《脂类代谢 》PPT课件.ppt

第六章脂 类 代 谢,Chapter 6 Lipid Metabolism,脂类的消化与吸收 甘油三脂代谢 磷脂 的代谢 胆固醇代谢血浆脂蛋白代谢,概 要,Lipids digestion,absorption TG Metabolism PL MetabolismCh MetabolismLipoprotein Metabolism,概 述,脂类：脂 脂肪类 类脂 固醇及其酯 磷脂 糖脂脂蛋白 复合脂,或称三脂肪酸甘油酯，简称甘油三酯(triglyceride)。,脂肪 fat,1.主要分布于脂肪组织，在细胞内主要以油滴状的微粒存在于胞浆中，占体重1020，随胖瘦变动较大，又称“可变脂”。,2.主要生理功能是能量储备及氧化供能。此外还有防止散热及保护脏器的作用。,CH2OOCRRCOOCH CH2OOCR,类脂(lipoids),包括磷脂、糖脂、固醇和固醇脂1）分布于各种组织，神经组织较多。是生物膜的基本成分，占体重5，含量变动少，又称固定脂。2）主要生理功能是维持正常生物膜的结构与功能。,脂类的共同点,脂肪 胆固醇及其脂 磷脂 糖脂共同性质：不溶于水，可溶于有机溶剂,含FA,脂肪酸的分类,脂肪酸定义：不分支 偶数碳 长链脂肪族 羧酸。(某些植物及海洋生物中有奇数碳FA)按功能分：非必需脂肪酸：自身可合成，能量物质必需脂肪酸：外界摄取，活性物质的前身,脂肪酸的分类,24 C 短链脂肪酸 按C原子数 610 C 中链脂肪酸 1226 C 长链脂肪酸 按是否含双键,单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸,饱和脂肪酸不饱和脂肪酸,体内脂肪酸的来源：,1）机体自身合成 如饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸。2）食物脂肪供给 动物机体自身不能合成的脂肪酸，需从食物摄取，称为营养必需脂肪酸(essential fatty acid)。如：亚油酸(linoleic acid)、亚麻酸(linolenic acid)、花生四烯酸(arachidonic acid)等多不饱和脂肪酸。,TG为主磷脂Ch,胆汁,Lipids digestion,脂酶(lipase)定义：把催化脂类水解反应的酶统称为脂酶。胰腺分泌入十二指肠中消化脂类的酶有：胰脂酶(pancreatic lipase)：水解TG辅脂酶(colipase)：与胰脂酶、胆盐形成复合物磷脂酶A2(phospholipase A2)：水解磷脂胆固醇酯酶(cholesteryl esterase)：水解胆固醇酯,The function of lipase,1）胰脂酶 胰脂酶 胰脂酶甘油三酯 1，2-甘油二酯 2-甘油一酯 H2O 脂肪酸 H2O 脂肪酸胰脂酶具有立体异构专一性。易水介1及3位上的酯键，主要产物为2-甘油一酯。2）辅脂酶：分子量约为1万的小分子蛋白质，是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。,The function of colipase,辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠，进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其端切去一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域，它能以氢键同胰脂酶结合，同时以疏水键同脂肪结合，从而形成一个复合物。,辅脂酶原,胰腺泡,十二指肠,辅脂酶,五肽,胰蛋白酶,与脂肪及胰脂酶结合,The function of colipase,辅脂酶使胰脂酶锚定于微团的水油界面上，并可防止胰脂酶在水油界面的变性，因而能增加胰脂酶活性，促进脂肪水解。能解除胆汁酸盐对胰脂酶的抑制，是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。,The function of bile acids,乳化作用：降低油水之间的界面张力，使疏水的脂质分散成乳化颗粒。颗粒越小，油相水相接触的界面积就越大，越便于胰脂酶的吸附并发挥作用。