药理学 皮质激素类药物.ppt
第29章 肾上腺皮质激素类药,肾上腺,实验动物双侧肾上腺摘除足以致命,肾上腺髓质：NE,AD肾上腺皮质：肾上腺皮质激素,盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮,糖皮质激素：可的松、氢化可的松,性激素,皮质,外侧,内侧,肾上腺皮质激素,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,必需结构：基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基,基本结构：环戊烷多氢菲核,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联 对水、盐代谢作用较强对糖类代谢作用弱,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH；具有较强的影响糖代谢及抗炎作用对水、盐代谢作用较弱,C1-2的为双键，则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。,人工合成糖皮质激素,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,人工合成糖皮质激素,肾上腺皮质激素分泌的调节,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,糖皮质激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,长负反馈,短负反馈,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮质激素,-,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律,午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,第一节 糖皮质激素,口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续 8-12小时90%与血浆蛋白结合80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合10%为具有活性的游离型,一、体内过程,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者，须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,按其作用时间长短，分为三类：,二、药理作用,物质代谢 应激保护“四抗”其他作用,1、对物质代谢的影响,（1）糖代谢（2）蛋白质代谢（3）脂肪代谢（4）核酸代谢（5）水电解质代谢（较弱）,（1）糖代谢,使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,机制：促进糖原异生（luconeogenesis）减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用,（2）蛋白质代谢 促进蛋白质分解；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,促进分解，抑制合成。血胆固醇，脂肪重新分布，向心性肥胖，致满 月脸、水牛背、四肢瘦小。,（3）脂肪代谢,诱导特殊mRNA合成 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质，抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取，抑制合成代谢。,（4）核酸代谢,促进肝细胞多种RNA及蛋白酶的合成，影响多种物质代谢,较弱的储钠排钾（盐皮质激素样）作用 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收 和在肾小管的重吸收，过多时可引起低 血钙。,（5）水电解质代谢,糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,2.增强对应激的抵抗力,四抗作用：抗炎 免疫抑制和抗过敏 抗休克、抗内毒素,3、抗炎作用,超生理剂量时出现，作用强大。,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,【抗炎作用机制】,经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理快速效应,糖皮质激素受体介导的抗炎作用,糖皮质激素受体抗炎机制,1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）抑制NO合成酶和COX-2的表达,前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,2.对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF IL-1、IL-2、IL-6、IL-8抑制粘附分子表达影响效应的发挥3.导致炎性细胞凋亡,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）机制-与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体-细胞质受体的受体外成分介导的信号通路-生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,4、免疫抑制和抗过敏作用,免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少；抑制浆细胞转化为B淋巴细胞 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；通过强大的抗炎作用介导。治疗量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。,抗过敏作用 减少肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT等，减少过敏介 质的释放。,5.抗休克、抗内毒素作用（大剂量）作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对内毒素的耐受力。对产生的外毒素无效,6、其他作用,（1）退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放,刺激骨骼，造血功能上升，红细胞、血 红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩 短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；外周血淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量减少,（2）血液与造血系统,减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中 枢兴奋性，致激动、失眠。