夜间酸突破.ppt

1,夜间酸分泌高峰Nocturnal Acid Breakthrough(NAB),江苏省人民医院消化科施 瑞 华,2,背景资料,3,一.PPI Bid服用者发生NAB的研究（1）-关于NAB的全球第一份报导,(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767),4,平均年龄男性/女性,白天夜间白天夜间白天夜间（总73%）,健康志愿者（Ome）n=16,pH平均值pH4.0%timepH3.0%time患者NAB阳性率(%),5.95.520.0+2.833.4+3.111.8+1.922.5+3.3100%,46 岁(23-67岁)10/7,25岁(20-30岁)16/0,33岁(21-61岁)4/8,GERD（Ome）n=17,健康志愿者（Lan）n=12,6.46.423.7+5.928.3+8.016.2+4.523.5+7.669%,6.05.3 7.0+4.035.1+10.1 3.6+1.927.5+9.250%,(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767),PPI bid服用者发生NAB的研究（2）,5,*:P 0.01,Group 1:17名GERD患者，奥美拉唑20mg bid，至少服用4周Group 2:16名健康受试者，奥美拉唑20mg bid，7天Group 3:12名健康受试者，兰索拉唑30mg bid，7天,(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767),平均胃内pH4的时间百分率,PPI bid服用者发生NAB的研究（3）,6,NAB发生于大多数服用PPI bid的GERD患者及健康志愿者NAB的发生机制目前尚不明确，最可能的解释是：1、正常情况下夜间酸分泌即处于较旺盛的状态 2、夜间无食物的刺激作用 3、PPI血浆时限短 4、夜间Proton Pump更新与激活快，逃逸PPI作用服用PPI bid对夜间酸分泌的抑制作用较弱。对于需要严格控制酸分泌的患者，可能需要加用其他药物,PPI bid服用者发生NAB的研究（4）,7,服用PPI后发生NAB的机制,质子泵(PP),胃壁细胞,有活性,M3,H2,G,*,PPI,*,M3,H2,G,质子泵的更新,质子泵的激活,M3,H2,G,PPI与胃壁细胞上有活性的质子泵结合,NAB,质子泵的更新质子泵的激活,+,刺激酸分泌的物质,无活性,日本医药月报2000年12月号,8,二.法莫替丁和奥美拉唑对夜间胃酸分泌和NAB影响的对照研究,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,9,方法：壁细胞超微形态观察,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,将壁细胞从形态上分为：静止型：胞浆内管泡丰富，分泌小管很少或缺如，分泌小管腔塌陷，腺体腺腔闭塞；刺激型：分泌小管丰富，分泌小管腔扩大，其内 微绒毛丰富而伸展，管泡很少或消失，腺体腺腔 扩张；部分刺激型：管泡和分泌小管均丰富；恢复型：分泌小管腔逐渐塌陷或消失，胞浆内 出现浓密结构。按以上标准计算刺激型壁细胞和静止型壁细胞占全部壁细胞数量的百分比。不同类型壁细胞分泌胃酸的能力不同。,10,结果：pH4的时间百分比,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,P0.05,11,结果：夜间酸崩（NAB）,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,P0.001,12,结果：壁细胞电镜观察,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,*与奥美拉唑组相比P0.05,*,*,13,研究结论,本研究的结果表明，白天服用奥美拉唑后睡前加服法莫替丁可以有效地控制NAB，抑制酸分泌。对于那些夜间胃酸分泌偏高或酸反流及睡前服用PPI效果不佳者，法莫替丁提供了一种很好的药物选择,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,14,NAB可发生于70%的健康受试者和100%的GERD患者。然而，对夜间食管酸反流的频率未见报道,介绍,对1991年1月至1997年7月间，GERD和/或Barrett食管患者的延长动态pH监测的结果进行回顾。健康受试者作为对照组。NAB夜间酸分泌高峰的定义为在夜间22：00-次日早晨08：00之间，胃内pH4的时间超过1个小时。