形成微团：脂类消化产物如：FFA、MG、溶血磷酯等都有较大的极性，能从乳胶体的脂相扩散到胆汁酸盐微团中去，并能形成更小的混合微团（mixed micelles），有利于脂肪消化产物的吸收，也有利于残余脂肪进一步水解。,The function of bile acids,胆汁酸盐过多时，可包裹脂肪微粒而阻止胰脂酶作用，抑制其活性。因为脂肪乳化后表面张力提高，反使胰脂酶不能与微团内的甘油三酯接触，同时处于水油界面胰脂酶易于变性丧失活性。,小结:脂类的消化,1、脂类消化过程中产生的脂肪酸、甘油酯、溶血磷脂等消化产物与胆汁酸盐共同形成更微细的混合微团(mixed micelle)。这种微团体积很小，极性更大，可溶于水，能通过盖在小肠绒毛表面的稳定水层，使脂类消化产物进入粘膜细胞而被吸收。,Lipids absorption,脂肪酸甘油一酯溶血磷脂胆汁酸盐,混合微团,肠粘膜细胞,水屏障,脂类消化物,Lipids absorption,2、长链脂肪酸及其甘油酯吸收入肠粘膜细胞后，在光面内质网转酰酶催化下，大部分重新合成TG，此过程称为甘油一酯通路(monoglyceride pathway)。此过程需耗能。上述TG又可在粗面内质网上与载脂蛋白、PL、Ch结合成CM，经淋巴入血。,TG absorption,3、短链、中链脂肪酸（10C）的甘油三酯水溶性大，乳化后即可被肠粘膜细胞吸收并完全水解，故直接以脂肪酸和甘油的形式通过肝门脉入血循环。供能迅速。,小结：甘油三酯的消化与吸收,1长链脂肪酸 乳化 甘油一酯 吸收入粘膜细胞 甘油三酯 2脂肪酸 甘油三酯 胰脂酶 2ATP 磷脂、胆固醇 乳糜微粒 淋巴 血循环 载脂蛋白2短、中链脂肪酸 乳化 短、中链脂肪酸 甘 油 三 酯 脂肪酶 甘 油 门静脉 血循环,吸收,2 TG Metabolism,甘油三酯的合成代谢甘油三酯的分解代谢脂酸的合成代谢多不饱和脂酸的衍生物合成,一、甘油三酯的合成代谢,（一）合成部位 肝、脂肪组织、小肠是合成内源性甘油三酯的主要场所。（二）合成原料 糖及其中间代谢物。（三）合成过程 甘油一酯途径 小肠粘膜细胞 甘油二酯途径 肝、脂肪细胞,2、甘油二酯途径,CH2OH 转酰酶 CH2OCR1 转酰酶 CH2OCR1CHOH CHOH R2COCHCH2O-P R1COCoA CoA CH2O-P R2COCoA CoA CH2O-P3-磷酸甘油 1-脂酰-3-磷酸甘油 磷脂酸 磷脂酸磷酸酶 CH2OCR1 转酰酶 CH2OCR1 R2COCH R2COCH O CH2OH R3COCoA CoA CH2OCR3 1，2-甘油二酯 甘油三酯合成脂肪的三分子脂肪酸可为同一种脂肪酸，亦可是三种不同脂肪酸。,O,O,O,O,O,O,O,3、甘油的再利用,CH2OH 甘油激酶 CH2OHCHOH+ATP CHOH+ADPCH2OH 肝、肾 CH2O-P肝、肾等组织有甘油激酶 肝外组织、脂肪细胞缺乏甘油激酶,二、甘油三酯的分解代谢,（一）脂肪的动员（二）脂酸的-氧化（三）脂酸的其它氧化方式（四）酮体的生成及利用,肾上腺素,高血糖素,受体,腺苷酸环化酶,蛋白激酶,甘油三酯,脂肪酸甘油二酯,脂肪酸甘油一酯,脂肪酸甘油,激素敏感甘油三酯脂肪酶b,激素敏感甘油三酯脂肪酶a,甘油一酯脂肪酶,甘油,脂肪酸,ATP,cAMP,ATP,ADP,磷酸酶,(一)脂肪动员,HSL,脂肪动员,禁食 饥饿 相关激素分泌（脂解激素）交感兴奋 受体结合 腺苷酸环化酶 cAMP Ins 蛋白激酶PGE2 HSL烟酸 抗脂解激素 脂肪动员,脂肪动员,脂肪动员产物去路：FFA-白蛋白 血液循环心、肝、骨骼肌-氧化甘油血液循环肝、肾、肠 肝甘油激酶 磷酸甘油脱氢酶 甘油 3-磷酸甘油 磷酸二羟丙酮 糖酵解,(二)脂酸的-氧化,1、FFA的活化2、脂酰CoA进入Mit*3、脂酸的-氧化4、脂酸氧化的能量生成,FFA的活化,脂酰CoA的生成：RCOOHCoA-SH RCOSCoA+AMP+PPiATP反应在胞液中进行活化后，水溶性消耗2个高能磷酸键（一个ATP）,脂酰CoA合成酶,Mg+,脂酰CoA进入Mit*,脂酰CoA在胞液中，脂酰CoA的氧化酶系在线粒体中，故必须将脂酰CoA转运入线粒体。