《病毒性肝炎修》PPT课件.ppt

病毒性肝炎,概 述,病毒性肝炎是有多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组传染病病原学分类传播途径主要临床表现预后,病 原 学,甲型肝炎病毒微小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒属形态结构:32亚单位,实心、空心基因组：7478kbP1编码结构蛋白P2、p3-非结构蛋白基因型：7个，我国型抗原抗体系统：抗-HAVIgM 抗-HAVIgG抵抗力：较强,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV,病 原 学,乙型肝炎病毒嗜肝DNA病毒科、嗜肝DNA病毒属形态结构：大球形颗粒，又称Dane颗粒 是完整的HBV颗粒 小球形颗粒：HBsAg 管形颗粒:HBsAg基因组及编码蛋白：3200bp 4个开放读码框架S、C、P、X区,HBV的抵抗力,很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV基因组结构,病 原 学,乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg:有抗原性，无传染性意义 有助诊断 制备疫苗 流行病调查 抗-HBs:保护性抗体,病 原 学,乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBcAg:HBV复制的标志抗-HBc IgM:急性期 慢性肝炎急性发作（病情活动）,病 原 学,乙型肝炎病毒抗原抗体系统 抗-HBc IgG:低滴度-既往感染高滴度-HBV复制单独阳性：窗口期低水平HBV感染,病 原 学,乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBeAg:病毒复制，传染性强 HBeAg转阴，HBV-DNA阳 性，为前C区突变 抗-HBe:疾病恢复期 传染性降低 长期存在DNA整合,病 原 学,乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBV-DNA:直接、特异、敏感的 HBV复制的指标Pre-S1 Pre-S2 病毒复制的标志Anti-pre-s2:保护性抗体抵抗力,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,病 原 学,丙型肝炎病毒黄病毒（Flavivirus）科、丙型肝炎病毒属形态结构基因组及特点,图 HCV示意图,病 原 学,丙型肝炎病毒抗原抗体系统 Anti-HCVIgG：有助诊断 病毒复制传染性 无保护性Anti-HCVIgM:肝炎急性期 慢性病毒复制期HCVRNA：病毒复制的标志抵抗力,病 原 学,丁型肝炎病毒是一种缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达及引起肝损害 anti-HDV IgM:急性感染 慢性肝炎活动anti-HDVIgG:非保护性抗体HDVRNA:病毒复制的标志,病 原 学,戊型肝炎病毒萼状病毒（Calicivirus）科特异性IgM和IgG抗体 近期感染和早期诊断,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,流行病学,传染源 HA和HE急性感染病人亚临床感染者 HB HC HD 病人和病毒携带者,流行病学,传播途径 HA和HE粪口途径密切接触传播 HB、HC、HD 输血和注射传播母婴传播密切接触传播性接触传播,流行病学,易感人群HA:6月后成为易感者年龄增长易感性下降终身免疫HB：普遍易感，随年龄增长易感性下降 HC和HE：普遍易感，主要侵犯青壮年,流行病学,流行病学特征散发性：各型肝炎均有散发 流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊 肝的流行流 行爆发 季节性：HA:秋冬季高峰 HE：冬春季节 HB、HC、HD：无季节性，全年散发,全球乙肝病毒慢性感染的地理分布,HBsAg 流行率e,7%-高,2-7%-中,2%-低,我国乙型肝炎的流行情况,2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群中HBsAg流行率为9.09%，估计约1.2亿人为慢性HBV感染。其中慢性乙肝约3 000万例。全国每年死于与乙肝相关肝病约30万例。,庄辉.我国乙型肝炎病毒感染与挑战.中华传染病杂志.2005,23 Sup:2-6,HBV流行趋势,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC,HBV流行趋势,2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%。,传播途径发生变化不同HBV流行区间人口流动增加医源性传播增加家庭内传播减少HBV水平传播增加HBeAg阴性乙肝增多持续免疫压力导致突变株选择长期治疗导致病毒变异PreC/C启动子变异检测方法灵敏度提高HBV感染和肝癌发病率下降乙肝疫苗免疫HBV变异株增加HBV基因型研究深入,庄辉.乙型肝炎流行病学进展.