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循证医学Evidence Based MedicineEBM,背景,循证医学日益受到临床医师的关注，越来越火，必将成为今后的 临床医学的发展趋势；真正掌握循证思维的临床医师较少，不了解，甚至是误解的人并非少数；有科技部专家指出，有必要要求高学历的博士硕士把自己的研究项目写成老百姓能读懂得文字，让科学真实走进我们身边。,目的,第一步，让关心医学发展，体贴患者的医师尽快了解循证医学究竟为何？用事例说明循证医学普及的必要性；第二步，树立临床医师的循证观念，让临床医师掌握Cochrane Library的用法，懂得如何把循证医学的三要素完美结合，达到和谐统一；第三步，更通俗的语言和实例，把循证医学介绍给普通老百姓，让循证健康的观念逐步深入老百姓的心中,注意！,我们要学的不是循证医学的结果，而是循证医学的思想、方法。,实例1,47岁的绝经期妇女常规妇科检查后，你建议她采用雌激素替代治疗。该患者拿出一份剪报，该剪报评论了一篇发表在国内著名医学杂志上的文章，并反对使用雌激素，理由是增加乳腺癌的发病风险。为了说服她，你与她讨论这篇文章，证明绝经后妇女使用雌激素可降低严重缺血性心脏病的风险，她却指出该期杂志的另一篇文章发现使用雌激素增加心血管病的死亡率。,实例2,28岁过敏性鼻炎患者拿给你一篇从因特网上查到的文章，该文章发现最新抗组胺药的疗效优于市场上现有的抗组胺药，因此他要求开这种新药。,问题？,以上的临床问题，我们临床医生如何面对？如何从众多的良莠不齐的文献中辨别真伪？如何评价手中的文献的质量？我们如何对病人作出自信合理的解释？需要循证！,循证医学告诉我们究竟什么是医学？,Medicine is a science of uncertainty and an art of probability.-Sir William Osler医生与病人应共同承担不确定性-Jan van Gijn,医学循证化的定义,任何临床的诊治决策，必须建立在当前最好的研究证据与临床专业知识和患者的价值相结合的基础上。David Sackett定义了临床医学的新模式最佳证据、专业知识和经验、患者需求,循证医学,是指临床医生对病人诊断、治疗应该有充分的科学依据，任何决策需建立在科学证据的基础之上。而这些科学证据也应该是当前最佳的证据。循证医学即是遵循证据的医学，其核心思想是“任何临床医疗决策的制定，都需要基于科学研究的依据”。是一门临床实践的方法学,循证医学实践示意图,循证医学:寻证临床实践,循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参酌最好的研究证据、临床经验和病人的意见进行临床决策。David Sackett,Muir Gray et al.BMJ 1996;312:71-72.,1恩卡尼的故事：心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（Acute Myocardial Infarction）病人室性心律失常的发生率。19871988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组(分别为45和12)，从而否定了这一疗法。结果：美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用。,临床证据的出现,2阿司匹林的故事阿司匹林对冠心病心肌梗死的疗效直至80年代初期仍有较大争论。欧美等多国组织了ISIS-2（Second International Study of Infarct Survival）多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服阿司匹林(1625mgd4周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天的病死率，减少非致命再梗死。结果：世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70-80。,临床证据的出现,3胺碘酮对恶性心律失常的预防作用对3个关于胺碘酮预防性用于心肌梗死和心力衰竭的临床试验的逐个病人资料进行Meta分析表明，与安慰剂相比，胺碘酮可使与心律失常相关的猝死降低30，并使总病死率下降13，从而明确了胺碘酮作为心肌梗死或心力衰竭病人恶性室性心律失常预防性用药的益处。