4021g，按药典规定用剩余碱量法测定含量。先加入氢氧化钠液(0.1mol/L)25.00ml，回滴时消0.1015mol/l的盐酸液14.20ml，空白试验消耗0.1015mol/l的盐酸液24.68ml。求供试品的含量，每1ml氢氧化钠液(0.1mol/L)相当于37.25mg的青霉素钾。,2.紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,98：83对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数()为715计算，即得。若样品称样量为m(g)，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算式为（A）,A.B.C.D.E.,例：利血平的含量测定方法为：对照品溶液的制备:精密称取利血平对照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备:精密称取本品0.0205g，照对照品溶液同法制备。,测定法:精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml与新制的0.3%亚硝酸钠溶液1.0ml，摇匀，置55水浴中加热30分钟，冷却后，各加新制的5%氨基磺酸铵溶液0.5ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；另取对照品溶液与供试品溶液各5ml，除不加0.3%亚硝酸钠溶液外，分别用同一方法处理后作为各自相应的空白，照分光光度法，在3902nm的波长处分别测定吸收度，供试品溶液的吸收度为0.604，对照品溶液的吸收度为0.594，计算利血平的百分含量。,片剂含量测定结果的计算,1.容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,2.紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,例:取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，除去胶囊后测得内容物总重为3.0780g，称取0.1536g，按药典规定用溴量法测定。加入溴液（0.1 mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫酸钠液（0.1025mol/L）滴定到终点时，用去17.94ml。空白试验用去硫代硫酸钠液25.00ml。按每1ml 溴液（0.1mol/L）相当13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百分含量。,注射液含量测定结果的计算,1.容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,Vs供试品的体积（ml）,2.紫外分光光度法,（1）吸收系数法,（2）对照法,95：81中国药典（1990年版）规定维生素B12注射液规格为0.1mgm1，含量测定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空白，在3611nm波长处吸收度为0.593，按 为207计算维生素B12按标示量计算的百分含量为（C）A.90 B.92.5 C.95.5 D.97.5 E.99.5,例：用异烟肼比色法测定复方己酸孕酮注射液的含量。当己酸孕酮对照品的浓度为50g/ml，按中国药典规定显色后在380nm波长处测得吸收度为0.160。取标示量为250mg/ml(己酸孕酮)的供试品2ml配成100ml溶液，再稀释100倍后，按对照品显色法同样显色，测得吸收度为0.154。求供试品中己酸孕酮的含量为标示量的多少？,1.容量分析法,（1）直接滴定法,（2）剩余滴定法,例：维生素C注射液（规格2ml：0.1g）的含量测定：精密量取本品2ml，加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液显兰色并持续30秒钟不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。计算维生素C注射液的标示量%。,第二节 片剂和注射剂的 常规检查法,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂,分析步骤,外观性状（片形、色泽等）鉴别 特殊杂质检查及常规检查 含量测定,首先进行外观色泽、嗅、味等物理性状的检查；然后进行鉴别试验；再进行常规检查及杂质检查；还要进行细菌数、霉菌数及活螨的检查；最后进行含量测定。,一、片剂的常规检查,1.重量差异2.崩解时限3.溶出度4 含量均匀度,二、常规检查1.外观、色泽和硬度；2.重量差异的检查 重量差异是指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重的差异程度。1）片剂重量差异限度规定平均片重在0.3克，重量差异应在+-7.5%0.3克或以上，重量差异应在+-5%。2）检查法取药片20片，精密称定，求出平均片重，再分别精密称定各片的重量。