国外医学流行病学传染病学分册,2004,31:133-138,近年乙肝流行病学特征,经血和血制品传播：对献血员筛查HBsAg后显著降低母婴传播：围生(产)期传播是母婴传播的主要方式，多为分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播()经破损的皮肤和黏膜传播：未严格消毒的医疗器械、注射器(-2)侵入性诊疗操作和手术(-2)静脉内滥用毒品()修足、纹身、扎耳环孔()医务人员工作中的意外暴露()共用剃须刀和牙刷等()性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(),HBV传播方式,Hepatitis B.World Health WHO Web site.http:/factsheets/fs204/en/in html.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,年龄组 感染途径,新生儿,母婴传播(围产期),家庭传播(皮肤不完整),儿童期,青春期/成人,性接触注射吸毒的器具职业暴露,所有年龄 危险注射 其他与卫生保健相关的因素,不同年龄组HBV传播途径,日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,指南指出：,发病机理,HA 免疫损伤粪最大排毒期在ALT高之前细胞培养HAV持续感染，不 出细胞病变血和肾出现CIC，补体下降 细胞毒效应：细胞毒性T细胞杀伤 HAV感染靶细胞,发病机理,HB 免疫损伤免疫反应不同，导致临床表现各异肝外损伤慢性化机制HBV与HCC密切相关,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181,感染时年龄是影响慢性化的主要因素(),围生(产)期感染的慢性化率 90%婴幼儿时期感染的慢性化率 25-30%5岁以上儿童，成人 2%-5%,Lai CL,et al.Lancet 2003;362:2089,有症状感染,慢性感染,感染年龄,出生,1-6月,7-12月,1-4岁,其它年龄儿童及成人,100,80,60,40,20,0,不同年龄HBV感染的临床转归,免疫清除期的HBeAg阴转，抗HBe阳转,伴有HBV DNA负荷的显著降低生物化学和组织学炎症的改善转换后数月至数年逐渐出现纤维化的缓解,Fattovich G,et al.Hepatology,1986,6:162-172 Bortolotti F,et al.J Hepatol,1998,29:184-190Hsu YS,et al.Hepatology,2002,35:1522-1527 Fong TL,et al.Hepatology,1993,18:1313-1318,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%25%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95%,HBV的复制过程,修补正链,宿主RNA聚合酶,影响肝硬化发生的因素(),人口特征 男：女，2.218倍临床特征 5年后肝硬化的发生，F1，0 F2，6 F3，17HBVDNA负荷HBeAg持续阳性ALT水平高或反复波动嗜酒使肝硬化危险性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数)合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍,Ikeda K,et al.J Hepatol,1998,28:930-938 Rosina F,et al.Gastroenterology,1999,117:161-166Colin JF,et al.et al.Hepatology,1999,29:1306-1310 BrunettoMR,et al.J Hepatol,2002,36:263-270Mazzella G,et al.J Hepatol,1996,24:141-147 Fattovich G,et al.Gut,2000,46:420-426,发病机理,HC病毒直接作用免疫损伤自身免疫细胞凋亡HE 细胞免疫损伤,病 理 解 剖,急性肝炎气球样变嗜酸性变性局灶性坏死,病 理 解 剖,慢性肝炎 轻度 局灶性坏死 轻度碎屑状坏死中度 中度碎屑状坏死 桥状坏死 纤维间隔形成重度 重度碎屑状坏死多处桥状坏死早期肝硬化,乙型肝炎肝硬化的病理学诊断,慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。,修订的HAI(Ishak)炎症坏死评分,汇管区周围或间隔周围界面肝炎（碎屑样坏死=界面肝炎）融合性坏死局灶性坏死溶解、凋亡和局灶性炎症汇管区炎症,Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,修订的HAI(Ishak)纤维化评分,Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用,一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标：1.ALT正常化；2.HBeAg的消失或血清学转换；3.HBV DNA病毒在量的变化；4.肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度；5.肝组织中cccDNA水平检测；6.HBsAg的消失或血清学转换。什么是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最佳终点？