《材料化学》PPT课件.ppt

官能团的保护,官能团的保护,一、保护基的基本条件二、羟基的保护三、羰基的保护四、氨基的保护五、羧基的保护六、活泼碳氢键和碳碳键的保护,总的说来，保护基应满足下列四点要求：1.它容易引入所要保护的分子（引入条件温和）;2.它与被保护基形成的结构在所要发生的反应中保持稳定;3.它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（除去条件温和）;4.保护基自身不含手性中心，保护时不产生新的手性中心。,官能团的保护指在化合物分子中为使特定基团发生预期反应，对其它基团或位置进行暂时性保护的过程，待反应完成后再将保护基团除去。,一、羟基的保护,羟基存在于许多有机化合物中，如碳水化合物、甾族化合物、核苷、大环内酯以及多酚等。羟基是敏感易变的官能团，容易发生氧化、烷化、酰化、卤化、消除以及分解Grignard试剂等反应，常需加以保护。醇羟基和酚羟基的常用保护基是醚类、酯类和缩醛、缩酮等。它们已广泛应用于有机合成中。,1、形成醚类衍生物(1)形成甲基醚类 ROCH3,常用甲基化试剂：MeI、Me2SO4、CH2N2。,对于酚类的甲醚化，MeI/K2CO3、Me2SO4/K2CO3较好；对于醇，则选用强碱为宜，如MeI/KOH，Me2SO4/KOH或NaOH。,甲基醚稳定性高，对强碱、亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还原剂、催化氢化等均不受影响。采用BF3/RSH、AlBr3或AlCl3/EtSH等试剂可在温和条件(如室温)下脱除甲基。,(2)形成苄基醚（Bn）保护基 苄基醚的稳定性与甲基醚类似，对于多数酸和碱以及氧化剂都非常稳定，形成保护的反应条件也温和，操作简单，作为反应物的苄基溴或者苄基氯便宜易得。,常用苄基化试剂为PhCH2Cl或PhCH2BrKOH或NaH。脱除苄基的方法很多，其中最常用脱除苄基的方法是Pd-C催化氢解，兰尼镍 也是常用的催化剂。,（3）甲氧基甲醚 在强碱NaH或Pr2NEt等存在下，氯甲基甲醚与醇反应可得到MOM醚。采用P205、TsOH、Me3SiI或CH2CHCH2SiMe3等为催化剂，MoM醚对亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还原剂等均稳定。MOM醚对酸的稳定性不如前述的甲醚、苄醚，通常去保护可用盐酸的甲醇溶液或THF-H2O溶液。,（4）四氢吡喃醚（THP醚）,其对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物，分离困难，造成产率降低。,THP醚是有机合成中非常有用的保护基，由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制备。三氟化硼醚化物、对甲苯磺酸及吡啶-对甲苯磺酸盐都是可供选用的有效催化剂。THP醚在中性或碱性条件下是稳定的，对多数非质子酸试剂也有一定稳定性，在酸性水溶液中易于去保护。,（5）三甲基硅醚（TMS）及其它硅醚保护基,酸碱水解,醇和酚的羟基经硅烷化后生成(烃基)硅醚，三甲基硅醚是常见的硅醚保护基，但极不稳定，遇水分解，制备时需严格无水操作，常用于羧基的临时性保护。三甲基硅烷化试剂有三甲基氯硅烷、六甲基二硅烷胺、双三甲基硅基尿素、三甲硅基咪唑、三甲基硅基二乙胺等。去保护容易，常用酸和碱水解，也常用氟化钾-甲醇-水体系，氟离子对硅有较强的亲和力，Si-F键能Si-O键能。,其他的硅醚保护基还有三乙基硅醚，三异丙基硅醚，叔丁基二甲基硅醚等。,（6）三苯甲基醚 三苯甲基醚在糖、核苷和甘油酯化学中广泛的用来保护一级羟基，它的最大优点是在多羟基化合物中选择性的保护伯醇羟基。