每片与平均片重比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。,3.崩解时限的检查 崩解时限是指固体制剂在规定介质中，以规定方法检查崩解溶散至2.0mm碎粒（或溶化、软化）所需时间限度。4.溶出度的测定 溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度与崩解时限都与药物在体内的吸收有关，一般要求做溶出度检查就不再做崩解时限的检查。5.含量均匀度的检查 含量均匀度通常是指小剂量片剂、胶囊剂、膜剂或注射用灭菌粉针等制剂的单剂含量偏离标示量的程度。用于重量差异难保证给药剂量准确度的制剂,含量均匀度,小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片含量偏离标示量的程度.检查对象：片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末,每片标示量小于10mg或主药含量小于每片重量5%者；其它制剂,每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%；复方制剂检查符合上述条件的组分。操作法：取供试品10片,照各药品项下规定的方法,分别测定每片以标示量为100的相对含量X；求其均值X；标准差S；100-X=A,注射剂一、基本步骤 首先观察注射剂的色泽和澄明度，并作裂缝一渗透压检查，再进行鉴别试验，PH值检查，常规检查和杂质检查及含量测定。,二、常规检查1.装量检查 注射剂的实际装量应适当高于标示量。2.无菌粉末装量差异检查3.澄清度与无菌检查,三、特殊项目检查1.不溶性微粒的检查 在澄明度检查合格后，用以检查静脉滴注用注射剂（100毫升以上）中的不溶性微粒。除另有规定外，每1毫升中含10微米以上微粒不得超过20粒，含25微米以上的不得超过2粒。2.少数以植物油为溶剂的，要进行皂化值、碘值和酸值的检查3.极个别情况下还要检查玻璃的质量。,要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。,例,取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。,素片,药典附录,定义 每片重量与平均重量之差异,糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查,（3）规定 超出限度片2片 超出限度1倍片1片,（2）方法,重量差异,按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。取药片20片,精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定每片的重量,计算每片片重与平均片重差异的百分率.检查法：取药片20片,精密称定总重 求得平均片重 再分别精密称定每片的重量,计算 每片片重与平均 片重差异的百分率。限度规定：平均重量 差异限度 0.3g以下 7.5%0.3g或0.3g以上 5%超出重量差异限度的药片不得多于2片,并不得有一片超出限度1倍.,药典附录,用崩解仪测定,定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至2mm的碎粒（或 溶化、软化）所需时间的限 度,崩解时限,固体制剂在规定的检查方法和液体介质中,崩解溶散到小于2.0mm粉粒所需的时间。崩解时限检查是药物有效性控制的指标。检查对象：片剂、胶囊剂、滴丸、薄膜衣片、糖衣片、肠溶衣片等。崩解时限仪器：升降式崩解仪.（药典附录XA)，主要结构为能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊蓝,并附有挡板.结果判定：普通片剂：15min；薄膜剂：30min；糖衣片：1h；肠溶衣：盐酸液中2h不得有裂缝崩解磷酸盐缓冲液(PH6.8)1h内全部崩解。,素片 15薄膜衣片 30糖衣片 60肠溶衣片=120完整(盐酸液)60 崩解(缓冲液),（1）规定,37,泡腾片 5,（1525）,（2）方法,不合格时另取6片复试,规定,药典附录,微生物检定法,液体制剂,增加装量,药典附录,用干燥注射器抽取检查,液体制剂,卫生部澄清度检查细则和判断标准,用伞棚式装置检查,WS1-362(B-121)-91,热原：ChP采用家兔法细菌内毒素：鲎试剂,显微计数法 光阻法,检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度,凡检查此项的制剂不再检查重量差异,用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算 A+1.8 S=？,S=标准差,计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值,(1)含量均匀度测定法与含量测定法相同,（1）A+1.80 S15.0,另取20片复试,按30片计,（4）A+1.45 S15.0,（若改变限度，则改15.0）,符合规定,不符合规定,符合规定,（2）A+S15.0,（3）A+1.80 S15.0,且 A+S15.0,（5）A+1.45 S 15.0,不符合规定,片剂含量测定时,经片重差异检查合格后,再将所取片剂研细,混匀,供分析用。