药物排泄.ppt

第六章 药物排泄,排泄（excretion）:体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。,排泄途径：肾脏排泄 胆汁排泄唾液中排泄乳汁分泌汗液肺,第一节 药物的肾排泄,一、肾脏的结构和基本功能,肾单位示意图,肾脏的基本功能是排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡；肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要器官，肾排泄是许多药物的主要消除途径，水溶性、分子量小的药物（300）以及肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除。,药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。,药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收,二、肾小球滤过（一）肾小球的通透性,肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约为610nm的小孔，通透性较高。除血细胞和大分子蛋白质之外，血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊，药物可以以膜孔扩散方式滤过。,（二）肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）,概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。影响因素：肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性。直接测定GFR有困难，由外源性物质菊粉或内生肌酐的清除率来计算。,（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响,肾血流量增加时有效滤过压和滤过面积增加，肾小球滤过率将随之增加。通常情况下，在一般的血压变化范围内（80180mmHg）时，肾主药依靠自身调节来保持血流量的相对稳定，以维持正常的泌尿功能。,（四）药物血浆蛋白结合对药物肾小球滤过的影响,只有未结合的药物才可以从肾小球滤过，如药物与血浆蛋白结合，则不能滤过，经肾小球滤过后，尿中主要含游离的原形药物和代谢物。,三、肾小管重吸收（tubular reabsorption）（一）重吸收方式,（二）影响被动重吸收因素,1.药物的脂溶性脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。,长效磺胺,多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管的重吸收减少，有利于机体将这种异物清除。,2.尿pH值和药物的pKa尿液的pH接近6.3，可承受的变化范围：4.58.0，尿液的pH变化能够改变药物的重吸收和排泄：对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加；只有pKa介于3和7.5之间的非极性酸，其肾清除率和尿pH的变化密切相关；pKa介于6和12之间的非极性碱，其肾清除率和尿pH的变化密切相关。,蔬菜水果类食物或糖类较多的食物使尿pH较高，而蛋白质丰富的食物使尿pH较低；当大量给予抗坏血酸与抗酸剂（如碳酸钠）可分别降低（酸化）和升高（碱化）尿液pH；临床上可用调节尿液pH的方法作为解救药物中毒的有效措施之一。（如：碳酸氢钠解救巴比妥类药物中毒）,四、肾小管主动分泌,肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程。分泌时物质转运的方向与重吸收相反。肾小管分泌的特征：需载体参与；需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制；由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运；存在竞争抑制作用；有饱和现象；血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度。,分泌机制：有机酸主要通过阴离子分泌机制进行代表药物：对氨基马尿酸（PAH）有机碱通过阳离子分泌机制进行代表药物：有机胺类化合物属于同一分泌机制的物质可出现竞争性抑制，但两种分泌机制之间互不干扰，也互不影响。,五、肾清除率（renal clearance,CLr）,肾清除率应称为“肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去,这个被完全清除了某物质的血浆容积(mL)就称为该物质的血浆清除率(mL/min)；或定义为单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。,表达式：,U：尿中某药物的浓度（mg/ml）；V：每分钟的尿量（ml/min）；C：该药物在每毫升血浆中的浓度（mg/ml）。,作用：推测药物排泄机制肾清除率等于fu*GFR（125ml/min），只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄；肾清除率低于fu*GFR，表示该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一定小于重吸收；肾清除率高于fu*GFR，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收，但必定小于分泌。fu：某物质在血浆中未结合药物的比例分数。,六、研究药物肾排泄的方法,多采用在体法或体内法，对象是人或动物。通常是在给药后不同时间收集尿样，记录尿量，测定尿药浓度，计算累积排泄量，直至排泄完成。也可采用离体法，如离体肾灌流技术。,第二节 药物的胆汁排泄,胆汁排泄是最重要的肾外排泄途径，机体中重要的物质如维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及这些物质的代谢产物从胆汁中排泄非常显著。同时由于存在肠肝循环，使得胆汁排泄成为进入血液的药物在体内消长的重要因素之一，对药物的血药浓度、药物疗效的强度和维持时间长短，以及是否出现毒性等均具有重要意义。,一、胆汁的形成和分泌,胆汁由肝细胞分泌产生，经毛细胆管、小叶间胆管、左右胆管汇总入肝总管，再经胆囊管流入胆囊中贮存和浓缩。当消化活动开始时，胆汁从胆囊排出至十二指肠上部。,二、药物胆汁排泄的过程与特性,（一）胆汁清除率,（二）药物胆汁排泄的机制,1.