制备时，以（单或二取代）三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine,DMAP）为催化剂。三苯甲基（trityl group）是一较大的基团，脱去时用酸反应，或锂金属处理。,2、形成酯类衍生物酯类保护基是常用且有效的羟基保护基。主要有乙酸酯、苯甲酸酯、氯乙酸酯、新戊酸酯等。它们广泛应用于核苷、寡糖、肽、甾体和多元醇的合成中。酯类保护基常用醇和相比的酸酐或酰氯在吡啶或三乙胺存在下反应制得。去保护通常采用碱水解或碱醇解法，但多种酯由于结构差异其水解敏感性也不同，水解能力次序大致为：ClCH2COORMeCOORPhCOORtBuCOOR。,（1）醋酸酯保护基 乙酸酯的制备和去保护既方便又经济，是最常用的保护基。反应通常使用醋酸酐在吡啶溶液中进行，也可用醋酸酐在无水醋酸钠中进行。进行有机金属试剂、催化氢化、硼氢化物还原、氧化反应时可采用乙酸酯保护。当底物醇含伯、仲、叔醇羟基或羟基的立体位阻有差异时，控制适宜的反应条件，常可实现乙酸酯的选择性保护和去保护。保护基的脱除方法很多，且各有特点。如：用K2CO3-CH3OH水溶液可将仲醇和烯丙醇上的乙酰基脱去，收率很高；用KCN-C2H5OH溶液则可脱去对酸、碱敏感化合物分子中的乙酰基。,（2）苯甲酸酯 苯甲酸酯类似于乙酸酯但比之更稳定，酰基转移反应难以发生。适用于有机金属试剂、催化氢化、硼氢化物还原和氧化反应时对羟基的保护。苯甲酰氯是最常用的试剂，随被保护羟基性质的不同，反应条件有所差异。对于多羟基底物，苯甲酰化较之乙酰化更易于实现多种选择性：伯醇优先于仲醇被选择性酰化；平伏键羟基优先于直立键羟基；环状仲醇优先于开链仲醇。利用苯甲酸酯稳定性的不同以及调控适宜的去保护条件可实现一些选择性去保护。,（3）新戊酸酯 对于多羟基底物采用位阻大的新戊酸酯可以实现伯醇、仲醇羟基共存时对伯醇羟基的选择保护，以及对立体位阻有差异的两个伯醇羟基之一的选择保护。,3、二醇和邻苯二酚的保护（缩醛或缩酮）多羟基化合物中1，2-二醇和1，3-二醇以及邻苯二酚两个羟基的同时保护在有机合成中应用广泛。它们在酸催化下与醛或酮形成五元或六元环状缩醛、缩酮得以保护。用于二醇和邻苯二酚保护的常用醛、酮有：甲醛、乙醛、苯甲醛、丙酮、环戊酮、环己酮及其缩二甲醇等。此类保护基对于许多氧化反应、还原反应以及O-烃化或酰化反应都具有足够的稳定性。去除保护基通常采用酸催化水解，一般情况是1，3-二氧环己烷去保护速度大于1，3-二氧环戊烷。此外，在中性条件下通过氢解可以方便而有效地去除苄亚基缩醛保护基。,醛、酮分子中的羰基是有机化合物中最易发生反应的活泼官能团之一，对许多试剂，诸如亲核试剂、碱性试剂、氧化剂、还原剂、有机金属试剂等都很敏感，常需在合成中加以保护。羰基的保护常见的有O,O-缩醛、缩酮和O,S-缩醛、缩酮，以及S,S-缩醛、缩酮。1、O,O-缩醛、缩酮质子酸或者Lewis酸都可以催化醛或酮与醇反应生成缩醛。例如：,羰基的保护,形成1，3-二氧戊(己)环的活性次序如下：脂醛芳醛开链酮及环己酮环戊酮,-不饱和酮-单(二)取代酮含吸电子基芳酮含给电子基芳酮。O，O-缩醛、缩酮对下列试剂和反应通常是稳定的：钠-醇、LiAlH4、NaBH4、CrO3-Pyr.、AgO、OsO4、Br2、催化氢化、Birch还原、Wolff-Kishner还原、Oppenauer氧化、过酸氧化、酯化、皂化、脱HBr、Grignard反应、Reformatsky反应、碱催化亚甲基缩合等。去缩醛、缩酮保护基通常用稀酸水溶液，非常简便有效，其难易次序类似于它们生成时的难易次序。也可用丙酮交换法。在酸催化下生成丙酮缩二醇，游离出被保护的醛酮。,2、S,S-缩醛、缩酮与O，O-缩醛、缩酮类似，醛、酮与两分子硫醇或一分子乙二硫醇在酸催化下生成S,S-缩醛、缩酮。