一般片剂应取(D),A.5片 B.15片 C.10片 D.20片 E.30片,需作含量均匀度检查的药品有(A),A.主药含量在5mg 以下,而辅料较多的药品B.主药含量小于20mg,且分散性不好,难于 混合均匀的药品C.溶解性能差,或体内吸收不良的口服固体 制剂D.主药含量虽较大(如50mg),但不能用重量 差异控制质量的药品E.注射剂和糖浆剂,（释放度、溶出速率）,在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法 主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂,药物在规定溶剂中从固体制剂中溶出的速度和程度。检查对象：主要用于一些难溶性的药物（溶解度0.1%1%）。检查溶出度的制剂,不进行崩解时限的检查。检查方法：第一法转篮法6片，45分钟，规定的方法在规定的时间内测定每片的溶出量；第二法浆法；第三法小杯法。结果判断：6片中每片的溶出量,按标示量计算,均应不低于标示含量的70%.如仅有1片低于规定限度,但不低于60%,且6片平均溶出量不低于规定限度时,仍可判为符合规定.有1片低于60%,应另取6片复试.初复试12片中2片低于60%,且平均溶出量不低于规定限度时,仍可判为符合规定.,取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量,每片（个）溶出量相当于标示量的%,(1)6片的溶出量均Q,符合规定,(2)Q 仅1片Q-10%平均溶出量Q,(3)仅1片Q-10%另取6片复试：12片中 仅2片Q-10%平均溶出量Q,（三）释放度的测定 定义：是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。ChP采用三种方法第一法 用于缓释和控释制剂的测定第二法 用于肠溶制剂第三法 用于透皮贴剂,静脉滴注用注射液（装量100ml）,以植物油为溶剂,干扰:氧化还原滴定,第三节 药物制剂中常见附加剂的 干扰及其排除,排除 改用氧化电位稍低的氧化剂,硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法,例,2.赋形剂的干扰与排除1）糖类的干扰与排除 干扰原因：赋形剂中的糖类若经过水解生成葡萄糖，则用氧化还原法测定时会有影响，因为葡萄糖中有醛基，可被氧化。排除方法：改变试剂如在滴定硫酸亚铁片剂时，改用硫酸铈作滴定液。滤过赋形剂或提取主药,（二）,1.干扰配位滴定法,OH-,硬脂酸镁,排除:加入掩蔽剂酒石酸（pH在67.5）提取分离后再滴定 采用比色法或分光光度法 以硫酸奎宁片的含量测定为例,在进行配位滴定时，镁离子会与EDTA-2Na配位；或与高氯酸反应，使测定值偏高。,测定原理,掩蔽,除去Mg2干扰,释放,Al 3+56 二甲酚橙 Bi 3+23 儿茶酚紫 Mg2+9.712 络黑T,（2）改变pH或指示剂,2.干扰非水溶液滴定法,排除,（2）提取分离法,（3）UV法,硬脂酸镁无UV吸收,（4）蒸馏法,滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等,（三）滑石粉等,干扰原因：在水中难溶，使溶液混浊，干扰比色法，比旋法，比浊法。,4）排除赋形剂干扰应注意的问题全面考虑赋形剂的理化性质会对测定方法的造成的影响。赋形剂与主药含量之比：主药量大、赋形剂量小，干扰就小，甚至可忽略不计；反之影响就大。测定方法的选择：方法专属性强，赋形剂干扰就小。主药的规格量：主药的规格量很小时，应选用灵敏度高的方法。,pH值调节剂 酸，碱渗透压调节剂 氯化钠增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂 亚硫酸钠等止痛剂 苯甲醇（防腐剂）抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚,各种附加成份,二、注射剂中常见附加剂的干扰和排除,主药量大，附加成份不干扰,容量法或重量法测定,主药可溶于有机溶剂,有机溶剂提取后测定,主药量少,光谱法或色谱法,可选方法,Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC,例,VitC,碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法,当注射剂中有抗氧剂亚硫酸钠时,可被干扰的方法是(C D E),A.络合滴定法 B.紫外分光光度法 C.铈量法 D.碘量法 E.亚硝酸钠法,排除 1 加掩蔽剂,丙酮或甲醛,加入丙酮或甲醛做掩蔽剂消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠的干扰。,注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定药物,例:维生素C注射液中抗氧剂硫酸氢钠对碘量法有干扰,能排除其干扰的隐蔽剂是(C),A.