被动转运两种途径：通过细胞膜上的小孔扩散，即膜孔滤过，小分子药物通过此种方式转运；通过细胞膜类脂质部分扩散，油水分配系数大的药物通过此种方式转运。,药物胆汁排泄是一种通过细胞膜的转运过程，其转运机制可分为主动转运和被动转运。,2.主动转运许多药物或其代谢物在胆汁中的浓度显著高于血液浓度，它们从胆汁中的排泄属于主动转运过程。肝细胞中的转运系统：有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及胆汁酸盐和重金属主动分泌的特点:存在饱和现象；能逆浓度梯度转运；属于同一转运系统的药物存在竞争性抑制；受代谢抑制剂的抑制。,（三）影响药物胆汁排泄的因素,1.药物的理化性质（1）极性：从胆汁排泄的药物，应该具有一定的极性基团。（2）药物的分子量：药物及其代谢物的胆汁排泄对分子量要求非常严格。下限阈值：人：300上限阈值：5000分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率。,2.生理因素种属差异、性别、年龄、胆汁流量、药物生物转化过程等。,3.排泄机制的影响肝脏中表达很多特异性的转运体。药物的胆汁排泄大多为主动转运，因此影响主动转运的因素都会影响药物的胆汁排泄。,四、肠肝循环（enterohepatic cycle）,肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。典型药物：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。,（一）概念,（二）药物的双峰现象,肠肝循环能增加药物在体内的存留时间，保证药物在作用部位有较高的浓度，对维持有效血药浓度，提高疗效有一定临床意义。肠肝循环可使药物反复循环于肝、胆汁、肠道之间，可能会造成药物在体内的蓄积，引起药物中毒反应。临床应用这类药物时，应对其进行血药浓度监测，必要时可应用考来烯胺等药物人为中止肠肝循环。,（三）肠肝循环的意义,1.对药效及毒性的影响,具有肠肝循环的药物给药剂量和给药时间间隔上均与无肠肝循环的药物不同，特别是具备多次肠肝循环的药物，应适当延长给药间隔，防止药物过量服用。合并用药时也应考虑肠肝循环因素。,2.对给药间隔及合并用药的影响,3.对前药设计的意义,三、研究药物胆汁排泄的方法,对于新药而言，研究药物胆汁排泄的主要方法是胆汁引流，动物通常选用清醒大鼠。方法：大鼠用乙醚麻醉后，作胆汁插管手术，等动物清醒后给药，按一定的时间间隔收集胆汁至药物排泄完全。记录胆汁体积，测定胆汁中浓度，计算积累排泄量和排泄分数。,第三节 药物其他途径排泄,一、药物从乳汁排泄,化学物质向乳汁的排泄可使婴儿的安全受到一定影响，在新药开发过程中往往要求进行乳汁排泄试验。药物从母血通过乳腺转运，血浆和乳汁被乳腺的上皮细胞膜分隔开，药物的转运主要受下列因素影响：药物的浓度梯度：药物的脂溶性：血浆与乳汁的PH：人乳pH6.87.3，血浆pH7.4药物分子量大小：如果哺乳期需要服用一些比较安全的药物，最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前34h用药。,二、药物从唾液排泄,药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运，影响因素包括：药物的脂溶性、pKa、蛋白结合率、唾液pH等。唾液中药物浓度一般低于血药浓度，但是可以利用唾液中药物浓度与血浆药物浓度比值相对稳定的规律，以唾液代替血浆样品，进行药物动力学研究。,三、药物从肺排泄,分子量较小，沸点较低的物质可随肺呼气排出，其排泄量视肺活量及吸入量而异。,四、药物从汗腺和毛发排泄,主要依赖于分子型的被动扩散。,第四节 影响药物排泄的因素,一、生理因素,当肾脏血流量增加，经肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制排泄的药物量都将随之增加。对于肝提取率高的药物，肝血流量增加，药物经肝消除加快。主要通过被动扩散被肝细胞摄取的药物，其胆汁排泄主要受药物向肝中的运输速度，比如血流量限制。,（一）血流量,胆汁流量的改变会影响经胆汁排泄药物的排泄。影响胆汁流量的因素：活动、饮食的质和量以及饮水量。,（二）胆汁流量,年龄：幼儿和老年人的肝肾功能低于成年人，药物消除能力较低。性别：成年男性肾脏清除能力比女性高10%。遗传因素、生理节律、种属差异也会影响排泄特征。,（三）其他,二、药物及其剂型因素,500的药物主要经胆汁排泄。超过5000的大分子化合物胆汁排泄量极少。,（一）药物理化性质,1.分子量,肾小管管腔壁细胞膜为类脂膜，因此，脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，脂溶性小的药物几乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。,2.水溶性/脂溶性,弱酸性药物，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，清除率增加；弱碱性药物，pH升高解离程度减少，重吸收增加，肾清除率减少；强酸、强碱性药物以及在尿液pH范围内不会解离的非极性药物受pH影响较小。,3.药物的pKa和解离状态,药物和血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过消除，所以主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少，但经主动分泌机制排泄的药物量受其影响较小。通过扩散过程进入肝细胞被代谢消除的药物与药物和血浆蛋白的结合率成反比，如果涉及主动转运机制其消除不受结合影响。,（二）药物血浆蛋白结合率,到达肝脏的药物与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合或是发生其他生物转化后，可使药物的极性或水溶性增加，有利于从尿或胆汁排出，但甲基化和乙酰化会是药物的极性下降，不利于排泄。,（三）药物体内代谢过程及代谢产物的性质,（四）药物制剂因素,不同剂型和给药途径（1）剂型,（2）给药途径,如口服给药与静脉注射给药相比，药物更大程度上被运至肝脏，经胆汁排泄途径而排出体外。,制剂中不同药用辅料或赋形剂,三、疾病因素,（一）肾脏疾病,（二）肝脏疾病,四、药物相互作用,影响游离型药物浓度，进而影响排泄速度。,（一）对血浆蛋白结合的影响,（二）对肾脏排泄的影响,1.影响药物的肾小球滤过2.影响药物在肾小管的主动分泌3.药物竞争性结合重吸收位点4.尿液的pH或尿量变化导致解离型药物 排泄量的变化,（三）对胆汁排泄的影响,1.影响胆汁流量2.竞争性的和载体蛋白结合3.改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达4.影响肠道中相关细菌中酶的活性,