《代谢动力学》PPT课件.ppt

第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,概述 药物产生作用的前提条件：A：到达作用部位 B：在作用部位有一定的浓度 C：在作用部位维持一定的时间,药物在体内的过程是机体对药物的处置过程(disposition)处置过程 药物的转运吸收、分布、排泄 药物的转化代谢 药物的代谢和排泄合称消除,一 药物的跨膜转运1被动转运 passive transport passive diffusion 药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓 度低的一侧进行，通过脂质或孔道的扩散性运动，又称“下山转运”或“顺梯度转运”。,特点：不耗能 无饱和性 同其他以被动转运方式转运的药物之 间无竞争性抑制 当膜两侧的药物浓度达到平衡时转运 停止,影响因素 浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多 药物的分子大小，分子越小，药物越易透过膜 脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜 解离度，解离度越小，药物越易透过膜,药物解离度对被动转运的影响：常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其解离度的大小取决于溶液的pH值，药物的解离特性以pKa表示。pKa：即药物在50解离时的溶液pH值。各药物的pKa值是一定的。,弱酸性药物：HA H A Ka=H A/HA pKa=pH-log A/HA pH-pKa=logA/HA 10 pH-pKa=A/HA 当pH=pKa时，HAA 在pH值低的环境中解离度小。易透过膜。所以：在胃中易吸收；在酸化的尿液中也易重吸收。,弱碱性药物：BH H B Ka=H B/BH pKa=pH-log B/BH=pH+log BH/B pKa-pH=log BH/B 10 pKa-pH=BH/B=解离型/非解离型 当pH=pKa时，BBH 在pH值高的环境中解离度小。易透过膜。所以：在碱性的肠液中易吸收；在碱性的尿液中也易重吸收。,2 主动转运 active transport 药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。特点(1)耗能(2)有特异性，转运能力有饱和性(3)有竞争性抑制(4)可逆浓度差转运,二 药物的体内过程,吸收 Absorption 药物自体内或给药部位，经过细胞等组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。大多数药物的吸收过程为被动转运，少数属于主动转运。,影响吸收的因素：（1）药物的理化性质（2）给药途径（3）药物的剂型（4）给药部位的状况,（1）药物的理化性质,吸收,分子量，脂溶性，极性,（2）给药途径 口服，舌下，直肠，吸入，皮肤，皮下、肌肉、腹腔、静脉注射。吸收速度：吸入 舌下 直肠 肌内注射 皮下注射 口服 皮肤,胃肠道给药：最常用首关效应，首过效应（First pass effect）是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。注射给药 呼吸道给药经皮给药,（3）药物的剂型：（4）给药部位的状况：局部血流量供吸收的面积药物与吸收表面接触的时间生物利用度或生物可用度(Bioavailability)指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循 环的药物的相对分量及速度，以吸收的百分率表示,2.血浆蛋白结合 药物吸收入血后首先与血浆蛋白结合成结合型药物，未被结合的称游离型药物。主要与白蛋白结合,结合型药物的特点：可逆性结合，特异性低，有竞争性抑制现象 暂时失去药理活性 使药物的作用时间延长，不易穿透毛细血 管壁，血脑屏障及肾小球滤膜 不影响主动转运，但不能进行被动转运,结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续稍增药量，将导致血浆中自由型药物浓度大增，进而可引起毒性反应。与同一类蛋白结合，且结合率高的不同药物，先后服用或同时服用，它们之间可发生竞争性抑制作用，导致血浆中自由型药物浓度剧增，而使作用增强或产生毒性反应。如双香豆素和保泰松,用药注意事项,3：分布 distribution 指药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液的转运过程。大部分药物的分布属被动转运，少数为 主动转运。,影响分布的因素：(1)药物与组织的亲和力(2)药物的pKa和体液的pH值：(3)血脑屏障(Blood-brain-barrier,BBB)(4)胎盘屏障(5)组织器官局部血流量(6)血浆蛋白结合率,4.再分布 指吸收的药物通过血液循环迅速向全身组织输送，首先向血流大的器官分布，然后向血流量小的组织输送的现象。,5.转化和代谢 transformation&metabolism 药物在机体的影响下，可以发生化学结构上的变化，即药物的转化或称生物转化，又称药物的代谢。生物转化的意义：使药理活性发生改变 a.活化 b.灭活 生物转化的目的：促使药物排出体外,氧化，还原，水解：药物在酶的催化下进行氧化，还原，水解。药物经过这一步后，其药理学活性可能发生 变化：激活或失活或发生强度的变化。转化酶 专一性酶 如乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等非专一性酶 肝脏微粒体混合功能酶系统,肝药酶：肝微粒体混合功能酶系统 肝脏微粒体的细胞色素P450酶系统肝药酶的特点：作用的特异性强个体差异大：受机体状态、疾病等影响受外源性物质的影响大。