药理学 第2版43[人工合成抗菌药].ppt
第四十三章 人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药,第一节 喹诺酮类药物,掌握:共同作用,机制,应用,不良反应熟悉:各药特点,第一节 喹诺酮类药物,喹诺酮类（quinolones)是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药,发展简史,第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸（1973）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫西沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,诺氟沙星(norfloxacin)氟哌酸环丙沙星(ciprofloxacin)环丙氟哌酸氧氟沙星(ofloxacin)氟嗪酸左氧氟沙星(levofloxacin)可乐必妥、来立信洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)多氟哌酸司氟沙星(sparfloxacin),发展简史,第三代氟喹诺酮类,第四代氟喹诺酮类莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin),发展简史,氟喹诺酮类的共同抗菌特点,1.抗菌谱广：G+、G-、绿脓杆菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体2.与其他抗菌药无交叉耐药3.口服易吸收4.不良反应少,广谱杀菌药 G-、G+、绿脓、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等,抗菌谱,抗菌机制,1.抑制G-菌DNA回旋酶，阻碍DNA的复制,氟喹诺酮类的共同特性,2.抑制G+菌拓扑异构酶IV，阻碍DNA的复制,形 成,正超螺旋,（+）,（-）,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合 G-,抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡,作用机制,2.抑制拓扑异构酶IVG+,解环连,1.基因突变A亚基与药亲和力,与其他抗菌药间无交叉耐药性,耐药性,本类间交叉耐药，,原因,2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活膜通道关闭,3.形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出,体内过程,1.吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子；2.分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）,氟喹诺酮类的共同特性,环丙、加替、氧氟和内酰胺类单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（非特异性无效）铜绿假单孢菌尿道炎 环丙沙星首选尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果,临床应用,1.泌尿生殖道感染:首选,氟喹诺酮类的共同特性,左氧氟、莫西、加替+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌 氟喹诺酮类替代大环内酯 支原体、衣原体肺炎、军团菌病,临床应用,2.呼吸道感染,志贺菌引起的急,慢性菌痢首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松-首选,临床应用,3.肠道感染与伤寒,脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗,氟喹诺酮类的共同特性,2.CNS兴奋(GABA与R的结合)兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、+茶碱/NSAID时发生,不良反应,1.胃肠反应,3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星）,氟喹诺酮类的共同特性,4.软骨损害 关节痛、关节水肿,不良反应,5.肝,肾功异常,跟腱炎,心脏,眼毒 可逆,氟喹诺酮类的共同特性,禁忌与相互作用,儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用不与抗酸药,含金属离子药同服慎与茶碱,NSAID合用避免日光,氟喹诺酮类的共同特性,诺氟沙星（氟哌酸）敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染外用治疗皮肤和眼部感染,常用喹诺酮类药物,厌氧菌差诱发跟腱炎,跟腱撕裂老年人、运动员甚用,环丙沙星(ciprofloxacin)Po,ivgtt 应用广、体外抗菌活性最强对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感用于 对其他抗菌药耐药的G-杆菌感染,环丙沙星的抗菌谱结核,沙眼衣原体,部分厌氧菌 痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高 用于全身感染,氧氟沙星(ofloxacin),二线抗结核,偶CNS兴奋,转氨酶诱发跟腱炎,跟腱撕裂,常用喹诺酮类药物,抗菌活性是氧氟沙星的2倍对MRSA,表葡球,链球菌强于环丙,常用喹诺酮类药物,左氧氟沙星（levofloxacin）,各种急慢性,难治感染均有良效不良反应发生率最低,洛美沙星(lomefloxacin)po F98%,t1/2 7h 体内抗菌活性强,氟罗沙星(fleroxacin),小鼠皮肤有光致癌作用避免日光,po F100%,t1/210h广谱,高效体内抗菌最强与布洛芬合用偶诱发痉挛,常用喹诺酮类药物,司氟沙星(sparfloxacin)对厌氧菌、支原体、衣原体优于环丙,用于呼吸、泌尿、皮肤软组织感染 骨髓炎、关节炎,与布洛芬合用偶诱发痉挛,常用喹诺酮类药物,莫西沙星(moxifloxacin),F90%,Vd大,抗菌谱广、抗菌活性强 不良反应少,几无光敏,常用喹诺酮类药物,抗菌谱广,抑制细菌DNA回旋酶杀菌,广泛用于泌尿生殖系、呼吸道、肠道、皮肤软组织感染,可口服,分布广.