,病 理 解 剖,重性肝炎急性重型肝炎 大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生亚急性重型肝炎 大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎 的病理改变,病 理 解 剖,淤胆型肝炎急性肝炎的病理变化淤胆、毛细胆管扩张和胆栓形成,病理生理,黄疸小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆汁回流入血窦肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少,病理生理,肝性脑病血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）氨基酸失衡假性神经递质学说其他诱发因素致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水,病理生理,出血凝血因子缺乏DIC血小板减少再障急性肾功不全肝肾综合征,病理生理,腹水 门脉高压 淋巴液生成增多 肾素血管紧张素系统激活 醛固酮和抗利尿激素分泌增加 利钠激素下降 白蛋白减少,病理生理,肝肺综合征肝炎和肝硬化出现气促、呼吸困难、肺 水肿、间质性肺炎、盘状肺不张和胸腔 积液、低氧血症等。（Pa0210.6KPa)肺内毛细血管扩张 动-静脉分流 内毒素,临床表现,潜伏期HA 30天（1545）HB 70天（30180）HC 50天（15150）HE 40天（1070）甲与戊肝表现相似，发病急，发热多，黄疸型多，有急性，暴发型和淤胆型，少有慢性乙和丙肝临床表现相似，丙肝略轻，起病缓，常无发热，除急性、重型、淤胆型外，有慢性，可发展为肝硬化和肝癌,临床表现,急性肝炎急性黄疸型肝炎黄疸前期（57天）乏力消化道症状少数有上呼吸道感染症状血清病样表现,临床表现,急性肝炎急性黄疸型肝炎黄疸期（26W)黄疸肝脾肿大，触痛肝功异常：ALT升高，BIL升高恢复期（2W4M)黄疸消退症状消失肝脾和肝功恢复正常,图 黄疸,临床表现,急性肝炎急性无黄疸型肝炎 无黄疸 症状轻,临床表现,慢性肝炎 病程6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者轻度 轻度症状和体征 轻度肝功异常中度 介于轻度和重度之间 重度 症状严重 肝脾肿大 肝掌蜘蛛痣、肝病面容,图 肝掌与正常手掌对照图,慢性肝炎分度实验室参考指标,临床表现,重型肝炎急性重型肝炎 诱因 过劳营养不良过度饮酒应用损肝药物妊娠感染,临床表现,急性重型肝炎 病后10天内 有重型肝炎症状 黄肝血肠腹水臭 肾功不全加脑病亚急性重型肝炎 起病10天以上 急性重型肝炎的症状和体征 肝性脑病发生在疾病的晚期,图 瘀斑（手）,临床表现,慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化的病史、体征和实 验室发现 亚急性重型肝炎的表现淤但型肝炎肝内梗阻性黄疸持续24个月轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大梗阻性黄疸的实验室发现，ALT轻度增高,乙型肝炎肝硬化诊断条件,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。,代偿期肝硬化诊断条件,代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。,非活动性HBsAg携带者诊断条件,非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。,实验室检查,血常规尿常规肝功能检查 血清酶学检查：谷丙转胺酶，谷草转胺酶，谷胺酰转肽酶 血清蛋白 胆红素 凝血酶原活动度 血氨,生物化学诊断,胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。,生物化学诊断,凝血酶原时间（PT）及PTA：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。,凝血酶原时间（PT）及PTA：,PTA（）：k/(PT-)=303/(PT-8.7)PTA（）（对照值-对照值0.6）/(受检值-对照值0.6）,生物化学诊断,血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白球蛋白比值降低。,实验室检查,其它生化指标检查 电解质 血糖 胆固醇 补体 甲胎蛋白 胆汁酸,甲胎蛋白（AFP）：明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。,生物化学诊断,实验室检查,肝纤维化指标病原学检查影像学检查肝组织病理检查,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义项目 意义 HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 表示对HBV有免疫力HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe 表示HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性抗-HBc IgM 抗-HBc IgM阳性提示HBV复制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化学发光法等检测。为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBV DNA检测,HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。