,临床证据的出现,阿奇.考克兰(Archie Cochrane,1909-1988)英国著名流行病学家英国著名流行病学家阿奇.考克兰医生看到了这些研究证据对临床实践的巨大的潜在意义和价值，尖锐地指出 了整个医学界对这些研究成果的忽视，从而唤起了社会对系统总结、传播和利用临床研究证据的极大重视。,循证医学的诞生,美国医学会杂志(JAMA)1992刊登了加拿大McMaster大学循证医学工作组一篇题名为 Evidence-Based Medicine A New Approach to Teaching the Practice of Medicine 的文章，循证医学第一次在医学文献中亮相。“一种新的医学实践模式正在兴起”(Source:JAMA 1992;268:420-5),EBM在国外的发展,1992年Journalof American Medical Association 发表了EBM工作组对EBM的全面阐述。1995年以后 国际上其它著名的医学期刊，如 British Medical JournalThe New Eng1and Journal of MedicineThe LancetAnnals of Internal Medicine等纷纷发表有关EBM的述评及评论，并在全世界范围内兴起了一股EBM的热潮。,20世纪90年代中期，EBM在发达国家得到了前所未有的高度重视和日益普遍的应用。1992年在英国伦敦成立了以已故临床流行病学家Cochrane的名字命名的“Cochrane中心”，旨在收集世界范围的RCT，并对其进行Meta分析，即将各专业的RCT集中起来进行Meta分析，向世界各国临床医生提供临床决策的最佳证据。http:/www.cochrane.org1993年10月，正式建立了世界范围的Cochrane协作网，并迅速在全世界引起热烈的响应。,British Medical Journal编辑部在2000年初出版了Best C1inical Evidence(最佳临床证据)。这本书主要介绍当前根据临床试验或系统评价所取得的最新的临床证据，每半年更新一次。美国医学会和British Medical Journal联合创办了Evidencebased Medicine杂志，这是EBM发展的又一里程碑。目前，国外越来越多的临床决策开始从基于专家意见，转向基于临床证据。,在英国、澳大利亚、美国等发达国家，EBM普遍应用到临床实践。EBM与医学各个领 域相结合，产生了循证医疗(Evidence-based health care)、循证诊断(Evidence-based diagnosis)、循证决策(Evidence-based decision-making)、循证医疗卫生服务购买(Evidence-based purchashing)等分支领域。EBM与临床各专业结合，产生了循证外科(Evidence-based surgery)、循证内科(Evidence-based internal)、循证妇产科(Evidence-based Gynecoogy&obstetrtcs)、循证儿科(Evidence-based pediatrics)、循证护理(Evidence-based nursing)等分支学科。,EBM在国内的发展,近几年来，开始大力宣扬EBM思想,有关EBM的论文开始出现在中文医学期刊1998年-2001年4月澳大利亚Cochrane中心受世界Cochrane协作网的委托在中国举办了四期培训班。中国Cochrane中心于1998年在成都华西医科大学成立。它是目前亚洲唯一的Cochrane中心。中国Cochrane中心的成立，标志着我国临床医学正在走近EBM。,目前，国内临床医学模式仍停留在传统的经验医学模式，多数医疗单位的临床研究仍停留在叙述性临床病例总结的水平，临床研究方法较为混乱，许多先进的方法尚不了解，只能总结临床经验。在基础研究与国际接轨的同时，临床研究与国外差距仍然很大。EBM在我国临床诊治实践、开展临床科研等方面的应用还非常薄弱。