《细胞信息》PPT课件.ppt

第 十 五章细 胞 信 息 转导,第一节细胞信号转导概述,1.细胞之间传递信息的方式,细胞间隙连接与膜表面分子 接触通讯.,细胞分泌化学物质来调节自身和 其它细胞的代谢和功能.,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,细胞间信息传递的重要方式:,分泌细胞,靶细胞,Y,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,2.信息物质定义 调节细胞生命活动的化学物质.3.细胞间信息物质(extracellular signal molecules)3.1 定义由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称。,3.2 化学性质 包括蛋白质和肽类、氨基酸及其衍生 物、类固醇激素、脂酸衍生物及气体等。3.3 分类（根据信息分子的作用方式）,3.3.1 神经递质（突触分泌信号，synaptic signal）特点：由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。,细胞间信息传递的另三种方式:,Y,Y,血管,信息物质,Y,受体,分泌细胞,靶细胞,靶细胞,Y,Y,靶细胞,3.3.2 激素（内分泌信号，endocrine signal）特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长;有两种不同的分类方式。例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激素如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位：,胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素:除甲状腺素外其它的含氮激素,3.3.3 局部化学介质 旁分泌信号，paracrine signal 特点：由体内某些普通细胞分泌；不进入血液循环，通过扩散作用到 达附近的靶细胞；一般作用时间较短（除生长因子外）。例如：组胺、生长因子、前列腺素等,3.3.4 自分泌信号：有些细胞间信息物质能对同种细胞或 分泌细胞自身起调节作用,称为自分泌信号(autocrine signal）,3.3.5 气体信号（NO和CO）：NO:细胞内由NO合酶产生，NO合酶分固定型和诱导型，其活性可调节。,4.受体相关概念 4.1 受体(receptor)细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分 子并与之结合，它能把识别和接受的信号 正确无误地放大并传递到细胞内部，进而 引起生物学效应的特殊蛋白质或糖脂。4.2 配体（ligand）能与受体呈特异性结合的生物活性分子.,4.3 受体分类 膜受体 存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。胞内受体 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,4.4 受 体 作 用 的 特 点,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,可逆性,特定的作用模式,Ka=LR/L R Ka一般在108 1010,4.5 受 体 活 性 的 调 节,受体下调：受体的数目减少和（或）对配体的结合力降低或失敏。,受体上调：受体的数目增加和（或）对配体的结合力增加。,5.细胞间信息物质影响细胞功能的途径,种类,信息物质,受体,引起细胞内的变化,神经递质,乙酰胆碱、谷氨酸、r氨基丁酸,质膜受体,影响离子通道关闭,生长因子,胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子,质膜受体,引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达,激素,蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素,质膜受体胞内受体,同上影响转录,第二节细胞内信号转导相关分子,1.细胞内信息物质(intracellular signal molecules)定义:细胞内传递细胞调控信号的化学物质。2.化学性质 无机离子：如 Ca2+脂类衍生物：如DAG、Cer 糖类衍生物：如IP3 核苷酸：如cAMP、cGMP 信号蛋白分子：如Ras、底物酶(底物酶：能作为其它酶的底物又具有酶活性的蛋白质分子.),3.第二信使（secondary messenger）激素与是受体结合后,靶细胞内产生的能转导膜外激素信号的某些小分子化合物，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等,在激素作用中起信息传递和放大作用。,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,4.激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；酪氨酸蛋白激酶;丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶.,5.G蛋白（guanylate binding protein）是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜 胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型。亚基具有GTP酶活性，使活化型转变成非活化型。,6.小G蛋白（Ras蛋白）Ras蛋白和G蛋白的相同点：均具有和GDP或GTP结合的能力；活性型均为GTP结合形式；均具有GTP酶活性。,Ras蛋白和G蛋白的不同点：分子组成不同，Ras有一条多肽链组成，而G蛋白为异源三聚体。活化，Ras-GDP转变成Ras-GTP时需其它物质如SOS的帮助，而G蛋白不需要。作用终止，Ras-GTP转变成Ras-GDP时常常需要其它蛋白的帮助，而G蛋白不需要。,第三节信息传递的途径,受体的分类,胞内受体介导的信息传递,膜受体介导的信息传递,1.