《经皮给药系统》PPT课件.ppt

经皮给药系统,第一节 概述,经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。,1981年 第一个经皮给药系统上市 东莨菪碱(Alza发明，Ciba-Geigy上市)11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁 和利多卡因 4050种正进行评价、试验,透皮给药系统优点：)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小)延长有效作用时间，减少给药次数)血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应)使用方便，随时中断给药,经皮给药系统的类型：,第二节 皮肤的结构和生理,表皮(epidermis)角质层透明层颗粒层棘层基底层真皮皮下组织皮肤附属器毛发皮脂腺汗腺,Anatomy of the skin,Hair follicle,Stratum corneum,Epidermis,Dermis,Subcutaneoustissue,Hair matrix,Endocrine sweatgland,Sebaceous gland,(0.8mm 0.006mm),(3 5mm),第三节 药物经皮吸收过程,一、给药系统中药物的释放1.骨架型药物溶解于骨架中,药物微细的粒子分散于骨架中,2.膜控释型均质膜微孔膜,二、药物通过皮肤的途径,三、皮肤的代谢与贮库作用 皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层 四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数：10-910-13 cm2/sec2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec左右,五、药物在皮肤内的扩散动力学,Fick定律,一、药物性质.药物分子大小 Stokes-Einstein定律 KBTD=6r,第四节 影响经皮吸收的因素,.熔点.溶解度与分配系数 4.分子形式,二、生理因素种族与个体差异皮肤渗透性的部位差异（阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部）皮肤水化疾病状态其它,三、剂型与制剂的影响剂型给药系统组成（介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的pH）,1,第五节 促进药物经皮吸收的方法,药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法：药物结构改造，透皮前体药物物理学方法：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等,一、经皮吸收促进剂,理想渗透促进剂：无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味,促进剂促进透皮吸收的机制：改变角质层类脂排列,影响角质层水合作用溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊开口,常用的经皮吸收促进剂：表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等),吸收促进剂一览表,第七节 经皮给药系统的开发,一、药物选择与剂量设计（一）选择药物的一般原则应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给药使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小 病人可接受最大面积为60cm2足够大的透皮速率,经皮给药系统选用药物的最适条件 物理化学性质 药理性质 分子量600(300)剂量小(50 mg/d)熔点 200(150)生物半衰期短(5 h)溶解度:在液状石蜡 首过效应大 与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在59间 对皮肤无刺激性、不发生过敏反应,（二）经皮给药系统的剂量 TDR=CssVdk=CssCL 经皮给药系统的面积应是 TDR24 60 cm2 透皮速率24,二、经皮给药系统的组成.复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜,背衬膜:铝塑膜药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂控释膜:聚丙烯微孔膜胶粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。,.充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库:液体或软膏和凝胶控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶,1,3.聚合物骨架型经皮给药系统 骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂)药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响,4.胶粘剂分散型经皮给药系统 特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶,1,三、经皮给药系统的高分子材料高分子材料需满足：1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必须允许特定的药物能适当的扩散和释放2.不与药物发生化学反应3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好4.在储藏或使用期间，不应降解5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性药物6.廉价,（一）骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇,（二）控释膜材料均质膜:乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜醋酸纤维素膜核径迹微孔膜（核孔膜）,（三）压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。应具有好的生物相容性对皮肤无刺激性，不引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。,压敏胶粘合性能：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K T A C K,初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。,：没有对压力敏感的性能：揭去经皮给药系统时会出现胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在皮肤表面等现象：产生胶粘层与背衬脱离,.聚异丁烯类压敏胶 溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于极性溶剂。性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂克服。,低分子量：粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。高分子量：弹性固体，增加压敏胶剥离强度和内聚力。,聚异丁烯压敏胶的规格与分子量,.丙烯酸类压敏胶 常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。适合极性基材皮肤的透气和透湿性较好,.聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。具有优异的生物性能，如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。,(四)背衬材料与保护膜1背衬材料聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。,2保护膜 需用防粘材料聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥发性很强的药物以及油性药物不适宜。石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸,背衬膜 贮库组成 药物压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥(I)保护膜 胶粘层组成 药物压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II)叠合、切割(I)+控释膜+(II)成品,1.复合膜型经皮给药系统,四、经皮给药系统的制备,2.充填封闭型经皮给药系统,药物混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜 成型机械 包装机械成品（真空密封）,药物 背衬膜 保护膜 浇铸、冷却 切割 亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片（加热）包装机械成品,3.聚合物骨架型经皮给药系统,药物 背衬膜 保护膜 脱气 干燥 切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品,4.胶粘剂分散型经皮给药系统,五、举例1.可乐定经皮给药系统 可乐定是强效降压药常用剂型：注射剂、片剂常见副作用：口干、嗜睡、乏力、便秘、心动徐缓等。,分子量为230.1pKa是8.25有一定的水溶性与较高的亲脂性 体内半衰期6 h对皮肤无刺激性,可乐定透皮贴剂Catapres-TTS复合膜型经皮给药系统结构：背衬膜（聚酯膜）、药物贮库（含可乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅）、控释膜（微孔聚丙烯膜）、胶粘层（含有贮库层相同的组分）、保护膜（聚酯膜）,成份 贮库层/%胶粘层/%聚异丁烯MML-100 5.2 5.7聚异丁烯LM-MS 6.5 7液状石蜡 10.4 11.4可乐定 2.9 0.9庚 烷 75 75 胶态二氧化硅 适量 适量,2.雌二醇经皮给药系统(Dermestril)丙烯酸压敏胶为基质的给药系统。20 cm2，含雌二醇4mg背衬膜：聚氨酯、聚氯乙烯与聚乙烯组成的复合膜含药聚丙烯酸压敏胶保护膜：聚酯,六、经皮给药系统的质量控制外观：完整光洁，有均一的应用面积，冲切口光滑，无锋利的边缘。如药物填充入贮库中，则药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，无泄漏。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、分布均匀。压敏胶涂布需均匀，如含有害溶剂应检查残留量。常规检查项目：重量差异、面积差异、释放度、含量均匀度检查（主药量2 mg或2 mg以下）,.经皮给药系统释放速率和释放度 扩散池或溶出仪 透皮贴剂的释放度：释放度测定的第三法,1,2.粘力测定 粘附性能是一个重要的质量指标平板牵引试验：测定切向粘力180方向剥离的剥离粘力,