肉碱转运体系：肉碱：carnitine，L-羟-三甲氨基丁酸 L-(CH3)3N+CH2CH(OH)CH2COO-肉碱脂酰转移酶：限速酶*有同工酶I和II，Cat I*Mit内膜外侧 Cat II Mit内膜内侧,carnitine acyl transferase,Cat,脂酰CoA进入Mit*,内膜外侧 内膜内侧,脂酸的-氧化,-氧化学说1904年，Knoop用化学方法将苯环连接于各种不同长度的脂肪酸烃链的末端，喂养兔或犬，测其尿中的代谢产物，发现了一些规律，据此他提出了脂肪酸在体内的氧化是从羧基端-碳原子开始的。苯标记：,脂酸的-氧化,脂酸的-氧化,单数碳链：马尿酸偶数碳链：苯乙尿酸脂肪酸碳链的断裂发生在、碳原子之间，此结果后经Schoenheimer用同位素方法证实。3H-硬脂酸-氧化 3H-软脂酸（16碳）2C 2C 3H-豆蔻酸（14碳）2C 3H-月桂酸（12碳）,-氧化过程,1、脱氢：以FAD为受氢体，脂酰CoA脱氢酶2、水化：2-烯脂酰CoA水化酶3、再脱氢：以NAD为受氢体，L(+)-羟脂酰CoA脱氢酶4、硫解：以SHCoA为辅酶，-酮脂酰CoA硫解酶上述四过程反复循环，直至碳链全部被分解生成CH3COCoA。CH3COCoA可进入三羧酸循环产能。,脂酰CoA合成酶,脂酰CoA脱氢酶,-酮脂酰CoA硫解酶,2烯脂酰CoA水化酶,L(+)-羟脂酰CoA脱氢酶,脂肪酸,脂酰CoA,2烯脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,-酮脂酰CoA,脂酰CoA,-氧化过程,线粒体,胞液,Cat,-氧化过程,脱氢 水化 再脱氢 脂酰 烯脂酰 羟脂酰酮脂酰此过程与三羧酸循环类似：Suc Fum Mal OAA 酸 烯酸 羟酸 酮酸,脂酸氧化的能量生成,长链脂酸的循环次数：碳原子数21生成的ATP数：FADH2：（碳原子数21）2NADH2：（碳原子数21）3CH3COCoA：碳原子数212减去脂酸活化时消耗的2个,P,脂酸氧化的能量生成,以18碳的硬脂酸为例：FADH2：（碳原子数21）2=16NADH2：（碳原子数21）3=24CH3COCoA：碳原子数212=108减去脂酸活化时消耗的2个16+24+108 2=146 ATP,P,(三)脂酸的其他氧化方式,1、不饱和脂酸的氧化2、过氧化酶体脂酸氧化3、丙酸的氧化,不饱和脂肪酸的氧化,部位：线粒体。饱和脂肪酸-氧化过程中产生烯脂酰CoA是反式的，而天然不饱和脂肪酸中的双键均为顺式。所需酶类：脂肪酸-氧化酶类 3顺-2反烯酰CoA异构酶 D（）-羟脂酰CoA表构酶,过氧化酶体脂肪酸氧化,极长链脂肪酸（C20,C22)可在过氧化酶体中氧化成较短链脂肪酸。其生理功能主要使二十碳，二十二碳脂肪酸先氧化为较短链脂肪酸，以便进入线粒体内分解氧化。,丙酸的氧化,极少量奇数碳FFA 支链氨基酸 丙酰CoA-羧化,异构 琥珀酰 CoA TAC,(四)酮体的生成及利用,酮体是脂肪酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物。酮体（ketone bodies）包括：乙酰乙酸（acetoacetate）-羟丁酸（-hydroxybutyrate）丙酮（acetone）,酮体的生成,合成部位：肝脏是生成酮体的器官，但肝脏不能利用酮体，因其缺少利用酮体的酶。合成在线粒体内进行。合成原料：乙酰CoA（来自脂肪酸分解）合成过程：分三步进行。,脂肪酸-氧化2CH3COSCoA 乙酰乙酰CoA硫解酶 CoASHCH3COCH2COSCoA乙酰乙酰CoA HMGCoA CH3COSCoA 合成酶 CoASHOHHOOCCH2-C-CH2COSCoACH3羟甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA）HMGCoA裂解酶 CH3COSCoACH3COCH2COOH 乙酰乙酸-羟丁酸脱氢酶 NADH+H+NAD+CO2 CH3CHOHCH2COOH CH3COCH3 D(-)-羟丁酸 丙 酮,酮体的生成,1、乙酰乙酰CoA的生成,2、HMGCoA的生成,酮体互变,3、HMGCoA裂解,HMGCoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物HMGCoA,酮体,裂解,肝脏线粒体,HMGCoA,甲羟戊酸,胞液内质网,HMGCoA还原酶,胆固醇,酮体的生成,酮体的利用,部位：肝外组织，如心、肾、脑、骨骼肌。