受体的分类1.1 膜受体存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。1.2 胞内受体位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白.,2.胞内受体 2.1 受体的结构,高度可变区:具转录激活作用（非激素依赖性).DNA结合区:通过锌指结构与DNA结合.,绞链区:引导核受体进入细胞核。激素结合区:与热休克蛋白结合;与激素结合;受体二聚化;具有激素依赖性的核定位信号；激活转录;与其它转录因子相互作用。,2.3 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等.,2.2 胞内受体：细胞核内受体；胞浆内受体,2.4 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,3.膜受体的分类 离子通道型受体 七跨膜受体G蛋白偶联受体 单跨膜受体：酪氨酸蛋白激酶受体型；酪氨酸蛋白激酶偶连受体型；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体（如：TGF 受体）具有鸟苷酸环化酶活性的受体.,4.离子通道型受体信号转导,乙酰胆碱受体,乙酰胆碱受体功能模式图,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变。离子通道型受体可以是阳离子通道；也可以是阴离子通道。,5.七跨膜受体G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors,GPCRs),G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,又称蛇型受体(serpentine receptor)信号转导,5.1 受体结构的特点,*受体的N端可有不同的糖基化。,*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，如胞外第二和第三环上的两个半胱氨酸残 基,对维持受体的结构起到关键作用。,*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。,5.2 G蛋白（guanylate binding protein）是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜 胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型。亚基具有GTP酶活性，使活化型转变成非活化型。,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,5.3 信息传递过程中的蛋白,G蛋白的亚基若被霍乱毒素或百日咳毒素进行ADP-核糖基化修饰，则G蛋白功能改变.,5.4 AC-cAMP-蛋白激酶途径,5.4.1 组 成：,胞外信息分子（主要是胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）,受体，G蛋白，AC(腺苷酸环化酶)，cAMP,PKA(蛋白激酶A),5.4.2 cAMP 的合成与分解：,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),5.4.3 cAMP的作用机制：,4cAMP,：催 化 亚 基：调 节 亚 基,5.4.4 PKA的作用：,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的丝、苏氨酸残基 磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖元磷酸化酶的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋白,激活AC,肾上腺素对糖原合酶的影响,对基因表达的调节作用,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,结构基因,细胞核,DNA,蛋白质,5.4.5 PKA 对底物蛋白的磷酸化作用,5.5 PLC-IP3/DAG-PKC通路信号转导5.5.1 细胞浆内的Ca2+:存在形式:游离态(远低于细胞外液中的浓度);结合态主要与蛋白质结合.改变：钙库或细胞外液中的Ca2+进入胞浆内.,组 成：胞外信息分子（主要是血管紧张素、促甲状腺素释放激素、和抗利尿激素等）受体，G蛋白，PI-PLC(磷脂酶C),DAG(甘油二脂)，IP3(三磷酸肌醇),Ca2+,PKC(蛋白激酶C),5.5.3 DAG，IP3的生成：,5.5.4 DAG，IP3的 功 能：,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC.,IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使 其Ca2+释放入胞浆。,5.5.5 PKC 的结构,结构与分型：有调节域和催化域,目前发现有 12种同工酶。,调节域：含 DAG、Ca2+、磷脂酰丝氨酸结合部位.,催化域：结合底物、ATP并进行磷酸化转移.,5.5.6 PKC的生理功能 调节代谢：活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸 残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。调节基因表达：PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,mRNAs,PKC 对 基 因 的 早 期 活 化 和 晚 期 活 化,早 期 活 化,晚 期 活 化,5.6 Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,5.6.1 组成：Ca2+、钙调蛋白、Ca 2+CaM激酶,(Ca2+CaM激酶途径),5.6.2 钙 调 蛋 白(calmodulin,CaM)有四个Ca2+结合位点的单体蛋白。与Ca2+结合后形成的Ca2+CaM复合物,能激活Ca2+CaM激酶及调节其它多种酶活性。