在胃内pH4的时候同时对食管内pH4的时间进行分析,(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234),方法,三.NAB与反流性食管炎RE（1）-介绍及研究方法-,15,给药方法病例数平均年龄男性/女性,Barrett食管,NAB阳性率(%)食管反流发生率(%),6146.7岁(20-81岁)25/36,1525.3岁(29-73岁)13/2,3128岁(20-61岁)23/8,GERD,健康受试者,奥美拉唑 20mg bid 或 兰索拉唑 30mg bid,69%31%,80%50%,68%9%,(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234),NAB与反流性食管炎（2）-结果概述-,16,(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234),NAB与反流性食管炎（3）-发生NAB及食管反流的患者比例-,17,夜间酸分泌高峰在奥美拉唑bid组及兰索拉唑bid组的发生频率相似。其中50%以上的人群发现有食管反流此现象也许可以解释为什么对复杂及难治性GERD患者，即使每日服用PPI两次也难以取得满意的疗效对一部分夜间酸分泌旺盛的GERD患者而言，可能需要额外的抑酸剂以达到有效的抑酸效果,NAB与反流性食管炎（4）-结论-,18,NAB可见于3/4的健康受试者及GERD患者。目前的研究发现睡前服用H2受体拮抗剂可起到抑制夜间酸分泌的作用。该研究的目的是比较奥美拉唑bid合用雷尼替丁，及奥美拉唑bid睡前加服1粒，对夜间胃内pH的影响,背景,12名健康受试者首先接受奥美拉唑20mg bid的治疗7天，然后从第8天开始，在睡前加服安慰剂、雷尼替丁或额外的奥美拉唑。观察从晚上10：30到次日早晨6：30的胃内pH值,(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),方法,四.NAB及伴随使用雷尼替丁（1）-研究背景及方法-,19,图1.12名受试者4种治疗方法的平均胃内(IG)pH值；安慰剂(Pla),150mg雷尼替丁(Ran 150),300mg 雷尼替丁(Ran 300)及20mg 奥美拉唑(Ome 20)，在奥美拉唑20mg bid以外睡前加服。a):P 0.001 vs.安慰剂及奥美拉唑睡前,b):P 0.005 vs.安慰剂,(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),NAB及伴随使用雷尼替丁（2）-每组胃内pH值比较-,20,图 2.pH值概述.12名受试者，在Ome20mg bid以外睡前加服以下4种治疗方法(Pla:安慰剂,Ran 150:150mg 雷尼替丁,Ran 300:300mg 雷尼替丁及Ome 20:20mg 奥美拉唑)，平均每小时的胃内(IG)pH值,(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),NAB及伴随使用雷尼替丁（3）-胃内pH值比较-,21,图 4.4组12名受试者夜间胃内(IG)pH4的时间比例.(Pla:安慰剂,Ran 150:150mg雷尼替丁,Ran 300:300mg雷尼替丁及Ome 20:20mg奥美拉唑,在20mg奥美拉唑bid以外加服),(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),NAB及伴随使用雷尼替丁（4）-胃内pH值4的时间比例-,22,NAB夜间酸分泌高峰发生于90%以上的志愿者，同时胃内平均pH值在所有治疗组中均大于4研究表明睡前加用雷尼替丁，可能对服用PPI bid但夜间症状控制不佳的患者有效研究表明夜间酸分泌高峰主要取决于组胺的作用,NAB及伴随使用雷尼替丁（5）-结论-,23,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),对31名健康男性志愿者分4组进行24小时动态pH监测，1、不服用任何药物组 2、20mg拉贝拉唑早餐后组 3、20mg拉贝拉唑晚饭后组 4、20mg拉贝拉唑早餐后，睡前加服H2受体拮抗剂组(150mg尼扎替丁或20mg高舒达)夜间特指22:30至06:30的时间，期间超过1小时pH4即认为是NAB,方法,五.睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（1）-研究背景及方法-,24,1.24小时pH监测(17:00-17:00)，不服用任药物(n=31),夜间酸分泌高峰,否(n=6):A组,是(n=25),2.早晨服用拉贝拉唑20mg,第7天进行24小时pH监测，,否(n=13):B组,是(n=12):C组,3.15小时pH监测(17:00-08:00)，早晨服用拉贝拉唑20mg，睡前加服H2受体拮抗剂(高舒达20mg或尼扎替丁150mg，各6例）(n=12)4.