药理学14.ppt

第十四章 镇静催眠药 Sedatives and hypnotics,Sedatives：缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物；Hypnotics：促进和维持近似生理睡眠的药物；两者的区别取决于剂量的大小，故统称为镇静催眠药。,镇静与催眠是中枢抑制药对中枢的不同 程度抑制的结果 传统的药物 较新药物 巴比妥类 苯二氮卓类 镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 安全度 小 大（附注：有；：无）,第一节 苯二氮卓类(benzodiazepines,BZs)BZs多为1，4-苯并二氮的衍生物。临床常用药物有20多种：,如：地西泮（diazepam）奥沙西泮（oxazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chloridiazepoxine）三唑仑（triazolam）等，地西泮作为BZs 的代表药，在临床上广泛使用。,【作用和用途】抗焦虑作用 焦虑症（anxiety neurosis）：指持续性精神紧张或发作性惊恐状态，并伴有植物神经功能障碍和运动不安。发病率可高达4%16%。,BZs抗焦虑作用：小剂量即可明显改善焦虑症状；对焦虑伴有失眠的患者最好。作用部位：大脑边缘系统，如抑制杏仁核的电活动。,临床应用：对慢性持续发作者，可用长效类如地西泮等；对短期或间断发作者，可用中、短效类，如氯氮卓或三唑仑等。,丁螺环酮（buspirone）：选择性新型抗焦虑药 起效慢，1-2周，无耐受性和成瘾性；也无致遗忘、镇静、肌松、抗惊厥作用及加强乙醇中枢作用；剂量为15-30mg/d，起始剂量5mg，每日3次。,镇静催眠作用 生理性睡眠 睡眠的发生 睡眠的时间 睡眠的方式,生理睡眠 非快动眼睡眠相 快动眼睡眠相（NREM）（REM）时间 80120分/次 2030分/次（45次/晚）（45次/晚）眼活动 非快动眼 快动眼 梦 少、片断 多、完整、生动夜惊夜游多发生于第3、4相,睡眠的意义 充足的睡眠：心情舒畅、疲劳消除、精力充沛。有利于生长和良好的记忆。,失眠的危害 我国失眠发生率高达45.4%；与45%的车祸有关；与50%工伤事故有关；经济损失1千亿/年（美国）；疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低；易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中风、肿瘤等,BZs对睡眠的影响 缩短入睡潜伏期，减少睡眠中觉醒次数，延长潜睡眠的时间并增加总的睡眠时间；BZs主要延长SWS中2期睡眠，而缩短SWS中3和4期睡眠；对REM睡眠影响小，无明显的停药反跳现象；,BZs催眠作用的特点：治疗指数高，安全范围大，增加剂量无麻醉作用；对肝药酶无诱导作用；依赖性、戒断症状较轻；嗜睡、运动失调等副作用较轻。,临床应用：神经衰弱、失眠患者；麻醉前用药；心脏电击复律或内窥镜检查；夜间惊恐和夜游症的患者。,抗惊厥和抗癫痫作用 以地西泮及三唑仓最强适应症：各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等 癫痫持续状态：地西泮（iv）首选 其他类型癫痫：硝西泮、氯硝西泮,中枢性肌松作用 有较强的中枢性肌松作用，但不影响正常活动 适应症：治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直、腰肌劳损及内窥镜检查所致肌肉痉挛,【作用机制】BZs受体-GABAA受体-Cl通道复合体，见图14-1。,BZ+BZ1-R BZ+BZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞膜超极化,因此，BZs的中枢抑制作用是通过增强GABA的作用而间接产生的。,【体内过程】口服吸收好，肌肉注射吸收差 而不规则，静注显效快。血浆蛋白结合率高，如地西泮 可达99%。,经肝药酶作用转化，某些药物转 化的中间产物仍具有药理活性，且其t1/2比母药还长。代谢产物主要由肾脏排泄。,肝、肾功能差，饮酒及老年人 用药后，t1/2会相应延长，应注 意。,【不良反应】治疗量常见症状：头晕、困倦、乏力、嗜睡等；较大剂量可引起：共济失调、顺行性健忘、视力模糊、构 思障碍、精神错乱、震颤等；,中毒时可致昏迷和呼吸抑制；久用可引起依赖性和成瘾；高空作业者、驾驶员等慎用。对于过量中毒者可给予特异性 BZ受体拮抗药氟马西尼治疗。,第二节 巴比妥类（barbiturates）本类药物均为巴比妥酸的系列衍生物。根据作用维持时间的长短，巴比妥类药物可分为四类，,即：长效类：苯巴比妥（鲁米那），巴比妥 中效类：戊巴比妥，异戊巴比 妥 短效类：司可巴比妥 超短效：硫喷妥,【作用和用途】选择性低，对中枢具有普遍抑 制性作用，其抑制作用与所用 剂量有关；,随着剂量的增加，产生镇静催眠、抗惊厥和麻醉作用，中毒剂量可 致昏迷、呼吸抑制和死亡。禁用于慢性阻塞性肺病、重度睡 眠呼吸暂停综合征及颅脑损者；,明显缩短REM睡眠时相，产生催眠作用，长期应用停药可引起反跳；,具有诱导肝药酶的作用，临床上 用于治疗先天性、非溶血性高胆 血红素血症或新生儿高胆血红素 血症的防治；,由于安全性低（10倍催眠量可致 死），临床上很少用于镇静催眠 和抗焦虑。只有苯巴比妥和戊巴 比妥用于控制癫痫发作和其他惊 厥状态，硫喷妥用于静脉麻醉。,【作用机制】可能作用于脑干网状结构上行 激活系统，抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制；,增强GABA介导的Cl通道开放持续时间；减弱谷氨酸介导的除极作用；抑制Ca2+和Na+的跨膜内流，抑制 Ca2+依赖性递质释放，并呈GABA 样作用，是其选择性作用低，安全范围低的原因之一。,【不良反应】眩晕、困倦、动作不协调；偶 致剥脱性皮炎；用药后次晨可 有“宿醉反应”；,安全性低，可抑制呼吸中枢和 产生麻醉作用；具有习惯性，及反复用药可引 起成瘾；,中毒抢救采用机械辅助呼吸 抢救，支持疗法，洗胃和碱 化尿液。,苯二氮卓类与巴比妥类的比较,巴比妥类 苯二氮卓类缩短REM+后遗作用+麻醉作用 有 无安全度 较小 大依赖性 较大 较轻诱导肝药酶+,第三节 其他药物 水合氯醛（chloral hydrate）口服吸收好，催眠效果确实，对REM睡眠影响小，无明显 反跳，后遗作用弱；,用于小儿高热，破伤风和子痫，可采用口服或灌肠给药；刺激性大，对心、肝、肾有损 害。,唑吡坦（zolpidem）新型非BZs镇静催眠药；对正常睡眠时相干扰小，可缩短入睡潜伏期及延长总睡眠时间；后遗作用，耐受性，依赖性和停药戒断症状轻；,抗焦虑，中枢性肌松和抗惊 厥作用弱，仅用于镇静催眠；,甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）格鲁米特（glutethimide）甲喹酮（methaqualone）,上述药物作用与巴比妥类相同，用于镇静催眠，并无更多优点。,