,形成Ca2+CaM复合物,激活Ca2+CaM 激酶,磷酸化多种蛋白质,包括ACPDE等,5.6.3 一条完整的Ca2+CaM激酶途径：受体、蛋白、PI-PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、Ca2+CaM激酶,EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,6.单跨膜受体依赖酶介导的信号 转导：,6.1 酪氨酸蛋白激酶受体型与配体结合后有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体IGF-R 表皮生长因子受体EGF-R），部分细胞因子受体.,*胞外区为配体结合部位。,*跨膜区。,*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,表皮生长因子受体作用机制：,自身磷酸化(autophosphorylation)：当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体TPK被激活后，彼此可使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,结构域（domain)大分子蛋白质的三级结构常可分割成一个或数个球状或纤维状的区域，折叠得较为紧密，各行使其功能，称为结构域。,SH2结构域：由约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。,SH3结构域：由50-100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白质结合。,6.1.1 Ras-MAPK途径,Grb2(Growth factor receptor binding protein 2)：由一个SH2 和2个SH3结构域组成。,SOS：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras 的GDP换成GTP。,Ras：原癌基因产物，又名P21蛋白、小G蛋白,类似与蛋白的G亚基,活性与结合GDP或GTP有关。,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。,MAPK系统（mitogen-activated protein kinase)：,包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,Ras蛋白和G蛋白的相同点：均具有和GDP或GTP结合的能力；活性型均为GTP结合形式；均具有GTP酶活性。,Ras蛋白和G蛋白的不同点：分子组成不同，Ras有一条多肽链组成，而G蛋白为异三聚体。活化，Ras-GDP转变成Ras-GTP时需其它物质如SOS的帮助，而G蛋白不需要。作用终止，Ras-GTP转变成Ras-GDP时常常需要其它蛋白的帮助，而G蛋白不需要。,调节因素，Ras蛋白通常受生长因子受体调控，而G蛋白受G蛋白偶联受体调控；生物学效应，Ras蛋白主要参与细胞生长、增值的调控，而G蛋白主要参与物质代谢基因表达的调节。,细胞外信号EGF、PDGF等,具TPK活性的受体,ras-GTP,细胞膜,二聚化,传递途径,6.2 酪氨酸蛋白激酶偶联受体型与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如一些白细胞介素受体、干扰素受体。,6.2.1 JAKs-STAT途径,信息分子:一部分生长因子,大部分细胞因子如干扰素,一些白细胞介素等。组成 信息分子,非催化性受体,JAKs,信号转导子和转录激动子（STAT）.,干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制,6.3 核因子途径,核因子（nuclear factor-B,NF-B):,*NF-B的激活过程示意图,6.4 转化生长因子(TGF)受体 根据氨基酸序列的相似性高低分 和型受体 磷酸化位点为丝氨酸/苏氨酸残基上,TGF的型和型受体,TGF-途径,7.具有鸟苷酸环化酶活性的受体介导 的信号转导：受体分膜受体和可溶性受体两类；膜受体配体为心钠素和鸟苷蛋白；可溶性受体配体为CO和NO.,膜受体由同源的三聚体或四聚体组成.可溶性受体由杂二聚体组成，每个亚基具有一个鸟苷酸环化酶催化域.,7.1 cGMP-蛋 白 激 酶 途 径,：信息分子（主要是心钠素和NO、CO等）,组成：,cGMP的合成和降解:,GTP,cGMP,5-GMP,受体,鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase,GC)，cGMP,PKG,生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,PKG,蛋白质磷酸化,8、细胞信号转导过程的特点和规律,对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；细胞信号转导系统具有一定的通用性；不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。,第四部分信息传递与医学,1.家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷。,2.非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍。,3.其它:如霍乱和百日咳的发病与G蛋白 的异常有关。,4.信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。,小 结,基本概念信息物质：概念,分类。第二信使概念。受体：概念,与配体作用特点,分类及每类的特点。,2.重要的信息传递途径(膜受体六条，胞内受体一条)常见的信息分子。传递途径。重要的信息传递物质如G蛋白激酶A等。,附 录,3.1.4 PKC 的结构,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），有调节域和催化域.,分 类,Ca2+依 赖 型：，,Ca2+非 依 赖 型：、,