利用过程：有三种酶共同参与。1.琥珀酰CoA转硫酶：,2.乙酰乙酰CoA硫激酶：,3.乙酰乙酰CoA硫解酶：,-羟丁酸,乙酰乙酸,脱氢,丙酮,乙酰乙酸,羧化,丙酮,丙酮酸,糖（少量）,酮体的利用,此是脂肪酸到糖的唯一途径。,酮体生成的生理意义,生理条件下，酮体是水溶性小分子，故能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁。可作为肌肉尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能用脂酸，却能用酮体为能源。机体糖供给不足时，酮体可代替糖成为脑组织及肌肉组织的主要能源。,酮体生成的生理意义,正常时，血中酮体：0.30.5mg/dL病理条件下，饥饿，高脂低糖饮食，糖尿病患者可见血中酮体升高。重症糖尿病易引起酮症酸中毒(500 mg/dL)，并出现酮尿。机理：糖供不足，机体脂肪动员加强，酮体生成增加，超过肝外组织的利用能力。,脂酸-氧化及酮体生成的调节,1.饮食状况及激素的影响：饱食：胰岛素分泌增多，脂肪组织的脂解受抑制，脂肪酸-氧化及酮体的生成均下降。饥饿：胰高血糖素等分泌增加，脂解作用增加，肝摄取FFA增多，脂肪酸-氧化及酮体的生成加强。,脂酸-氧化及酮体生成的调节,2.肝内调节：FFA 肝细胞,生成甘油三酯、磷脂 胞液,-氧化 酮体生成 线粒体,饱食：肝糖原丰富：FFA,TG、PL,饥饿或糖供应不足：FFA-氧化及酮体的生成加强,脂酸-氧化及酮体生成的调节,3.丙二酰CoA的影响：,脂酸-氧化及酮体生成的调节,4.线粒体内草酰乙酸的影响：a.糖分解代谢减少：Pyr OAAb.糖异生加强：OAA 糖异生c.脂肪酸-氧化加强：OAA Mal,导致OAA下降,使-氧化产生的乙酰CoA不易通过TAC氧化，乙酰CoA转向生成酮体。,三、脂肪酸的合成代谢,（一）软脂酸的合成（二）脂酸碳链的加长（三）不饱和脂酸的合成（四）脂酸合成的调节,（一）软脂酸的合成,1、合成部位：胞液 肝、肾、脑、肺、乳腺、脂肪等组织。以肝为主。脂肪组织中含量最高，为主要储存场所。2、合成原料：乙酰CoA：主要来自糖代谢 NADPH+H+：主要来自磷酸戊糖通路，胞液异柠檬酸脱氢酶，苹果酸酶（少量）ATP、HCO3-（CO2）、Mn2+,软脂酸的合成,糖代谢生成的乙酰CoA在线粒体中，而脂酸合成酶系在胞液中，乙酰CoA不能通透线粒体内膜，乙酰CoA的转运由柠檬酸-丙酮酸循环完成。柠檬酸-丙酮酸循环：citrate pyruvate cycle乙酰CoA柠檬酸 出线粒体 柠檬酸乙酰CoA,胞液,葡萄糖,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,草酰乙酸,丙酮酸,线粒体,乙酰CoA,CO2,H2O,CoA,ATP CoA,ADPPi+乙酰CoA,NADH+H+,NAD+,NADP+,CO2+NADPH+H+,柠檬酸丙酮酸循环,线 粒 体 内 膜,软脂酸的合成,3、脂酸合成酶系及反应过程（1）乙酰CoA羧化酶*脂酸合成的限速酶，是别构酶，含生物素，多结构域。单体无活性 生物素载体蛋白 多聚体有活性 生物素羧化酶 转羧基酶 调节中心,软脂酸的合成,（2）脂肪酸合成酶 软脂酸的合成过程需要重复的加成过程，每次延长2个碳原子。大肠杆菌中,此种加成过程是由7种酶蛋白聚合在一起构成的多酶体系催化的。高等动物中是一个多功能酶的二聚体,由一个基因所编码。二聚体首尾相连,二聚体解聚则活性丧失。,软脂酸的合成,脂肪酸合成酶 的7种酶蛋白（功能域）：酰基载体蛋白ACP 乙酰转移酶 转酰基酶 酮脂酰合成酶 酮脂酰还原酶-羟脂酰脱水酶,烯脂酰还原酶 硫脂酶,乙酰辅酶A羧化酶,酮脂酰合成酶,酮脂酰还原酶,羟脂酰脱水酶,烯脂酰还原酶,1.缩合,2.加氢,4.加氢,3.脱水,软脂酸的合成,E-SH酮酯酰合成酶-Cys-SH,E-SH,E,E,乙酰转移酶,转酰基酶,ACP,丙二酰CoA反应进行,缩合加氢脱水加氢,乙酰CoA脂酰CoA,终产物：16 碳脂肪酸（软脂酸）,（二）脂肪酸碳链的加长,部位：肝细胞的内质网或线粒体1.