与O,O-缩醛相比，S,S-缩醛更加稳定，形成S,S-缩醛保护也更加容易，也无需除水，而且时常在有水的条件下反应。S,S-缩醛在酸性和碱性条件下都是稳定的，保护基团可以满足更广泛的反应需求。但使用S,S-缩醛保护化合物有三个主要的缺点：大多数硫醇和二硫醇具有难闻的气味水解反应常用到金属盐，也具有相当的毒性和环境问题 含硫化合物对Pd和Pt催化剂具有毒化作用，对于催化还原反应具有相当大的限制，这时候往往需要较大的催化剂用量和高压条件。,常用的酸催化剂有：三氟化硼-乙醚、氯化锌、三氟乙酸锌等。,3O,S-缩醛、缩酮O,S-缩醛的稳定性介于O,O-缩醛和S,S-缩醛之间，在酸性水溶液中，它比O,O-缩醛稳定的多；但比S,S-缩醛活泼的多，水解速度约为S,S-缩醛的104倍。化合物分子中含有O,S-缩醛和S,S-缩醛，当选用MeI-丙酮水溶液处理可选择性脱除O，S-缩酮保护基而不影响O，O-缩醛和其他众多保护基或功能基。,氨基作为重要的活泼功能基能参与许多反应。伯胺、仲胺很容易发生氧化、烷基化、酰化以及与羰基的亲核加成反应等，在合成中常需加以保护。许多生物活性化合物，如氨基酸、肽、糖肽、氨基糖、核苷、-内酰胺、生物碱等均含有氨基，因而氨基的保护在有机合成中是十分重要的。常用的氨基保护试剂与方法有：N-酰基化、N-烃基化和硅烷化、N-磺化以及氨基甲酸酯等。,氨基的保护,1、N-酰基化保护,将氨基酰化转变为酰胺是常用而简便的保护氨基的方法。简单的酰胺常用酰氯或酸酐制备。它们的稳定性好，一般酸、碱水解难于去除保护，常需较强的酸、碱溶液和加热才能水解。常用的酰胺对酸、碱水解的稳定性顺序为：PhCONHRCH3CONHRHCONHR；CH3CONHRClCH2CONHRCl2CHCONHRCl3CCONHRF3CCONHR。,（1）乙酰胺乙酰基是最常用最简单的保护基。将胺与乙酸酐或乙酰氯在碱(K2CO3、NaOH、三乙胺或吡啶等)存在下反应生成乙酰胺。此外，采用一些其它条件常可实现某些选择性保护。对于亲核试剂和一些有机金属试剂，乙酰胺是稳定的，但强酸、强碱、催化氢化、氢化物还原剂以及氧化剂等会影响乙酰胺。乙酰胺的脱保护常用酸碱催化水解。（2）三氟乙酰胺 三氟乙酰胺是酰胺类保护中较易去除保护的酰胺之一，在三乙胺或吡啶存在下三氟乙酸酐与胺反应生成。用K2CO3-甲醇水溶液处理即可脱保护,比乙酰胺更容易。,（3）苯甲酰胺 在碱存在下苯甲酰氯与胺反应生成苯甲酰胺，它能经受亲核试剂、有机金属试别(有机锂试剂除外)、催化氢化、硼氢化物还原剂和氧化剂等的反应。常用NaOH溶液、浓盐酸或HBr的乙酸溶液脱保护。（4）邻苯二甲酰亚胺 邻苯二甲酰基是很常用的氨基保护基，它对Pb(AcO)2、O3、30%H2O2、SOCl2、HBr-AcOH、OsO4等试剂都是稳定的，但对许多氢化物还原剂和Na2S9H2O等则不稳定。将伯胺与邻苯二甲酸酐、N-乙氧碳基邻苯二甲酰亚胺或o-(MeOOC)C6H4COCl-Et3N等反应制得。脱保护通常采用肼解法，条件温和且十分有效。,乙酰基为保护基团,2、N-烷基化和N-硅烷化保护（1）N-苄基胺N-烃化保护有N-甲基胺、N-叔丁基胺、N-烯丙基胺和N-苄基胺等。常用的是N-苄基胺，通常是苄氯或苄溴在K2CO3或NaOH存在下与氨基反应生成。相对于前面羟基的苄基保护，氨基的苄基化更为容易，伯胺可以生成N-单苄基仲胺，再次苄基化生成N，N-二苄基叔胺。苄基胺对于碱、亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂等是稳定的。常用钯-碳催化氢化或可溶性金属(钠-液氨)还原脱除苄基保护基。氨基酸中氨基的苄基化保护时，常常生成一苄和二苄两种衍生物。当用钯-碳催化氢解时常可选择性去除二苄基衍生物中的一个苄基。