《肿瘤免疫》PPT课件.ppt
肿瘤免疫,病原体,抗菌素疫苗,肿瘤,抗肿瘤药,化疗药,免疫治疗,1909年 Ehrlich 提出免疫监视的概念,1967年 Burnet 提出免疫监视学说,免疫系统,识别并杀伤,突变细胞表达新抗原的异己成分,肿瘤,肿瘤免疫学,抗原,存在与否 性质特点,免疫系统对肿瘤细胞的作用,肿瘤细胞如何逃逸免疫监视,诊断治疗,一.肿瘤抗原,定义：细胞癌变过程中新出现的抗原,以及过度表达的抗原物质,的总称,产生机制,新的蛋白质,蛋白的特殊降解产物,基因突变或重排使蛋白结构发生改变,隐蔽的抗原表位暴露,多种膜蛋白分子的异常聚集,胚胎抗原或分化抗原的异常高表达,（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类,肿瘤特异性抗原：,肿瘤相关抗原：,（Tumor specific antigen,TSA),（Tumor associated antigen,TAA),肿瘤细胞特有，正常细胞不存在,正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高,（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类,1.理化因素诱发的肿瘤抗原,化学致癌剂或辐射,基因突变,特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性,同一致癌剂,不同个体甚至不同部位,不同特异性,2.病毒诱发的肿瘤抗原,EB病毒,鼻咽癌、B细胞淋巴瘤,人乳头状瘤病毒,宫颈癌,乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）,肝癌,人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）,T细胞白血病,多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒,由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原,（病毒肿瘤相关抗原）,特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。,3.自发性肿瘤,环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2,举例：,癌基因或突变型抑癌基因,突变的Ras基因编码蛋白（p21）,突变的抑癌基因编码蛋白（p53）,染色体易位产生的融合蛋白（p210）,静止基因,正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别,MAGEBAGEGAGE,黑色素瘤抗原编码基因,MAGE1-12,4.胚胎抗原、分化抗原,胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现,甲胎蛋白（AFP）：肝癌,癌胚抗原（CEA）：结肠癌,分化抗原：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原,Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-1,二.机体抗肿瘤免疫机制,非特异性免疫：,特异性免疫,巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞,体液免疫细胞免疫,(一）体液免疫机制,1.CDC、ADCC、调理作用：,通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞,2.封闭抗体：,抑制：与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原,如 p185可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移,增强抗体：,封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用,（二）细胞免疫机制,1.T细胞,肿瘤Ag,肿瘤细胞的MHC I类分子递呈,CD8+CTL,脱落后由APC摄取、MHC II类分子递呈,CD4+Th,CD8+CTL,直接杀伤,分泌多种细胞因子,IFN-、TNF,CD4+Th,释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞,释放IFN-、TNF：促进MHC I类表达、有利于直接杀伤,促进B细胞活化、增殖、分化,少数可直接杀伤肿瘤细胞,1.NK细胞,不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞,通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别,特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）,（三）非特异性免疫,2、T细胞,3、自然细胞毒细胞,4.巨噬细胞,作为APC，激活T,活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞,巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤,三.肿瘤免疫逃逸机制,（一）与肿瘤有关的因素,1.抗原缺失或抗原调变,遗传不稳定性,突变或丢失,免疫原性极弱,抗原调变(antigenic modulation),免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而逃避杀伤,2.MHC I类分子表达减少,3.缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-1,4.漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力,5.肿瘤导致的免疫抑制：,分泌某些CK（如TGF-、IL-10）,营造局部免疫豁免（如高表达Fas L破坏免疫细胞）,（二）与宿主有关的因素,免疫功能低下或缺陷,免疫抑制,免疫耐受状态,四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则,（一）免疫诊断：,肿瘤标志物,AFP：肝癌,CEA：直肠结肠癌,CA199：胰腺癌,放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像,肿瘤抗原激素癌基因,（二）免疫治疗,1.主动免疫治疗,非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑,特异性：肿瘤疫苗,瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗独特型抗体作疫苗,激发机体抗肿瘤免疫应答,2.被动免疫疗法,过继免疫疗法,LAKTIL,抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）,基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体,3.基因治疗：,向癌细胞导入MHC I类、B7、TAP等基因,