睡前服用拉贝拉唑20mg，第7天进行24小时pH监测(n=10),夜间酸分泌高峰,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（2）-研究方案概述-,25,早晨未服用拉贝拉唑20mg时,平均年龄(Y)H.Pylori感染(阳性/阴性),白天饭前饭后夜间,Group An=6,34.3 6/0,3.365.65.150.02.072.27.415.7,pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%,*,Group B n=13,35.4 5/8,1.695.01.696.51.793.81.694.1,Group Cn=12,36.1 1/11,1.892.61.796.32.292.11.698.8,Group Bn=13,6.429.15.734.26.519.07.39.5,Group Cn=12,4.144.23.756.95.031.33.267.7,早晨服用拉贝拉唑20mg后,*,*,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（3）-研究背景及方法-,26,时间,A组(n=6):夜间胃内pH4，不服用PPI组B(n=13):有NAB但可被早晨服用PPI抑制C组(n=12):早晨服用PPI后仍出现NAB,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（4）-早晨未服用PPI时各组平均胃内pH值-,27,876543210,时间,胃内pH(平均值),午餐,零食,晚餐,早餐,夜间,B组(n=13):NAB可被PPI抑制C组(n=12):服用PPI后仍有NAB,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（5）-早晨服用PPI后平均胃内pH值-,28,C组的10名患者分别在早晨及夜间服用20mg拉贝拉唑，并比较两种服药方法对酸分泌抑制作用的影响。早晨及夜间服药对酸分泌的抑制作用无显著性差异,早晨服药拉贝拉唑20mg,白天餐前餐后夜间,4.242.94.252.75.031.03.167.7,pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%,3.255.32.965.04.648.44.449.2,晚间服药拉贝拉唑20mg,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（6）-早晨服用vs睡前服用拉贝拉唑-,29,早晨未服用拉贝拉唑20mg,pH(平均值)pH 4.0的时间%,1.698.8,*,7.54.8,(7.2/7.5)(7.3/1.3),早餐后服用拉贝拉唑20mg+睡前加服H2-RA(尼扎替丁150mg或高舒达20mg),早餐后服用拉贝拉唑20mg,3.267.7,*,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（7）-加服H2受体拮抗剂的作用-,30,876543210,未用药,早晨服用拉贝拉唑,拉贝拉唑+H2-RA,夜间服用拉贝拉唑,夜间胃内 pH(平均值),H.pylori(+)H.pylori(-),(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（8）-夜间胃内pH值-,31,H.pylori(+)H.pylori(-),(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（9）-Hp对胃内平均pH值的影响-,32,Hp感染的位置不同对胃酸分泌会有不同的影响：胃体部感染：胃酸分泌受限 胃窦部感染：胃酸分泌亢进Hp感染时胃酸分泌受到抑制的机制：-Hp慢性感染导致胃粘膜萎缩，固有腺数量减少-Hp感染促进了IL-1和TNF-等细胞因子的释放，这些细胞因子对胃酸分泌起到了抑制作用-Hp产生的氨能够中和胃酸,日本医药月报2000年12月号,睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（10）-Hp与胃酸分泌程度的关系-,33,睡前加服高舒达及尼扎替丁的研究（11）-结论-,夜间服用拉贝拉唑对夜间酸分泌的抑制作用有所增强，但与早晨服药无显著性差异2种H2受体拮抗剂（高舒达及尼扎替丁）与拉贝拉唑合用显示出对NAB很好的控制效果，二者间无显著性差异夜间酸分泌高峰主要见于Hp阴性的患者，并可通过睡前服用H2受体拮抗剂得到很好的控制,34,六.睡前加服H2受体拮抗剂改善PPI给药期间GERD患者的夜间胃酸分泌,S.XUE，et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,35,-患者及方法-,S.XUE，et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,A组60例，平均年龄53岁（24 81岁），男女各30名，每日2次口服PPIB组45例，平均年龄49岁（1482岁），男23名，女22名，每日2次口服PPI，加睡前1次口服H2受体拮抗剂C组由11例，经每日2次口服PPI治疗后症状未见好转，睡前加服H2受体拮抗剂。再试验的开始时间至少与前次试验间隔4周,36,-结果：胃内pH值-,S.XUE，et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,睡前加服H2受体拮抗剂显著增强了对夜间胃酸的控制，且不会降低早晨服用PPI的效果,*,胃内pH4的时间百分比%,1日2次口服PPI和1日2次口服PPI加睡前服用H2受体拮抗剂的患者pH4的中值时间百分比,37,S.XUE，et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,A组60名患者中有49人（82%），B组45名患者中有18 人（40%）发生了NAB（P 0.0001）,A、B组间NAB的持续时间没有显著差异。