,（2）N-三甲基硅胺 常用而简单的N-硅烷化保护是N-三甲基硅胺(TMS-N)。在有机碱三乙胺或吡啶存在下三甲基硅烷与伯胺、仲胺反应制得。由于硅衍生物通常对水汽高度敏感，在制备和使用时均要求无水操作，这也限制了它们的实际应用。脱保护容易，水、醇即可分解。若采用位阻较大的叔丁基二苯基硅胺可选择性保护伯胺，仲胺不受影响。,3、氨基甲酸酯类保护基 在有机合成中此类保护基非常重要，尤其是肽的合成广泛用于氨基酸中氨基的保护以减少外消旋化的发生。它们很容易引入，脱除方法各有不同，可供多种底物反应时选择使用。最重要的是氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯和氨基甲酸-9-笏甲酯等。有些书籍或文献也将它们归类为N-酰基化保护，分别为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和9-笏甲氧羰基(Fmoc)保护基。,（1）氨基甲酸叔丁酯 叔丁氧羰基作为氨基保护基在多肽等的合成中得到了广泛应用。在碱存在下用二叔丁基二碳酸酯(即Boc酐)或叔丁基氧酰氯与氨反应得到氨基甲酸叔丁酯。Boc保护基对于亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原以及氧化反应等是稳定的，在碱性条件下不水解。用浓盐酸或三氟乙酸等处理，Boc保护基易脱去，产物易于分离。,Boc广泛用于多肽的合成,氯化亚砜,（2）氨基甲酸苄酯 氨基甲酸苄酯在合成上的应用十分广泛。在碱存在下，氯甲酸苄酯与氨基反应得到氨基甲酸苄酯。Cbz保护基在弱酸条件下比较稳定，常用钯-碳催化氢化或钯-碳/乙酸铵处理脱Cbz保护基，也可用BF3Et2O-EtSH等脱保护。,羧基的保护,在肽、天然产物和药物等的合成中，羧基是活泼功能基，羧基及其活性氢易发生多种反应，常需进行保护。酯是醇羟基的重要保护基，同时也是常用的羧基保护基。生成酯的方法很多：羧酸与醇反应，酰氯或酸酐与醇反应，羧酸盐与卤代烃反应，羧酸与烯烃或重氮烷烃反应等。脱酯基保护基的重要方法是水解，通常在MeOH或THF的水溶液中以适当的酸或碱处理。它们在稳定性、选择性以及反应难易上的一些差异取决于立体和电子效应，从而可供实际应用时选择。,1、甲酯及取代甲酯甲酯及取代甲酯品种很多，主要有RCOOMe和RCOOCH2OCH3等。甲酯是最常用的保护基，其优点是使用方便，位阻小，既易于制备又易于去除。2、乙酯及取代乙酯乙酯及取代乙酯主要有RCOOEt、RCOOtBu、RCOOCH2CCl3、RCOOCH2Ph等。叔丁酯很常用，它是位阻较大的酯。制备方法是在酸催化下羧酸与异丁烯进行加成反应。也常用酯交换法制备。它对氨、肼和弱碱水解稳定。中等强度酸性水解去除保护基效果最好，但要注意去保护时应除尽伴生的活性叔丁基正离子以免其引起的副反应。,活泼碳氢键和碳碳键的保护,1乙炔衍生物活泼氢的保护常用的炔氢保护基是三烷基硅基（如Me3Si-，Et3Si-）。三甲基硅烷的引入是通过炔烃转变为Grignard试剂后和三甲基氯硅烷作用实现的。该保护基对有机金属试剂，氧化剂稳定，并可用碱或硝酸银除去保护基。例如：,2芳烃中C-H键的保护常用的保护基有间位定位基，如-COOH、-NO2、-SO3H及邻对位定位基，如-NH2、-X等。（1）间位定位基 由于羧基、硝基、磺酸基为强吸电子基，只有当环上有强供电子基时方可使用。以羧基为保护基：,以磺酸基为保护基：以硝基为保护基：,（2）邻、对位定位基 以叔丁基为保护基。以叔丁基为保护基：,3碳碳键的保护过氧化物与碳碳双键形成环氧化物的方法可以保护碳碳双键免受亲电试剂的进攻。在乙酸溶液中，用锌和碘化钠处理可以脱去环氧保护基。卤代也可用于保护碳碳双键，同样用锌去保护。例如:,