内质网酶体系：二碳单位供体-丙二酰CoA供氢体-NADPH+H+脂酰基在CoASH上进行反应，无ACP载体终产物：1824碳,2.线粒体酶体系：脂酰CoA与乙酰CoA缩合，还原，脱水，还原，一般可延长脂酸链至24或28个碳原子,（三）不饱和脂肪酸的合成,动物体内的去饱和酶：4,5,8,9去饱和酶 植物去饱和酶：9,12,15去饱和酶人体不饱和脂肪酸包括：软油酸（16:1,9)油酸（18:1,9)亚油酸（18:2,9,12)亚麻酸(18:3,9,12,15)花生四烯酸(20:4,5,8,11,14),线粒体外电子传递系统,（四）脂肪酸合成的调节,关键酶：乙酰CoA羧化酶（ACC）*FA合成酶辅助酶：Cit-ATP裂解酶：提供乙酰CoA G6PD、Mal酶：提供NADPH+H+使以上各酶活性 的因素均可使FA合成,别构、共价修饰诱导、阻遏,乙酰CoA羧化酶-脂肪酸合成的限速酶,单体（无活性）,多聚体（有活性）（10-20个单体）,柠檬酸 异柠檬酸,软脂酰CoA,长链脂酰CoA,乙酰CoA羧化酶（有活性）,乙酰CoA羧化酶-Pi（无活性）,共价修饰,蛋白磷酸酶,胰岛素,依赖于AMP的蛋白激酶,脂肪酸合成的调节,（一）代谢物调节,高脂饮食,饥饿,脂肪动员加强，肝细胞中脂酰CoA增多，乙酰CoA羧化酶受抑制。,糖代谢加强，ATP增多，抑制异柠檬酸脱氢酶，柠檬酸与异柠檬酸堆积，别构激活乙酰CoA羧化酶，脂肪酸合成增加。,（二）激素调节,胰岛素诱导合成,乙酰CoA羧化酶,脂肪酸合成酶,ATP-柠檬酸裂解酶,从而促进脂肪酸合成。,胰高血糖素可提高PKA活性，使乙酰CoA羧化酶磷酸化，该酶活性降低，抑制FFA及TG合成。,脂酸合成、氧化与延长的比较 氧化 合成 延长细胞定位 Mit Cs 内质网,Mit 起始底物 脂酰CoA 丁,乙酰CoA C1016脂酰CoA 开始端 C端 C端 C端酰基载体 CoA ACP CoA每循环碳数变化 乙酰CoA 丙二酰CoA 同合成递氢体 NAD+,FAD NADPH+H+同合成 其他底物或辅因子 CO2,生物素,ATP 产物 乙酰CoA 软脂酸 C1824脂酸3-羟脂酰中间物构型 L D D,四、多不饱和脂酸的衍生物合成,前列腺素、血栓噁烷、白三烯20碳以上的多不饱和脂酸各有多种亚型参与所有的细胞代谢活动与炎症、免疫、过敏、心血管疾病有关含量极微，但作用强烈,3 PL Metabolism,一、甘油磷脂的代谢二、鞘磷脂的代谢,磷脂的结构和组成,磷脂定义：含磷酸的脂类 甘油磷脂：由甘油构成的磷脂按结构分为 鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,甘油脂肪酸醇鞘氨醇胆固醇甘油脂肪酸 甘油三酯 磷脂酰胆碱甘油 磷脂酰乙醇胺2脂肪酸+含氮化合物甘油磷脂 磷脂酰丝氨酸1磷酸磷脂酸肌醇 二磷脂酰甘油 含磷酸者鞘磷脂 含糖者鞘糖脂,脂肪酸+鞘氨醇鞘脂,磷脂的结构和组成,酯,一、甘油磷脂的代谢,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构（二）甘油磷脂的合成（三）甘油磷脂的降解,磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸及含氮化合物组成。其基本结构如下：x为含氮碱或醇类。根据x的不同可将甘油磷脂分为六类。每一类磷脂又因脂酸的不同分为若干种。,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构,磷脂的共同特点：,磷脂的结构中有亲水及疏水两部分，它是一个双性化合物。磷脂双层可构成相界面，是各种分子的通透性屏障。磷脂组成的变化对细胞膜流动性，膜蛋白的活性等细胞生理功能有重要的调节作用。,（二）甘油磷脂的合成,1合成部位全身各组织细胞都能合成磷脂以肝、肾及肠等组织最活跃，肝脏最强。2合成原料及辅因子脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇等。