但睡前加服H2 受体拮抗剂的患者发生NAB期间平均胃内pH比较高（A组 2.40.08，B组2.80.15，P=0.02）,B组食管胃酸暴露（pH 4.0）的平均 持续时间（186.2分钟）明显短于A组（428.8分钟，P=0.04）,-结果：夜间酸分泌高峰（NAB）及伴随的食管胃酸反流-,38,H2受体拮抗剂发展史,高舒达-H2受体拮抗剂发展的顶峰,39,各种H2受体拮抗剂的50%胃酸分泌抑制量(ED50)及作用持续时间,(麻醉狗 n=6),高 舒 达,西咪替丁,雷尼替丁,ED50(mg/kg i.v.),0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,60,90,120,150,作用持续时间a)(min),0.0081,0.3053,0.0402,*,*,38,8,1,125.6,83.2,99.9,*,*,1.5,1,1.2,表示西咪替丁为 1 时的效力比 a)ED50值时的作用持续时间*p0.01,竹田正明等：基础与临床,18(12),6125,1984),40,199,各种H2受体拮抗剂维持胃内pH3.0以上的时间(十二指肠溃疡患者),广岛大学第一内科 井上正规等：1988,41,胃酸分泌抑制作用的效力,210,240140,(103),8,给药量,(),mg,日,出现同等效力时的用量Zolinger-Ellison综合征,7,6,5,4,3,2,1,高舒达,雷尼替丁,西咪替丁,21001200,78003900,给药量：以能够将给药小时后的胃酸分泌 控制在10mEq/h以下的剂量为日量,6,(mEq/h),40,30,20,10,0,8,10,12,胃 酸 分 泌 量,(hr),给药后时间,高舒达,西咪替丁,雷尼替丁,(Howard J.M.et al.Gastroenterology.88.1026.1985),胃酸分泌抑制作用的持续性,各种H2受体拮抗剂的胃酸分泌抑制作用(卓艾氏综合征患者),42,设计：双盲实验 患者人数：每组7182位,Miyoshi,A.,Miwa,T.等人：Jpn Arch.Int.Med.31(3),91,1984,高舒达与西咪替丁相比对十二指肠溃疡治愈率的比较,0,50,100,3Wks,6Wks,十二指肠溃疡,累积治愈率（）,42.5%,84.8%,33.8%,69.5%,F,C,F,C,F:法莫替丁 20mg b.i.d.,C:西咪替丁 200mg q.i.d.,43,高舒达对反流性食管炎的治疗优于雷尼替丁,在19个国家的29个研究中心进行的随机、双盲、平行试验中，高舒达对反流性食管炎的疗效优于雷尼替丁。,71%,68%,60%,50,55,60,65,70,75,高舒达40mg,bid,高舒达20mg,bid,雷尼替丁150mg,bid,Simon TJ,et,Scand J Gastroenterol 1993 May;28(5):375-80,44,各种H2受体拮抗剂的安全域,(大鼠 n=10),高舒达,西咪替丁,雷尼替丁,急性毒性LD50,50,100,150,200,1.0,2.0,30.0,50%胃酸分泌抑制作用a)ED50,203.7,169.8,61.6,0.43,31.2,2.6,a)对用药后4小时基础分泌量的抑制作用。,竹田正明等：基础与临床,18(12),6125,1984),(mg/kg i.v.),(mg/kg i.v.),安全域,LD50/ED50,31.0,32.0,3.0,473.7,5.4,23.7,45,高舒达 对ICU患者循环动态无影响,表圭一等：麻醉36(6),940,1987,46,不同肾功能高舒达 用法、用量的大体标准,用 量,肌酐清除率(ml/min),透析患者,透析后1次,透析后10mg,口 服,注 射,20mg,20mg,60以上,6030,30以下,1日2次,1日2次,1日1次,1日1次,23日1次,4日1次,高舒达可安全地用于肾功不全患者,47,高舒达与泰为美疗效及药费的比较 片剂,1)三好秋马等：内科宝函，31（3）91，1984,84.8,69.5,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,高舒达,6周GU治愈率（%）,6周药价(RMB),p0.05,(%),178.08,176.40,泰为美,胃溃疡6周治愈率及药费比较,48,1)城所历等：药理和治疗12(1),333-351,1984,85.7,58.3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,高舒达,3日内止血率(%),3日药价(RMB),p0.05,(%),239.40,166.80,高舒达与泰为美疗效及药费的比较 针剂,泰为美,上消化道出血止血率及药费比较,49,谢 谢！,