诱发精神失常、诱发癫痫,（3）中枢神经系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促 进消化。大剂量可诱发或加重溃疡。,（4）消化系统,抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。,（5）骨骼,（6）心血管系统,增强心血管系统对其他活性物质的反应性。,糖皮质激素剂量与作用,机体分泌,生理状态,应激状态,药理剂量,物质代谢,应激保护作用,药理作用,（外源性）,急、慢性肾上腺皮质功能减退症腺垂体功能减退肾上腺次全切除术后先天性肾上腺增生症,1.替代疗法：小剂量,三、临床应用,2、感染性炎症,（1）严重急性感染,适用于中毒性感染或同时伴有休克者。,目的：缓解症状，度过危险期；注意：合用足量抗生素，病毒、真菌感 染不用。,（2）防止炎症后遗症,消炎止痛，防治重要器官粘连或产生瘢痕。,（1）自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；（2）过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经 性水肿；（3）异体器官移植术后排斥 常与免疫抑制剂合用。,3、免疫性疾病,感染中毒性休克-首选 在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克-次选，与首选药肾上腺素合用心源性休克-结合病因治疗低血容量性休克-补液补电解质，合用超大剂量糖皮质激素,4、抗休克治疗,针对病因治疗同时，及早、短时间突击使用大剂量，见效后立即停药,急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板减少，停药易复发。,5、血液病：,皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎 肌肉韧带劳损,6、局部应用,四、不良反应,1、长期大量应用引起的不良反应消化系统并发症；诱发或加重感染；医源性肾上腺皮质功能亢进综合症；心血管系统并发症；骨质疏松，无菌性骨坏死；肌肉萎缩，伤口愈合延迟；糖尿病；精神失常；儿童生长迟缓；眼压升高，白内障。,其他：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）其他,2、停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全：,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,糖皮质激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,长负反馈,短负反馈,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮质激素,-,3-5个月恢复,6-9个月恢复,机制：长期大剂量使用GS，反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴，致肾上腺皮质萎缩。,表现：减量过快或突然停药，特别又遇上应激情况时，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等。,防治：缓慢停药，停药后连续应用ACTH7天，停药1年内遇应激情况，及时投与足量GS。,对激素依赖病情未完全控制,原病复发或恶化,停药或减量过快,（2）反跳现象,防治：加大剂量再进行治疗 症状缓解后缓慢减量、停药,用药护理,长期用药：两压：血压、眼压两血：血钠、血钾两便：大便（黑便）、小便（尿糖）饮食调节二低二高二补低盐低糖，高蛋白高维生素，补钾补钙防停药反应：不能突停，逐渐减量先用抗生素，后用激素先停激素，后停抗生素,五、糖皮质激素的禁忌证,不能对因治疗的感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量,垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全一般维持量，可的松10-20mg/d,1.小剂量替代疗法,六、用法与疗程,用于严重中毒性休克及各种休克。,2.大剂量冲击疗法,氢化可的松：首剂200300mg，每日1g，后逐渐减量，不超过3天。,宜合用氢氧化铝凝胶防治急性消化道出血。,3、一般剂量长期疗法,结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管 哮喘等慢性病。中效泼尼松口服，显效后逐渐减量，直至 最小维持量，疗程612个月。维持量用法原则：适应GS分泌规律，减少对肾上腺皮质轴 的抑制作用，将治疗作用与副作用分离。,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律,午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,维持量用法,每日清晨给药法,氢化可的松,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,氢化可的松,氢化可的松,适用于短效类GS。,血浆17-羟类固醇ug/100ml,维持量用法,隔日清晨给药法,适用于中效类GS。,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,泼尼松,泼尼松,小结,1、GS的作用广泛,2、GS的临床应用广泛-开写处方最频繁的药物,3、不适当或长期大量应用导致多种不良反应,一次单剂量甚至是大剂量时，安全；短疗程（一周以内）未必有害；一周以上，不良反应呈时间、剂量相关性增多。,一旦决定采用GS，鉴于潜在的副作用的 数量和严重性，需要分析每位患者相对风 险和收益。,必须长期使用GS时，应使用能产生疗效 的最小剂量。（允许通过实验治疗确定）,小结,需要经常慎重地衡量GS治疗和正在治疗 的疾病的危险性。,第二节 盐皮质激素,主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠和钾潴留等，维持水电解质平衡。,醛固酮、去氧皮质酮：,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；口服失效，只能注射应用临床用于-诊断肾上腺皮质功能水平-检测长期使用GCS停药前后的皮质功能水平-防止因GCS停药而发生皮质功能不全,二、皮质激素抑制药,米托坦（mitotane）抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,美替拉酮（mityrapone)甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,