硼酸 B.草酸 C.丙酮 D.酒石酸 E.丙醇,排除 2 加酸分解法使抗氧剂分解,排除 3 加弱氧化剂法,H2O2、HNO3,排除 4 提取分离法,排除 5 改用其他方法测定,如UV法,当维生素C作抗氧剂时，用分光光度法测定，可选用合适的波长测定。,（二）,等渗溶液,Na+对离子交换法有干扰Cl-对银量法有干扰,复方乳酸钠注射液,例,油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收,干扰,例,维生素K1注射液 含量测定,ChP（1985）柱色谱UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）,丙酸睾酮注射液 含量测定,USP（21）柱色谱UV法ChP（2005）甲醇提取HPLC法,例,黄体酮注射液含量测定,例,ChP（2005）甲醇提取HPLC法,“移液管”停留15后移液管内剩余 溶液为标示刻度外的体积,“内容量移液管”移液管内净体积为 标示刻度内体积,苯甲酸、苯甲醇、丙二醇,干扰,非水溶液滴定法,105度干燥,适当PH,胶囊剂,胶囊剂是将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固体制剂。在药典中：片剂注射剂胶囊胶囊剂：硬胶囊剂 软 肠溶口服、直肠、阴道、植入,特点,1.掩盖药物的不良臭味，2.减小药物的刺激性，3.分散快、吸收好、生物利用度高，4.提高药物稳定性，5.弥补其他记性的不足，6.延缓药物的释放7.便于识别。8.不能装水、乙醇溶液，易溶性、刺激性、易风化、易吸湿药物。,二、硬胶囊剂的制备,药物+辅料 制成粉末、颗粒、混悬液填充空胶囊,（一）胶囊剂的质量检查,1、外观2、装量差异3、崩解时限4、溶出度,（二）胶囊剂的包装、贮存,温度 25C，湿度 45%密闭、阴凉、干燥处贮存,软膏剂,软膏基质：油脂性、水溶性、乳剂型 软膏中药物的透皮吸收软膏剂的制备：研和法、熔和法、乳化法 眼膏剂,软膏剂,定义：药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的膏状外用制剂。分类：油脂性（按分散介质分）水溶性 乳剂型（O/W，W/O）,质量要求,均匀、细腻，粘稠性适当，易于涂布，性质稳定：无酸败、异臭等变质现象，无刺激性及其他不良反应，用于溃疡创面的应无菌，,一、油脂性基质,特点：油腻、润滑、无刺激性，理化性质稳定，很少单独应用。促进皮肤水合作用，可保护、软化皮肤，释药性差，适用于遇水不稳定药物，不适用于有渗出液的皮损，不易洗除，加表面活性剂以增加吸水量，制成乳剂型基质。,一、油脂性基质,分类：烃类，类脂类，动、植物油脂等。,一、油脂性基质,1、烃类 凡士林（vaselin）石蜡（paraffin）二甲硅油（俗称硅油dimethicone）,液体烃与固体烃的半固体混合物，分为黄、白两种，性质稳定、无刺激性，仅能吸收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性）,分固体和液体石蜡两种，主要用于调节软膏的稠度,润滑作用好，对皮肤无刺激，对眼有刺激。,一、油脂性基质,2、类脂 有乳化作用，可吸收较多量的水 羊毛脂（wool fat）蜂蜡（beeswax）鲸蜡（spermaceti）,淡黄色粘稠半固体，有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍左右的水，而形成W/O型乳剂。,一、油脂性基质,3、油脂类 麻油、棉籽油、花生油等。,2、水溶性基质特点,由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。常用：不同分子量聚乙二醇（PEG），能吸收组织渗出液，易洗除，不适用于遇水不稳定的药物，需加保湿剂、防腐剂，有刺激性，对皮肤的润滑、软化作用较差。,2、水溶性基质,甘油明胶（glycerogelatinum）纤维素衍生物 MC,CMC-Na等,软膏通用处方：明胶 30g(10%-30%),甘油 25g(10%-30%)，药物 10g水 35g,高分子聚合物，常用平均分子量300-6000，由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合使用。对皮肤保护、润湿作用较差。,2、水溶性基质,聚乙二醇类（PEG）卡波姆（carbomer）,纤维素的合成衍生物。水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐剂。,白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激。,3、乳剂型基质,含固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化，在室温下形成为半固体的基质。类型：O/W（雪花膏），W/O（冷霜）,3、乳剂型基质,特点：稠度适中，易涂布，需加防腐剂（O/W）、保湿剂（甘油、丙二醇、），对油、水都有一定的亲和力，药物的释放、透皮吸收较快，不影响皮肤的正常功能。