检测血清中HBV DNA水平的优点评价疾病活动度（活动与非活动）筛查抗病毒治疗的对象判断疗效,并发症,肝内并发症：肝硬化、肝癌、脂肪肝肝外并发症：胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺机能亢进、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾炎等重型肝炎：肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、感染,诊 断,流行病学资料临床表现实验室检查,鉴别诊断,其它原因引起的黄疸 溶血性黄疸 梗阻性黄疸,鉴别诊断,其它原因引起的肝炎 其它病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆状核变性,预 后,急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化,治 疗,急性肝炎 隔离休息 清淡饮食 保肝治疗 抗病毒治疗丙型肝炎,治 疗,慢性肝炎一般治疗药物治疗 保肝治疗 免疫调节 抗纤维化治疗 抗病毒治疗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间。,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。,慢性肝炎的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎干扰素治疗 适应症 禁忌症 副作用 疗程核苷类似物治疗,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,干扰素治疗的监测和随访,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH.N Engl J Med 1997;336:347-356,抗病毒治疗应答,1完全应答(complete response,CR):HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA 检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出(PCR法)。2部分应答(partial response,PR):介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。3无应答(non-response,NR):未达到以上应答者。,干扰素抗病毒疗效的预测因素,HBV DNA 2108 拷贝ml；治疗前高ALT水平；女性；病程短；非母婴传播；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染者。基因型 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,干扰素治疗的禁忌证,干扰素不良反应及处理,不良反应 流感征候群骨髓抑制 精神异常 自身抗体产生其它,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,(一)拉米夫定(lamivudine),长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。,疾病进展患者的比例,月,安慰剂(n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.052,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA(pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清ALT(xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,(二)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil),本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。,(三)恩替卡韦(entecavir),成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制（四）替比夫定成人每日口服0.6 mg能有效抑制HBV DNA复制，耐药率或导致病毒反弹优于拉米夫定。可用于孕妇。,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV-DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,慢性肝炎的抗病毒治疗,慢性丙型肝炎 适应症 疗效判定 联合治疗 疗程,重型肝炎的治疗,一般支持疗法促进肝细胞再生并发症的治疗 肝性脑病 上消化道出血 继发感染 肝肾综合征 抗病毒治疗人工肝支持系统肝移植,淤胆型肝炎的治疗,同急性肝炎激素治疗,预 防,控制传染源切断传播途径保护易感人群,年龄组 感染途径,新生儿,母婴传播(围产期),家庭传播(皮肤不完整),儿童期,青春期/成人,性接触注射吸毒的器具职业暴露,所有年龄 危险注射 其他与卫生保健相关的因素,不同年龄组HBV传播途径,日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,指南指出：,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,新生儿HBV疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,McMachon BJ,et al.J Infct