,我国临床研究的现况,我国临床诊断性研究的现状 对5种中华牌核心医学杂志发表的112篇诊断性研究论文的质量分析（1985 1995）90%文献设计缺陷 16%文献设计基本合格 37%仅用诊断阳性率指标 基本上未发现诊断试验的ROC分析,35种中华牌医学杂志164RCT（19951996）,15%随机对照试验方法合格6%随机方法错误79%随机方法不清楚,a.随机对照方法：,b.组间基线状况分析（涉及可比性）,29%基线资料清楚16%无组间基线信息55%组间基线不清楚,2000年初以来，国内众多医学杂志，包括中华医学系列杂志，开始大力宣传EBM思想，并结合临床各科的临床实践，纷纷以述评的方式在杂志上发表专家论文，引导临床医生接受EBM思想。但就目前国内的总体现状来看，EBM还是一个新领域，特别是在如何提供证据、产生证据方面，所开展的临床科研工作远不能满足EBM方法学的要求。,系统评价 Meta-分析,系统评价的定义,系统评价是一全新的文献综合评价临床研究方法，其基本过程是以某一具体临床问题为基础，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，去粗取精，去伪存真，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床研究结果的出现进行及时的更新。,Systematic review(SR),“A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combine these valid studies.”-David Sackett等 2000,系统评价的要点,研究设计：需专业知识及研究能力严格评价：需流行病学知识统计分析：需统计学基础结果解释：需专业及研究能力，客观，理性基本原则与原始试验的设计类似，原始试验以人为研究对象及单位，系统评价以单个的临床研究论文为研究对象及单位,系统评价的基本方法,确立题目、提出要解决的问题制订系统评价计划书检索文献（locating studies）选择文献（selecting studies）评价文献质量（assessment of study quality）收集数据分析资料和报告结果解释系统评价的结果（讨论和结论）更新系统评价,一、确立题目、提出要解决的问题,题目主要来源于临床医疗实践在确定进行某一临床问题的系统评价前，应进行全面、系统的检索。在确立题目时，应围绕研究问题明确四个要素：（1）研究的设计方案（2）研究对象的类型（3）研究的干预措施或进行比较的措施（4）主要研究结果的类型,例如：“静脉硫酸镁是否能降低急性心肌梗死患者的短期死亡率？随机对照试验的系统评价,二、制订系统评价计划书,内容包括：题目背景方法（检索文献的方法；纳入排除标准；收集资料的方法；统计分析的方法等。）原则：研究计划的所有内容都必须在研究开始之前确定下来。,三、检索文献（locating studies）,系统、全面地收集所有相关的文献资料清楚地记录检索策略和原始文献的出处除发表的原著之外，还应收集其它尚未发表的内部资料以及多语种的相关资料 通过与同事、专家和药厂联系以获得未发表的文献资料如学术报告、会议论文集或毕业论文等,四、选择文献（selecting studies）,指根据事先拟定的纳入和排除标准选择标准主要包括：研究的设计方案；研究对象；干预措施或暴露因素；主要研究结果；对照；随机化；盲法；样本量、随诊率、随诊时间；研究的年代；研究多次发表等。,文献资料选择三步曲：（1）初筛：（2）阅读全文（3）与作者联系注意，纳入和剔除标准制定得过严或过宽都存在一定的弊端。,五、评价文献质量,文献的评价应包括三方面内容：（1）内在真实性：即受各种偏倚因素 的影响（2）外在真实性：即结果的实用价值与推广应用的条件（3）影响结果解释的因素,评价时至少应包括以下几个重要因素：1)是否为真正的随机方法？2)随机分配方案是否完善隐藏？3)影响研究结果的重要因素在组间是否可比？4)是否采用盲法？5)是否有研究对象失访、退出、违背治疗方案并在分析时作恰当处理？为了避免选择文献和评价文献质量者的偏倚，可以考虑一篇文章多人或盲法选择和评价。,六、收集数据,内容包括：一般资料(试验名称、作者、出处等)质量资料(随机、盲法、随访等)基线资料(年龄、性别、严重度、病程等)干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)结局资料(死亡、残废、事件数等)搜集数据时要两个人同时进行，避免搜集过程中产生错误。