,3、乳剂型基质,特点：适用于多数药物，不适用于遇水不稳定的药物适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒症，不适用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。,3、乳剂型基质,组成（与乳剂相似）水相油相乳化剂,3、乳剂型基质,组成（与乳剂相似）水相油相,水、可溶于水的成分，保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等）防腐剂（尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨酸）,油脂性基质、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、液状石蜡、凡士林（调节稠度）半固体、固体物质。,3、乳剂型基质,乳化剂肥皂类高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类多元醇酯类吐温与司盘类其它,1.一价皂（O/W型）形成的基质易被酸、碱、钙等离子或电解质破坏。例：三乙醇胺+硬脂酸三乙醇胺皂2.多价皂（W/O型）脂肪酸的钙、镁等高价金属盐。,1.高级脂肪醇十六醇、十八醇（W/O型）2.月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）O/W型,单与双硬脂酸甘油酯的混合物；常用单硬脂酸甘油酯，W/O型辅助乳化剂，与一价皂等主要乳化剂合用，得O/W型乳剂基质；,Tweens-20、60、80（O/W型）Spans-40、60、80（W/O型）等,平平加O、卖泽52等,三、软膏中药物的透皮吸收,药物透皮吸收 释放-药物从基质中释放出来 穿透-药物透过表皮进入皮肤 吸收-通过血管、淋巴管进入体循环 产生全身作用,三、软膏中药物的透皮吸收,1、皮肤的构造 表皮、真皮、皮下脂肪组织,无血管，不吸收。角质层是透皮吸收的主要屏障。,含有大量的毛细血管、淋巴管等，是药物吸收的主要部位。,三、软膏中药物的透皮吸收,2、透皮吸收的主要途径透过完整表皮通过毛囊、皮脂腺汗腺,是透皮吸收的主要途径，面积大，主要屏障：角质层（类脂）；非解离型脂溶性物质易透入，水溶性物质和解离型分子不易透入，需要与细胞膜蛋白质水合。被动扩散。,少。重金属、磺胺类、皮质激素类、脂溶性维生素等可透过。,很少,三、软膏中药物的透皮吸收,3、影响透皮吸收的因素药物的理化性质基质的性质,1.药物的溶解特性（脂溶性大的药物易于透过角质层）；2.分子量的大小（分子量小的易于透过）；3.药物的浓度（浓度高易透过）；4.药物在基质中的分散状态（分散度大，透过率高）；,1.对药物的亲和力（小易于药物释放）2.pH（使药物呈分子形式易于透皮）3.对皮肤水和作用的影响（促进水和，利于透皮）,三、软膏中药物的透皮吸收,3、影响透皮吸收的因素透皮吸收促进剂皮肤的条件其它,1.表面活性剂，吐温等（CMC）。2.非水溶剂，丙二醇、DMSO、DMF等。3.AZONE(氮酮），4.油酸、亚油酸、挥发油等。,角质层的厚薄、是否破损、毛孔多少等,涂抹面积、时间、皮肤温度等,四、软膏剂的制备,5、中药软膏剂药材先行处理（流浸膏），制备方法与一般软膏剂基本相同。,举例,硫软膏 研和法复方苯甲酸软膏 融和法盐酸达克宁乳膏 乳剂型克霉唑乳膏 乳剂型,盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）,盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）盐酸克林霉素 10g卡波普940 10g三乙醇胺 10g甘油 50g对羟基苯甲酸乙酯 0.5g蒸馏水加至 1000g,主药基质成分pH调节剂保湿剂防腐剂,五、眼膏剂,药物与适宜基质均匀混合制成的供 眼用的膏状制剂。性状、常用基质、制备方法等 基本与软膏剂一致。但必须在净化条件下进行。基质与药物必须纯净，无菌，必要时可加抑菌剂。细腻（过九号筛，180-200目）。,六、质量评定与包装,质量评定物理外观：熔程 稠度，主药含量，刺激性、酸碱度，稳定性，药物释放、穿透及吸收的测定（体外、体内）。,六、质量评定与包装,包装：软膏管（锡管、铝管或塑料管）密封性好，使用方便，不易污染贮存：遮光、密闭容器，阴凉干燥处，温度不宜过高或过低，30。,复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂,主要分析途径：不经分离，直接测定 要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定 各成分间干扰较大,第四节 复方制剂分析,复方制剂的分析的复杂性在于不光要考虑附加成分的干扰，还要考虑各主要成分之间的相互干扰。当各主要成分理化性质差别大，分析时不发生干扰，可不经过分离直接测定；如果各成分的性质比较接近，分析时干扰较大，则必须分离后再测定。,一、不分离直接测定主成分含量1.不同条件下，采用同一方法。？请回忆NaOH与Na2CO3混合物的测定。例1：复方氢氧化铝片的含量测定。