,由于肝药酶可被诱导也可被抑制，因此联合用药时需注意。经肝药酶代谢的药物若与酶诱导剂合用，代谢会加快，需调整剂量和给药间隔。有一些能被肝药酶转化的药物本身又是一种酶诱导剂，如苯巴比妥，它能加速自身的代谢，而产生耐受性。,用药注意事项,结合：进入体内的原形药物或经转化的药物，可以与体内的某些物质结合。如与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸结合 方式：乙酰化，甲基化等。使药物的水溶性增加，极性增加，有利于排出体外或灭活即药理活性的消失或减弱。,影响转化的因素：酶的诱导剂 遗传的多型性（多态性）疾病因素 年龄、性别 药物的相互作用,排泄 excretion 指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾排泄：可通过改变尿液的pH来加速 或延缓药物的排泄胆汁排泄：肝肠循环，延长药物作用时间其他途径：唾液、汗液、乳汁,三 药物代谢动力学的一些基本概念 研究药物在体内转运，转化的规律，研究药物的时量关系，消除速率等。按其规律模拟为数学模型或公式，即 算出的参数对于制定或调整给药方案（用药剂量和给药间隔时间）具有重要的意义。,1 时量曲线 Time-concentration Curve 药物在血浆的浓度随时间推移而发生的变化，这种变化以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图，称时量曲线。,时量曲线,潜伏期,持续期,残留期,药峰浓度(Cmax)：指用药后所能达到的最高浓度药峰时间(Tmax)：指用药后达到最高浓度所需的时间同一药物经不同途径给药，时量曲线不同。剂量的大小和分布情况也可影响时量曲线的形态。时量曲线的降段反映药物从体内的消除速率，消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦。,2 生物利用度(Bioavailability)生物利用度指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量及速度，以吸收的百分率表示,AUC(标准),AUC：时量曲线下面积,影响生物利用度的因素首关效应药物的解离度化学不稳定性药物的配方,3 药物的转运速率及速率常数 被动转运,K表示药物的脂/水分布系数 S表示药物与膜的接触面积 D表示药物在膜中的扩散速率常数 X表示膜的厚度,由于K、D、S、X均为常数，故可用k代之，（ChCl)即C，则,定比转运，一级动力学,将上式积分则成为,Ct=C0 e-kt,lg Ct=lg C0-(k/2.303)tLn Ct=ln C0-kt,t1/2=0.693/k,主动转运,Vmax表示转运的理论最大速率Km表示米氏常数，即转运速率为理论上 最大速率一半时的药物浓度C表示药物浓度,当KmC时，,令,则,定比转运，一级动力学,当CKm时，,则,定量转运，零级动力学,转运的速率与药物浓度无关，整个过程均以Vmax的恒速进行,Ct=C0-Vmaxt,积分后,t1/2=0.5C0/Vmax,4 药物自血浆的消除，消除动力学及消除速率常数 用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程可使血浆中药物浓度衰减,分布 被动转运 消除的方式 代谢 排泄 主动转运,5 药物的半衰期 half-life time，t1/2血浆中药物浓度下降一半所需的时间；按一级动力学，t1/2=0.693/k按零级动力学，t1/2=0.5C0/Vmax,按一级动力学消除的药物，一次给药后，经5个t1/2后体内药物基本消除,6 房室概念和房室模型 一房室模型，血药浓度衰减速率一致，时量曲线为一直线,二房室模型 药物的血药浓度衰减因分布代谢排泄方式的速率不同，呈现特殊的时量曲线：双曲线,7表观分布容积 理论上计算所得的表示药物在体内应占有的体液容积,A：体内药物总量C：平衡时血药浓度,Vd 不是药物在体内的实际分布容积，其药理意义在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高,Vd的大小受药物与血浆蛋白或组织的亲和力的影响。Vd 越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高；Vd 越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高,8 多次给药的时量曲线和稳态血药浓度（Css)恒速恒量（如静脉滴注或以与半衰期相近似的间隔时间连续多次口服药物）给药后经过4-6 个 t，由于给药速度与消除速度达到平衡，故血药浓度稳定在一水平状态，此时的血药浓度即为稳态血药浓度 Css或坪浓度 Ass（体内药量）=Css Vd,稳态血药浓度时：在静脉滴注给药时，设滴注速度为R R=Ass k（消除速率常数）Ass=Css Vd k=0.693/t1/2 R=Css Vd 0.693/t1/2多次 iv.注射给药时：D(剂量)/(时间间隔)=Css Vd k=Css Vd 0.693/t1/2,多次用药方案,等剂量等时间多次用药，合理的用药方案，应使坪浓度维持在最低有效浓度和最低中毒浓度之间。坪浓度的高低与剂量成正比，剂量加倍，坪浓度也提高一倍。负荷量与维持量方案 当给药间隔等于或接近药物的半衰期时，通常把负荷量定为维持量的两倍，即首剂量加倍。则可在一个半衰期达到坪浓度。给药方案个体化 根据病人的体质、病情、病发症、疗效和毒副反应等，选择最适宜的剂量或用药间隔。,Thank you!,