所有的数据资料均要输入系统评价管理软件(Review manager，Revman)。,七、分析资料和报告结果,定性分析：定量分析：包括(1)同质性检验（homogeneity）(2)Meta分析(3)敏感性分析（sensitivity analysis）,八、解释系统评价的结果,内容应包括：（1）该系统评价的局限性：存在的相关偏倚（2）系统评价的论证强度：（3）该系统评价的实用性（4）该系统评价的经济学意义（5）对未来医学研究的意义,九、更新系统评价,在系统评价发表以后，定期收集新的原始研究，按前述步骤重新进行分析、评价，以及时更新和补充新的信息，使系统评价更完善。,Meta-analysis的定义,Meta分析是对目的相同、性质相近的多个医学研究所进行的一种定量的综合分析，它实现了文献评价与统计方法的相互结合，但它不是一种简单的统计方法，它是包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告结果等在内的一系列过程，Meta分析又称为荟萃分析。,Meta分析的主要目的,通过增大样本含量，减少随机误差所致的差异，借以增大检验效能；探讨多个研究间的异质性，实现不一致研究结果间的定量综合；增加效应量的估计精度。,设计Meta分析的计划书,提出问题及立题：检索所有相关研究文献：注意查新、查全。筛选出符合纳入标准的所有相关研究并逐一进行严格评价收集与提取必要的数据信息制定综合定量分析与内容的框架图,绘制森林图：展示纳入的原始文献研究结果的主要特征。异质性检验（Q检验）：同质，选固定效应模型；异质，选随机效应模型或亚组分析；若异质性过大，应放弃Meta分析合并效应量的估计及统计推断（本章重点内容）结果的敏感性分析,Meta分析的统计分析过程,1、Meta-分析的统计描述2、异质性检验3、合并效应量的估计与统计推断,1、Meta-分析的统计描述,数据来源及分类确定效应量的表达形式(1)分类变量资料：RR，OR，ARR 等。(2)数值变量资料：WMD，SMD；森林图,2、异质性检验,Q检验：基本思想，I2指数注意：Q检验效能低，特别是在纳入原始研究的个数较少时，不能检出实际上存在的异质性，可考虑提高检验水准；Q检验结果要慎重。异质性来源与处理亚组分析敏感性分析选用随机效应模型，该模型可对异质性进行部分校正采用Meta回归以及混合模型若异质性过大，放弃Meta分析,3、合并效应量的估计与统计推断,逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区间估计合并效应量及95%可信区间。,Meta分析的结果评价,一、Meta-分析结果的效度评价Meta-分析提出的临床问题是否敏感文献检索方法是否详尽清楚原始文献的纳入标准是否合适是否对每个纳入研究都逐一进行了真实性评价评价结果的可重复性如何结果合并是否合适可借助于异质性检验与敏感性分析加以判断。,二、评估发表性偏倚的影响发表性偏倚的类型与来源所谓发表偏倚是指“统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上没有意义”和阴性研究结果或无效的研究结果更容易被发表所产生的偏倚。如何识别发表性偏倚绘制漏斗图计算失安全数（Fail-Safe Number）：当系统评价的结果出现统计学的显著性意义时，可计算大约需要多少个阴性试验的结果才能使合并效应量无统计学意义。,固定效应与随机效应模型,二者区别在于加权的方式不同。固定效应模型以每个研究内方差的倒数作为权重。随机效应模型是以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重。调整的结果是样本量较大的研究给予较小的权重，而样本量较小的研究则给予较大的权重，可以部分消除异质性的影响。,Meta-分析的局限性,Meta分析属于描述性二次分析，存在混杂偏倚，文献报道偏倚以及分析方法本身的一些缺点Meta分析是对现有研究的再次分析，其资料来源受到多方面限制，存在抽屉文件和发表偏依问题，临床中大量的诊疗研究还未纳入Meta分析，许多疾病的治疗尚无法定论甚至结论互相矛盾。