Dis,1985,151:599-603;Edmunds WJ,et al.Proc Biol Sci,1993,253:197-201;Hyams KC,et al.Clin Infect Dis,1995,20:992-1000;Beasley RP,et al.Lancet,1983,2:1099-2102;MMWR,2005,54(RR-16),HBV感染时间与乙肝慢性化的关系,新生儿5岁儿童5岁人群,感染时间 慢性化发生率(%),90 305,“对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(最好在出生后12h内，剂量应100 IU)，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果10,26,27”,“对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g重组酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫”,新生儿乙肝疫苗免疫,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,“对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5g重组酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20g重组酵母或20g CHO乙型肝炎疫苗。”,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,100,80,60,40,20,0,血清学保护率(%),2个月,3个月,6个月,接种第1针后时间,20g 疫苗组,10g 疫苗组,P0.05,两组接种时间为：0、1 个月,血清学保护：抗-HBs GMT 10mIU/mL,接种10g和20g乙型肝炎疫苗组血清学保护率比较,ul-Haq N,et al.Immunogenicity of 10 and 20 microgram hepatitis B vaccine in a two-dose schedule.Vaccine.2003;21:3179-85,接种10g和20g乙型肝炎疫苗组抗-HBs GMT比较,20g疫苗组，n=251,10g疫苗组，n=256,50 000,40 000,30 000,20 000,10 000,0,GMT(mIU/ml),P0.05,P0.05,P0.001,男性(20岁),女性(20岁),女性(20-24岁),男性(20-24岁),男性(24岁),女性(24岁),女性(总),男性(总),男性女性,接种程序为0、1、6个月,Chiaramonte M,et al.Vaccine,1996,14:135-137,为什么指南建议对HBsAg阳性母亲的新生儿应用HBIG和乙肝疫苗联合免疫？,单用乙肝疫苗免疫阻断母婴传播的保护率为87.8%(-3)HBIG和乙肝疫苗联合免疫阻断母婴传播的保护率为95%97%(I)美国建议对HBsAg阳性母亲的新生儿应用HBIG和乙肝疫苗联合免疫，并要求在出生12小时内注射(II),EASL International Consensus Conference on Hepatitis B(J Hepatology,2003,38:533-540)AASLD Practice Guideline:Chronic Hepatitis B(Hepatology,2004,39:857-861)CDC.MMWR,1985,34:313-346;2.Wong VC,et al.Lancet,1984,1:921-926MMWR,2005,54(RR-16);中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生婴儿，如不进行HBIG和乙肝疫苗预防，6月龄时70%90%感染HBV HBsAg阳性但HBeAg阴性母亲所生婴儿，如不进行HBIG和乙肝疫苗预防，6月龄时10%感染HBV 少数围产期感染的新生儿发生暴发性乙肝也有报道,因此，对HBsAg阳性母亲所生的婴儿应采用HBIG和乙肝疫苗联合预防,Okada K,et al.N Engl J Med,1976,294:746-749;Beasley RP,et al.Am J Epidemiol,1977,105:94-98;Wong VC,et al.Lancet,1984,1:921-926;Stevens CE,et al.J Med Virol,1979,3:237-241;Xu ZY,et al.Pediatrics,1985,76:713-718;Stevens CE,et al.JAMA,1985,253:1740-1745;CDC.MMWR,2001,50:94-97;Fawaz KA,et al.N Engl J Med,1975,293:1357-1359,HBIG应用特点,被动免疫，暂时保护(为36个月)与乙肝疫苗联合用于暴露后预防单独HBIG可用于乙肝疫苗无应答者的暴露后预防未证实HBIG可传播HIV、HBV、HCV,“No evidence exists that HBV,HCV,or HIV ever has been transmitted by HBIG commercially available in the United States.”,MMWR,2005,54(RR-16),“Studies suggeste that breastfeeding by an HBsAg-positive mother does not increase the risk for acquisition of HBV infection in the infant(63).”,指南：“新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳29(III)。”