与他药无交叉耐药,不良反应?,氟喹诺酮类特点?,第二节磺胺类药抗菌药,最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药,独特优点：1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）2.使用方便、性质稳定、价格低廉3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场,用于肠道感染 柳氮磺吡啶（SASP）,分类：,局部外用磺胺药,po难吸收,磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）,Po易吸收用于全身性感染的磺胺药 短效类(t1/2 10小时):磺胺异噁唑(SIZ),中效类(t1/2 1024小时)磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）,长效类(t1/224小时):磺胺多辛（SDM）,抗菌作用,对多种G+和G-菌均有抑制作用但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效,抗菌机制,抑制二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸代谢,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏感的细菌,人及动物,叶酸还原酶,叶酸,一碳基团,嘌呤 嘧啶,磺胺类抗菌原理示意图,二氢叶酸合成酶,对氨苯甲酸,1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用4.但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的,通过抗菌机制，提示以下问题：,耐药性,机制：通过基因突变或质粒介导 1.降低细菌对磺胺药物的通透性 2.细菌合成过量的PABA 3.产生低亲和性的二氢碟酸合成酶 4.改变代谢途径、直接利用外源性叶酸,同类有交叉耐药,体内过程,易吸收，血浆 pr结合率25%95%,代谢:肝脏乙酰化,排泄:肾以原形,乙酰化物,结合物三种形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶,1.泌尿系统损害 机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭,不良反应,服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 定期进行尿常规检查,防治措 施?,3.血液系统反应 G-6-PD缺乏易致溶血性贫血,2.过敏反应:本类交叉过敏,CNS反应:头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶其他：消化道反应;肝损,急性坏死,注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用,磺胺嘧啶(SD),口服易吸收蛋白结合率45%，分布广易入胎盘及脑脊液中,首选:用于流行行脑脊髓膜炎预防和治疗 诺卡菌属-肺炎,脑炎,脑脓肿 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病,二、常用的磺胺类药物,磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）,特点：1.pr结合率高，不治脑膜炎,可预防 2.复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明）3.用于敏感菌所致的尿路感染 肺炎球菌所致感染 细菌性痢疾,柳氮磺吡啶（SASP）。,特点：po小肠远端和结肠 分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐,抗 菌 抗炎免疫抑制,治疗:急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎,易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc精子活力,外用磺胺药 磺胺米隆（SML）抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响 适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染 局部刺激性强，有疼痛和烧灼感,磺胺嘧啶银（SD-Ag）对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗二度或三度烧伤或烫伤的创面感染,磺胺醋酰（SA）几乎无刺激性，穿透力强 用于沙眼，结膜炎和角膜炎等,第三节 其他类合成抗菌药,甲氧苄啶（TMP)抗菌谱同SMZ抑菌药抗菌活性较SMZ强与磺胺类抗生素合用有增效作用,甲氧苄啶,抗菌作用,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,抗菌活性 抗菌谱 延缓耐药性,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,一碳基团,嘌呤 嘧啶,二氢叶酸合成酶,硝基呋喃类和硝基咪唑类,呋喃妥因(呋喃坦啶）对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效 用于治疗泌尿道感染,不良反应：周围神经炎、肺损伤 溶血性贫血.肾衰者禁用,呋喃唑酮(痢特灵）,口服不吸收，治疗肠炎和痢疾、胃溃疡,用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染,甲硝唑（灭滴灵）,1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感,Hp,伪膜性肠炎,2.抗阿米巴：直接杀灭阿米巴大滋养体 治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好,甲硝唑,3.抗滴虫,4.抗贾第鞭毛虫目前最有效药物.成人250 mg,儿童1015mg,tid,1.胃肠反应,口腔金属气味2.干扰乙醇代谢用药期间和停药一周内禁用,不良反应,3.啮齿动物致癌、致突变孕早期禁用4.头晕、肢体麻木应停药,甲硝唑,Thanks,