,补充,系统评价与Meta-analysis的区别和联系系统评价、Meta-analysis与叙述性文献综述的区别和联系,实例分析,非小细胞肺癌全切除术后含铂辅助化疗效果的Meta分析,实例1,纳入标准：研究设计:公开发表的前瞻性随机对照试验(R C T);研究对象:临床分期为、或a期的全切除术后的患者;干预措施:试验组手术后进行含铂方案辅助化疗;对照组除手术外不实施任何治疗措施;结局指标:随访5年肺癌病死率(肺癌复发死亡和转移死亡人数)。,排除标准：术后进行了放疗(有研究表明对完全性手术切除的患者,放疗是负性生存预后因素。,电子检索数据库MEDLINE(19662005)、EMBASE(19842005)、Cochrane图书馆(2005年第2期)、中国生物医学文献光盘数据库(19792005)、中文学术期刊全文数据库(19942005)、中文科技期刊全文数据库(19892005),中文生物医学期刊数据库(19942005)及万方数据库。以“非小细胞肺癌”、“辅助化疗”等中英文主题词分别作为主题词和自由词进行检索。文献检索语种限制为中文及英文。,质量评价与资料提取：两名评价员独立通过浏览题目,摘要选择相关文献,然后查找出相关文献的全文,阅读全文,根据上述的纳入标准对文献的研究设计、患者、干预措施及观察结果进行评价,选择试验。如遇不一致通过讨论解决。纳入的RCT的方法学质量采用Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3 RCT的4条质量评价标准进行评价:随机方法是否正确;是否做到分配隐藏、方法是否正确;有无失访或退出,如有失访或退出时,原因是否描述清楚,是否采用意向性治疗(ITT)分析。,资料分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2.7进行Me ta分析。由于本文结局为计数资料,采用相对危险度(RR)及其95%CI为疗效分析统计量。采用 检验进行各亚组试验结果间的异质性分析(检验水准=0.1)。当各研究之间同质时,采用固定效应模型合并分析;如各研究具有临床同质性,但出现统计学异质性,则用随机效应模型合并分析。若各研究间存在临床异质性,则对各试验单独分析。,怎样评价系统评价的文章?,真实性重要性适用性,结束语,在循证医学领域，除了系统评价之外还有一个相当重要的手段就是决策分析，它们的前半部分（提出问题、检索收集文献、文献质量评估、资料选择和提取）是相似的，后半部分（统计和数据处理）却是他们的最大不同之处。,个人认为系统评价只是提供一组数据，如何把它用到病人身上才是我们的最终目标，决策分析使我们知道面对病人时如何作出决策，系统评价的结论是为决策分析服务的，一个决策分析需要很多个系统评价提供的证据和数据。两者的结合是体现循证医学证据、经验、病者三方面的完美终结者。,特别提示!,循证医学要求医生有丰富的诊疗经验，非常重视个人经验的发挥，没有自己的诊疗经验，谈不上循证医学，没有自己的经验，无法循证！当前的最佳证据要活化到临床决策中，必须要有自己的判断，再加上患者的追求和价值取向，这就是循证医学强调的三个方面。要掌握什么是循证医学，认清楚循证医学的本质，这三个方面一个都不能少！这三个方面不可厚此薄彼！,循证医学不等同于系统评价，也不是停留在方法学的工具。如果把循证医学看作工具，无异于就把循证医学和系统评价之间画上了等号。系统评价的工具是死的，而循证医学是活的！是理念!是思维!,循证医学的内涵,一个工具：有了循证医学，我们可以判别文献的好坏进而行取舍，也是循证医学最初的涵义，就是如何阅读文献；一种方法：有了循证医学，我们可以懂得如何进行科学规范的医学研究；,一种理念：有了循证医学，我们临床医生临床实践可以做到有案可稽；一个学科、对待病人的态度：有了循证医学，我们必须得搞懂文献检索、统计学、临床流行病学等等，这样才能真正懂的基于以上的交叉学科（循证医学），引领我们更好的为病人服务。,概括,循证医学包括了临床技能、临床流行病学、医学文献检索、医学统计学等方面内容。循证是她们的综合效应量，是他们的全面有机结合。,参考文献,王家良主编循证医学北京：人民卫生出版社，2006王家良，刘鸣循证医学北京：人民卫生出版社，2001Gordon Guyatt,Drummond Rennie.Users Guides to the Medical Literature:A Manual for Evidence-based Clinical Practice.Chicago:AMA Press,2002,