,HBsAg阳性母亲能否喂奶？,Beasley RP,et al.Lancet,1975,2:740-741;WHO MMWR,2005,54(RR-16),不同体液中HBV浓度,高浓度 中等浓度 低浓度/检测不到,精液阴道分泌液唾液,全血血清伤口分泌液,尿液粪便汗水眼泪母乳,http:/,核苷(酸)类似物能否用于HBV阻断母婴传播？,In pregnant mothers,no firm recommendation can be made on the use of nucleoside analogues in the prevention of transmission because of the lack of sufficient data and conflicting results with regard to efficacy and adverse events.Women with chronic hepatitis B who become pregnant while on therapy can continue treatment,but the stage of mothers liver disease and potential benefit of treatment must be weighed against the small risk to the fetus.,APASL共识 Liaw YF,et al.Liver International,2005,25:742-489,体重2 000g早产儿应如何接种乙肝疫苗？,阳性,不详,阴性,出生12 h 接种HBIG+乙肝疫苗12月龄后再接种3针乙肝疫苗(出生时1针除外)918月龄时检测HBsAg和抗-HBs,出生12 h 接种HBIG+乙肝疫苗检测母亲HBsAg12月龄时根据母亲HBsAg情况，接种乙肝疫苗(出生时1针除外),1月龄或出院时接种乙肝疫苗完成全程乙肝疫苗免疫,母亲HBsAg,建议,MMWR,2005,54(RR-16),1月龄后对乙肝疫苗应答与足月产儿相同,HBsAg阳性母亲所生婴儿，如出生时未发生围产期感染，与其母亲长期接触，至4岁时38%婴儿发生HBV感染儿童与HBV慢性感染者长期生活在一起，可通过经皮肤或黏膜暴露血液或体液(如共用牙刷、接触皮肤伤口渗出液及接触HBV污染的表面)等感染未接种乙肝疫苗的长期住院儿童可感染HBV在儿童保育院也偶有HBV经人-人传播的报道HBV可经不安全注射传播,Beasley RP,et al.J Infect Dis,1983,147:185-190;Steinberg SC,et al.J Pediatr,1975,87:753-756;Nordenfelt E,et al.Scand J Ifect Dis,1978,10:161-163;Perrillo RP,et al.J Infect Dis,1984,149:796-800;Perrillo RP,et al.Am J Epidemiol,1986,123:690-698;Shapiro CN,et al.Pediatr Infect Dis J,1989,8:870-875;Deseda CC,et al.Pediatr Infect Dis J,1994,13:828-830,感染率(%),高危行为持续时间与HBV感染率的关系,http:/,21,700,000 2,000,000 96,000,3342 2,HBVHCVHIV,16,000,000,000 注射/年 33%发展中国家不安全注射,全球每年不安全注射所致疾病,疾病 安全注射所致感染人数 占所有新感染%,不安全注射危害的实验证据,注射后留在针尖上的第一滴液体，在39次中有17次发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体中只要45秒。注射10-7ml 1:10补体结合滴度的HBsAg血浆，可引起隐性感染，并可能成为携带者；注射10-4ml 可引起显性感染。对静脉吸毒人群HBV感染研究结果显示：HBV感染标志阳性率为88.24%；HBsAg携带率为40.81%。,乙肝疫苗成功免疫后第1年抗-HBs下降最快，然后缓慢下降。对乙肝疫苗初免有应答儿童(抗-HBs10mIU/mL)，于接种疫苗后515年，15%50%抗体水平较低或测不到(阴性)。乙肝疫苗免疫后可检测到抗-HBs的持续时间与接种后抗体的水平有关,MMWR,2005,54(RR-16),Banatvala JE,et al.J Viral Hepat,2003,10:1-6;Petersen KM,et al.Pediatr Infect Dis J,2004,23:650-655;Wu JS,et al.J Infect Dis,1999,179:1319-1325;Stevens CE,et al.N Engl J Med,1984,311:496-501;MMWR,2005,54(RR-16),尽管抗-HBs已下降至10mIU/mL，但几乎所有接种者仍具有对HBV感染的保护作用，疫苗持续保护的机制是通过抗原特异性B和T细胞克隆的选择性增殖和分化而保留免疫记忆在1323年前接种过乙肝疫苗并有应答者，其抗-HBs10mIU/mL，于再接种1针乙肝疫苗后24周，67%76%抗-HBs回忆性升高,对乙肝疫苗免疫后抗-HBs10mIU/mL儿童随访1520