测定成分：氢氧化铝，三硅酸镁方法：配位滴定操作：（略）书上复方氢氧化铝的测定还可以用何种方法进行不分离直接测定？,一、不经分离直接测定法,（一）在不同条件下采用同一种测定法 例：复方氢氧化铝片的含量测定 处方：氧化铝 245g 三硅酸镁 105g 颠茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片,氧化铝 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸醋酸铵缓冲液（pH 6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。,氧化镁 精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。,M+Y MY,KMY=,Al3+KMY 16.11,Mg2+KMY 8.64,pH4.5 时，EDTA-2Na只滴定Al3+pH6.2 时，Al3+Al(OH)pH10 时,EDTA-2Na滴定的是Mg2+,例2：复方铝酸铋片含量测定测定成分：铝酸铋、重质碳酸镁。方法：配位滴定。简要操作：铋 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（相当于铝酸铋0.3克），于坩埚中炽灼炭化，再加硝酸3毫升，低温挥去液体，炽灼至完全灰化。加硝酸溶解，调PH至1，以二甲酚橙为指示剂，EDTA滴定。铝 取测定铋后的溶液，与例1同法测定。镁 测定方法与例1相似。,2.不同方法分析后通过简单计算求含量？Na2SO4和Na2CO3混合物的测定。例1：复方碘口服液含量测定测定成分：碘、碘化钾方法：碘 用硫代硫酸钠进行氧化还原滴定。（生成碘离子）总碘量 用硝酸银进行沉淀滴定。通过计算可得碘化钾的量操作：（略）,（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量 例：复方碘口服液的含量测定 处方：碘 50g 碘化钾 100g 水 适量 制成 1000ml,碘 精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。碘化钾 取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色，取（V AgNO3 V Na2S2O3）计算。,碘量滴定法iodimetry,氧化还原滴定法的一种。用标准碘溶液测定物质含量的方法。通常可用标准碘溶液直接滴定还原性物质，如测定钢铁中的硫等。以淀粉为指示剂滴终点是由无色变为蓝色(称碘滴定法iodimetry)。对于氧化性物质的测定，则应用某些氧化性物质在酸性溶液中释出碘化钾中的碘的性质，用标准还原剂（如硫代硫酸钠）溶液滴定释出的碘，间接计算该氧化性物质的含量(特定滴定碘法iodometry)，如测定漂白粉的有效氯等。滴定终点是由蓝色变为无色。滴定碘法用得较多。,例2：复方氯化钠注射剂含量测定测定成分：氯化钠、氯化钾、氯化钙方法：总氯量 用硝酸银进行沉淀滴定。氯化钾 与四苯硼钠反应生成四苯硼钾沉淀，用重量分析法测定。氯化钙 用配位滴定测定钙。还可以用什么方法？氯化钠 与醋酸氧铀锌反应生成醋酸氧铀锌钠沉淀。,3.采用专一性强的方法例：葡萄糖氯化钠注射剂含量测定测定成分：葡萄糖、氯化钠方法：氯化钠 银量法，Fajans法。葡萄糖 旋光法，因为葡萄糖具有手性碳原子，有旋光性。采用的两种方法互不干扰，请问：还可以用什么方法？葡萄糖 含醛基，可用氧化还原滴定。4.紫外分光光度法（略）,（三）采用专属性较强的方法测定各组分的含量,例：葡萄糖氯化钠注射液旋光分光光度法测葡萄糖的含量银量法测NaCl的含量,差示分光光度法 双波长和三波长分光光度法 解联立方程法 吸收度比值法 导数分光光度法 正交函数分光光度法,（四）计算分光光度法,复方磺胺甲噁唑片中SMZ的含量测定：取本品（每片含SMZ 0.4g）10片，精密称定为5.5032g，再精密称取片粉.0766g,另精密称取SMZ对照品0.0503g,按中国药典2005年版规定用双波长分光光度法测定SMZ的含量，在257nm波长处，测定SMZ的吸光度如下：A对为0.332，A样为0.375；在304nm波长处，测定SMZ的吸光度如下：A对为0.008，A样为0.022。试计算复方磺胺甲噁唑片中SMZ的含量。,二、经分离后测定各成分的含量,常用的分离手段：提取分离法 色谱法：柱色谱、TLC、HPLC GC,（一）提取分离后分别测定,以复方阿司匹林片为例,阿司匹林,非那西丁,咖啡因,1.提取分离后，用滴定分析法测定1）阿司匹林有羧基，显酸性，可用酸碱滴定；用氯仿提取后，蒸去溶剂，残渣用中性乙醇溶解，用氢氧化钠滴定。非那西丁，中性；咖啡因；弱碱性，均不干扰测定。用氯仿提取，可将辅料与水溶性酸分离，避免其对滴定的干扰。,2）非那西丁 用稀酸水解回流，放冷至室温，滤过析出的水杨酸，残渣用盐酸溶解，用亚硝酸钠进行重氮化滴定。用酸水解可使非那西丁游离出芳伯氨基。而阿司匹林水解产物水杨酸不溶于酸，析出，滤过，可将辅料和水杨酸除去。咖啡因不干扰。,3）咖啡因生物碱，酸性条件下，与碘液定量生成沉淀。加稀硫酸溶解，滤过，加入过量碘液，定量生成沉淀，剩余的碘用硫代硫酸钠滴定。加酸溶解滤过，防