ATP、CTP 1）食物供应胆碱及乙醇胺来源2）丝氨酸代谢,HOCH2CN2NH2 HOCH2CH2+N(CH3)3 乙醇胺 胆碱 乙醇胺 ATP 胆碱 ATP 激酶 激酶 ADP ADP P-OCH2CH2NH2 P-OCH2CH2+N(CH3)3 磷酸乙醇胺 磷酸胆碱CTP:磷酸 CTP磷酸 乙醇胺胞 胆碱胞苷苷转移酶 转移酶 CDP-OCH2CH2NH2 CDP-OCH2CH2+N(CH3)3 CDP-乙醇胺 CDP-胆碱,甘油磷脂合成原料,PPi,CTP,CTP,PPi,葡萄糖-磷酸甘油 转酰酶 2RCOSCoA 2CoA 磷脂酸 磷酸酶 Pi 1，2-甘油二酯 转移酶 CDP-乙醇胺 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰胆碱（脑磷脂）（卵磷脂）,CMP,CMP,CDP-胆碱,甘油二脂合成途径,CDP-甘油二酯合成途径肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、心磷脂由此途径合成,葡萄糖3-磷酸甘油 磷脂酸 胞苷转移酶 CTPCTP供能 PPi CDP-甘油二酯 磷脂酰肌醇 磷脂酰丝氨酸 二磷脂酰甘油,肌醇 丝氨酸 磷脂酰甘油CMP CMP CMP,（三）甘油磷脂的降解,磷脂酶磷脂 甘油+脂肪酸+磷酸+含氮化合物 水解 如胆碱，乙醇胺，丝氨酸,磷脂酶的分类,1.a)磷脂酶A1：水解磷脂分子内C1位脂键。水解产物是溶血磷脂2及脂肪酸。b)磷脂酶A2：专一水解磷脂C2位脂键。水解产物是溶血磷脂1及多不饱和脂肪酸。2.磷脂酶B1(2)：即溶血磷脂酶，作用于溶血磷脂2(1)。水解产物甘油磷酸胆碱及脂肪酸。3.磷脂酶C：作用于磷脂C3位脂键。水解产物为甘油二酯及磷酸胆碱或磷酸乙醇胺等。4.磷脂酶D：作用于磷酸取代基间脂键。水解产物为磷脂酸和胆碱或乙醇胺等。,甘油磷脂的降解,O CH2 O C R1 R2 C O CH O CH2 O P O X OH,二、鞘磷脂的代谢,（一）鞘脂的化学组织及结构（二）鞘磷脂的代谢,（一）鞘脂的化学组织及结构,CH3(CH2)12-CH=CH-CHOH 鞘氨醇,CHNH2,CHNH2,CH2OH,CH2OH,CH3(CH2)14-CHOH 二氢鞘氨醇,sphingosine,鞘脂：Sphingolipids,R,R,CH3(CH2)m-CH=CH-CHOH,CHNHCO(CH2)nCH3,CH2OX,（一）鞘脂的化学组织及结构,X=磷酸胆碱或磷酸乙醇氨：鞘磷脂X=单糖或寡糖链：鞘糖脂=脂肪酸,（二）鞘磷脂的代谢,神经鞘磷脂（sphingomyline）X=磷酸胆碱含量最多生物膜的重要成分,CH3(CH2)m-CH=CH-CHOH,CHNHCO(CH2)nCH3,CH2OX,Ceraminde,神经酰胺,（二）鞘磷脂的代谢,1、鞘氨醇的合成：部位：各种细胞均可合成，以脑最活跃原料：软脂酰CoA，Ser，磷酸吡哆醛，NADPH+H+，FAD等。2、神经鞘磷脂的合成：鞘氨醇+脂酰CoA+CDP-胆碱3、神经鞘磷脂的降解在溶酶体中由神经鞘磷脂酶水解，此酶缺乏，可引起神经鞘磷脂的沉积病状。,一、胆固醇的合成二、胆固醇转化,4 胆固醇代谢,胆固醇及其衍生物的化学结构,胆固醇（cholesterol）：具有环戊烷多氢菲结构，有羟基的固体醇类化合物。环戊烷多氢菲,胆固醇结构平面式：,（有一定刚性）,胆固醇的生理功能,1.胆固醇是生物膜的重要成分存在于生物膜中的胆固醇均为游离胆固醇，在细胞质膜中含量较高。其固体结构可以增强脂质双分子层的机械稳定性。对于维持膜的流动性也具有重要意义。2.胆固醇是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,胆固醇的消化吸收,胆固醇酯经胆固醇酯酶催化水解成游离的胆固醇。游离胆固醇与胆汁酸盐、磷脂、甘油一脂、脂肪酸共同组成混和微团，吸收入小肠粘膜细胞。然后大部分重新脂化成胆固醇脂在内质网组成乳糜微粒，经淋巴系统进入血液。肠道吸收胆固醇是不完全的。未被吸收的胆固醇在小肠下段及结肠被细菌还原为粪固醇随粪便排出。,影响胆固醇消化吸收的因素,1.胆汁酸盐：维持胆固醇吸收的重要因素2.食物脂肪：促使胆固醇的消化和吸收3.植物固醇：抑制胆固醇吸收4.纤维素、果胶：间接减少了胆固醇的吸收5.某些药物：如消胆胺，系阴离子交换树脂，它可与胆汁酸盐结合，加快胆汁酸盐的排泄，间接减少胆固醇的吸收。,一、胆固醇的合成,（一）合成部位几乎全身各组织，肝脏最强，肠次之。成年动物脑组织及成熟红细胞不能合成胆固醇。