《药物分布》PPT课件.ppt

1,第四章 药物的分布,2,本章要求掌握药物分布过程及其影响因素掌握表观分布容积的重要意义掌握蛋白质结合与药效的关系熟悉药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统的转运过程以及主要影响因素熟悉药物脑内转运特点和提高脑内分布的策略。,3,了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义。,4,第一节 概述,分布（distribution）：循环系统体内各脏器组织 分布速度消除速度；不均匀；与疗效密切相关（作用速度、强度）与体内蓄积、毒副作用密切相关药物分布特性对于评价制剂的有效性和安全性有重要意义。,5,药物体内转运的基本过程,药物与血浆蛋白结合达到平衡 游离药物透过毛细血管壁 进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡 透过细胞膜进入细胞,一、组织分布和药效,6,作用部位 R+D RD D PD D 代谢 非特异性结合 贮存,血浆 D+P D PD,分布,分布,排泄,吸收,一般组织 D,药理效应,排泄物 D+D,D：药物；D：代谢物；P：血浆蛋白；P：组织蛋白；R：受体,药物的体内分布过程,7,分布特征：1）与靶组织结合-特异性结合(药理效应)2）与药理作用无关的成分结合-非特异性结合(局部滞留作用)药物在血液中的形式：P+D PD药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力分布速度与靶器官药物浓度药物起效快慢、强弱、持续时间血药浓度药效消除速度 药效持续时间,8,二、组织分布与化学结构,结构差异（脂溶性）戊巴比妥与硫喷妥构型差异 普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬,9,三、药物的体内分布与蓄积,蓄积概念：药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势蓄积产生原因药物对某些组织有特殊亲和性药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢药物贮库和蓄积中毒,10,蓄积发生在非药理作用部位，往往产生毒副作用例如：四环素沉积于骨骼、牙齿汞、锑、砷等重金属沉积在肝、肾等内脏组织中吩噻嗪与黑色素作用，引起视网膜病变,11,四、表观分布容积,1.定义：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。给药剂量或体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比例常数。V=X0/C0 V=X/C（L，L/Kg）,12,60Kg成人体液分布和比例,药物不与血浆或组织蛋白结合,V接近真实分布容积 伊文思兰-血浆容积 溴离子-细胞外液容积 安替比林-体液总容积,13,药物分布的特性参数，评价药物的分布程度,2.意义,定量评价药物体内分布的参数：表观分布容积（V）药物在组织和血浆中的分配比（Kp）,Kp=1（CT=CP)V 相当于体液容积Kp 1（CT CP)V 实际分布容积,14,表观分布容积不具生理学和解剖学意义，仅反映了药物分布的特点和程度。,V,偏小：药物在体内分布范围有限，多与血浆蛋白结合，组织摄取少偏大：药物在体内分布广泛，或药物与生物大分子大量结合极大：药物在某特定组织中蓄积,V,15,第二节 影响分布的因素,一、血液循环与血管透过性对分布的影响二、药物血浆蛋白结合力对分布的影响三、药物理化性质对药物分布的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用对分布的影响,16,一、血液循环与血管透过性血液循环速度（血流量）脑、肝、肾肌肉、皮肤脂肪、结缔组织毛细血管的通透性 不同脏器间存在差异（肝、脑）水溶性小分子：微孔途径 脂溶性分子：类脂途径,17,二、药物血浆蛋白结合对分布的影响,药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合常见的结合蛋白：白蛋白 1-酸性糖蛋白(AAG)脂蛋白,18,（一）蛋白结合与体内分布,血浆蛋白结合率,19,转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象,血浆蛋白结合的特点,20,（二）蛋白结合与药效,药物在血浆中的一种贮存形式可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间有减毒和保护机体的作用血浆游离药物浓度和药物疗效 磺胺类药物蛋白结合率，脑脊液浓度，治疗流行性脑膜炎常首选磺胺嘧啶（蛋白结合率20-60%）。,21,血浆蛋白结合率高的药物，血浆蛋白结合率的改变（）游离药物浓度 显著影响药效。血浆蛋白结合对疗效的影响需综合考虑治疗浓度范围、药物与蛋白的结合性质、内在清除率、分布容积、药动-药效平衡时间、给药方式等诸多因素。,22,影响蛋白结合的因素 动物种差 性别差异 年龄 生理和病理状态 药物理化性质,23,三、药物理化性质的对分布的影响,被动转运：脂溶性、分子量、解离度媒介转运：蛋白结合、分子结构 胞饮与吞噬作用：分子量和微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布,24,四、药物与组织亲和力对分布的影响,不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布 贮存方式维持药效积蓄中毒,25,五、药物相互作用对分布的影响,竞争结合作用，主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变。置换作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率 80%中度结合率50 低度结合率 20%,26,保泰松/吲哚美辛/长效磺胺+口服抗凝血药华法林 血中游离的华法林的浓度，而有导致出血的危险。