胆固醇合成酶系存在于胞液和内质网中，所以合成主要在胞液及内质网中进行。,一、胆固醇的合成,（二）合成原料乙酰CoA是合成胆固醇的唯一标准碳源。需要NADPH供氢和ATP供能。*乙酰CoA需通过柠檬酸-丙酮酸循环，才能被转运至胞液。*乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化。NADPH则主要来自胞液中的磷酸戊糖途径。,（三）、合成基本过程,有近30步酶促反应，可概括为三大步骤1.甲羟戊酸（mevalonic acid,MVA）的合成2.鲨烯的合成（squalene）3.胆固醇的合成,1.甲羟戊酸（MVA）的合成,乙酰乙酰CoA硫解酶 HMG合成酶2CH3COCoA CH3COCH2COCoAHSCoA CH3COSCoA COOH COOH CH2HMGCoA还原酶*CH2HO-C-CH3 HO-C-CH3 CH2 2NADPH+2H+2NADP+CoA CH2 COCoA CH2OH羟甲基戊二酸单酰CoA 甲羟戊酸（HMGCoA）（限速反应）（MVA）,2.鲨烯的合成（squalene）,MVA首先由ATP供能，脱羧并磷酸化生成活泼的焦磷酸化合物，异戊烯焦磷酸脂（IPP）和二甲基丙烯焦磷酸脂。这两个中间物再进一步缩合成30碳的鲨烯。,3.胆固醇的合成,NADPH NADP+3CH3鲨烯 胆固醇 30C O2 27C鲨烯在鲨烯环氧酶催化下，进行羧化、环化、脱甲基、还原等反应，最后形成胆固醇。1Ch：18乙酰CoA，16NADPH、36ATP,（四）胆固醇合成的调节,1.昼夜节律肝HMGCoA还原酶活性有昼夜节律性,午夜酶活性最高,中午最低肝合成胆固醇有昼夜节律性,午夜合成最高,中午合成最低.2.饮食饥饿与禁食 抑制肝合成胆固醇饱食,肝HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加,（四）胆固醇合成的调节,3.食物胆固醇食物胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成，主要由抑制HMGCoA还原酶的合成引起。,（四）胆固醇合成的调节,4.激素胰岛素：升高肝中HMGCoA还原酶的活性,而增加胆固醇合成。胰高血糖素：抑制并降低HMGCoA还原酶活性，从而减小胆固醇合成。甲状腺素：诱导HMGCoA还原酶合成，从而增加胆固醇的合成。同时可促进胆固醇转化为胆汁酸和促进胆固醇排泄。,二、胆固醇转化(去路),(一)转变为胆汁酸（bile acid）(二)转化为类固醇激素(三)转化为7-脱氢胆固醇,5 血浆脂蛋白代谢,一、血脂二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构三、载脂蛋白四、血浆脂蛋白代谢五、血浆脂蛋白代谢异常,一、血脂,定义：血浆所含脂类统称血脂。血脂组成：free cholesterol Fch cholesteryl ester CE phospholipid PLtriglyceride TG free fatty acid FFA,一、血脂,血脂来源：(1)外源性：食物脂类(2)内源性：肝、脂肪细胞等合成血脂含量：不恒定，易受外界影响，波动范围大。,.,二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,脂类水溶性差，必须与水溶性强的蛋白质、磷脂结合形成脂蛋白(lipoprotein)。血浆脂蛋白是脂类的运输形式(游离脂肪酸与血浆白蛋白结合而运输),血浆脂蛋白分类,电泳法：(按迁移率大小,由快到慢)-脂蛋白、前-脂蛋白、-脂蛋白、乳糜微粒。超速离心法：(按密度大小)高密度脂蛋白(HDL)低密度脂蛋白(LDL)极低密度脂蛋白(VLDL)乳糜微粒(CM)中密度脂蛋白(IDL),三、载脂蛋白,疏水性的脂类如何在血中运输？,PL,Ch,TG,apo,三、载脂蛋白,定义：血浆脂蛋白中的蛋白质部分因能与脂类结合而在血浆中运转脂类,故称载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)载脂蛋白是由肝及小肠粘膜细胞合成的特异球蛋白。分类：apoA、B、C、D、E五类，每一类又分若干亚类。