（已发现有30多种药与华法林发生相互作用）磺胺苯吡唑+甲磺丁脲血糖下降，可引起低血糖性休克,27,淋巴转运的意义,特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用,第三节 淋巴系统转运,28,一、淋巴管生理构造,一端封闭的盲管，毛细淋巴管由单层内皮细胞构成，通透性高淋巴管内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似，蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速（kgh）流入血管量1-2L/天,29,二、药物从血液向淋巴系统转运,药物毛细血管壁毛细淋巴管壁 淋巴循环影响因素：毛细血管壁通透性：肝肺肠道脚 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液转运速度：肝肠道颈部皮肤肌肉各组织中血管与淋巴管的分布密度、构造、孔径血浆蛋白结合率,30,三、药物从组织间隙向淋巴系统转运,组织间隙给药时吸收途径与分子量有关 Mw 5000 Da 血液转运 Mw 5000 Da 淋巴系统转运改造分子大小，增加药物对淋巴系统趋向性 形成高分子复合物（右旋糖酐铁）新剂型，载体制剂（复乳、脂质体、微球）,31,四、药物从消化道向淋巴系统转运,绝大多数药物进入血液循环（98%）大分子物质以淋巴系统转运为主（高级脂肪酸（C10以上、脂肪酸甘油酯、维生素A、胆固醇、蛋白质、酶等）脂溶性药物进入淋巴系统程度取决于与乳糜微粒的亲和性；水溶性药物由分子大小决定淋巴系统趋向性,32,第四节 脑内分布,血-脑屏障脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（blood-brain barrier BBB）。功能：保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境,33,脑屏障的生理基础：神经胶质细胞 无膜孔的毛细血管壁 脂质屏障毛细血管内皮细胞被一层神经胶质细胞（富含髓磷脂）包围，连接致密，形成脂 质屏障；脑屏障的种类：血液-脑组织屏障 血液-脑脊液屏障 脑脊液-脑屏障,34,脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120 ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分 差别不大，脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。,二、脑 脊 液,35,三、药物从血液向中枢神经系统转运,药物的油水分配系数：决定性因素 药物分子大小、解离度(弱碱性药物)血浆蛋白结合 葡萄糖、氨基酸的主动转运,36,药物从脑组织排出，主要有两条途径：从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液,四、药物由中枢神经系统向组织的排出,37,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进 行表面进行聚乙二醇修饰 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨 基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。,五、提高药物脑内分布的方法,38,第五节 药物在红细胞内的分布,一、红细胞的组成与特性 血红蛋白、糖类、蛋白质、类脂、核酸、酶、电解质等意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制,39,体外药物的红细胞转运：影响因素：解离状态、脂溶性；分子大小、电荷性质体内药物的红细胞转运：与药物血浆动力学具有平行性质 影响因素：游离药物浓度（血浆蛋白结合率）,二、药物的红细胞转运 机制：被动转运（大多数药物）促进扩散（糖类）主动转运（离子）,40,第六节 药物的胎儿内分布,胎盘构成 胎儿绒毛膜、绒毛间隙、子宫基蜕膜 胎盘屏障（血、胎屏障）-脂质屏障 滋养上皮层、绒毛结缔组织、毛细血管内层,41,42,药物转运机制 被动扩散：大部分药物 促进扩散：葡萄糖 主动转运：无机离子、内源性物质 影响因素：解离度与脂溶性 分子量(600Da)血浆蛋白结合率 胎盘功能改变,43,胎儿内的分布,特点：血浆蛋白含量低、体内各组织屏障尚未成熟 药物易透过血脑屏障（苯妥英钠、吗啡等）,44,第七节 脂肪组织分布,脂溶性药物、农药、杀虫剂 体内药物贮库 影响因素：药物的解离度、脂溶性 及蛋白结合率等,45,第八节 药物的体内分布与制剂设计,微粒系统给药后的体内分布过程1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。3.通过细胞的内化作用向细胞内转运。4.细胞核内转运。,一、微粒给药系统在血液循环中的处置,46,47,二、影响微粒给药系统体内分布的因素,（一）细胞对微粒的作用,膜间转运和接触释放,吸附；融合,内吞,48,（二）粒径对分布的影响,粒径大于7m：被最小的肺血管机械地截留粒径小于7m：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于0.2m：大大增加进入体循环分布的量粒径小于0.01m：可进入骨髓,49,带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义,（三）电荷对分布的影响,50,微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化可发生降解发应：如胰蛋白酶、淀粉酶等,（四）微粒的生物降解对体内分布的影响,51,血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的 分布EPR效应：纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增 加，可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。,（五）病理生理状况对分布的影响,52,三、微粒给药系统的制剂设计,1根据微粒分布特性进行给药系统设计2根据微粒粒径进行给药系统设计3对微粒进行结构修饰的给药系统设计4根据物理化学原理的微粒给药系统设计,53,1根据微粒分布特性进行给药系统设计,锑剂和砷剂:脂质体包裹治疗利什曼病 毒性疗效阿霉素：脂质体包裹化疗；毒性疗效,54,2根据微粒粒径进行给药系统设计,较大微粒（12-44m）：肺靶向分布0.5-0.7m的微粒：肝和脾靶向分布小于0.2m的微粒：减少吞噬作用，增加作用部位的分布小于0.1m的纳米粒：增加脑内转运,55,3对微粒进行结构修饰的给药系统设计,聚乙二醇（PEG）的修饰：靶向头基的修饰,56,4根据物理化学原理的微粒给药系统设计,磁性微粒的设计 热敏微粒的设计 pH敏感性微粒的设计,