,有利于与脂质结合,载脂蛋白结构与功能,结构：含双性-螺旋结构：螺旋的非极性面：疏水性AA螺旋的极性面：带电荷的AA功能：能结合及转运脂质 稳定脂蛋白结构 调节脂蛋白代谢关键酶活性 参与脂蛋白受体的识别,调节脂蛋白代谢关键酶活性,1、脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)LPL是一种细胞外酶，主要存在于毛细血管内皮细胞表面。2、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithin cholesterol acyl transferase LCAT)3、肝脂肪酶(hepatic lipase,HL)apoCII 激活LPL apoAI 激活LCAT apoAII 激活HL,参与脂蛋白受体的识别 apoB100、apoE参与LDL受体的识别 apoAI 参与HDL受体的识别,脂质转运蛋白(lipid transfer protein,LTP),定义：在HDL中，存在促进PL、CE、及TG在HDL 与VLDL及LDL之间互相转运及交换的蛋白质。1、胆固醇酯转运蛋白(CETP):促进CE及TG 在HDL与VLDL及LDL之间交换的蛋白,在胆固醇的逆向转运中发挥重要作用。2、磷脂转运蛋白(PTP):促进磷脂在脂蛋白间交换的蛋白。,四、血浆脂蛋白代谢,（一）乳糜微粒，CM（二）极低密度脂蛋白，VLDL（三）低密度脂蛋白，LDL（四）高密度脂蛋白，HDL,乳糜微粒CM,乳糜微粒CM,1、来源：小肠粘膜上皮细胞内质网TG apoA,Ch,ChE+apoB48 新生CMPL apoC,E 成熟CM HDLCM可使血清呈混浊，在脂蛋白脂酶作用下变清，称之为血浆的脂肪“廓清”。,乳糜微粒CM,2、去路：CM apoA,C,PL,Ch 新生HDL 甘油入血 FA 肝外组织 残粒(remnant)入肝 apoB、E,ChE,LPL,3、功能：运输外源性脂肪及CE。,极低密度脂蛋白VLDL,极低密度脂蛋白VLDL,1、来源：肝脏80%小肠20%VLDL的量与肝脏合成TG有关 G脂肪动员FA TG FA CM VLDL LPL 分解,apoB100,E,PL,Ch,apoC(HDL),CE(HDL),来源VLDL,+,极低密度脂蛋白VLDL,2、去路：VLDL TG 甘油+FA apoC,PL,Ch HDL IDL CE(50%)TG 甘油+FA apoE HDL LDL,3、功能：运输内源性脂肪。,LPL,LPL,低密度脂蛋白LDL,1、来源：在血浆中由VLDL转变而来VLDL IDL LDL,LPL,肝脂酶,低密度脂蛋白LDL,2、去路：LDL受体：识别LDL中apoE,B100(E,B受体)LDL:apoB100 AA CE Ch+FA ACAT LDL受体转录 CE 各种生物作用及转化(细胞内储存)ACAT：acylcholesterol acyl transferaseLDL受体途径(2/3)网内清除细胞(1/3),抑制HMGCoA还原酶,低密度脂蛋白LDL,低密度脂蛋白LDL,3、功能：运输Ch 各组织细胞，而不致使血中 Ch升高。Ch为细胞所必需，但高浓度的Ch会导致动脉粥样硬化，LDL能在较低浓度的Ch情况下，有效运输Ch。,高密度脂蛋白HDL,高密度脂蛋白HDL,1、来源：肝脏为主，小肠、血中也有2、去路：apoA,C,PL,Ch 新生HDL(盘状)LCAT 成熟HDL(球状)肝：降解 胆固醇 胆汁酸、排泄,高密度脂蛋白HDL,HDL 卵磷脂 溶血卵磷脂+CE apoC,E CM及VLDL上HDL3 磷脂,apoAI,IIHDL2,膜CMVLDL,LACT,apoAI,Ch,+,分解,高密度脂蛋白HDL,3、功能：转运Ch：肝外肝内代谢apoCII的储存,血浆脂蛋白代谢异常,（一）高脂蛋白血症血中脂蛋白升高分型：、a、b、原发性 继发性（二）遗传性缺陷关键酶缺陷：LPL，LCAT载脂蛋白缺陷：apoCII，B，E，AI，CLDL受体缺陷：家族性,小 结,脂肪与类脂TG：机体主要能源，内源性TG与外源性TG脂肪动员与-氧化酮体：肝内合成，肝外利用Cat I&ACC磷脂：甘油磷脂与鞘磷脂胆固醇：内源性Ch与外源性Ch脂蛋白与载脂蛋白：CM、VLDL、LDL、HDL,