《抗磷脂综合征》PPT课件.ppt

抗磷脂综合征,已完成的研究,抗磷脂综合征(APS):反复动脉、静脉血栓 习惯性流产血小板减少抗磷脂抗体(aPL)a.抗心磷脂抗体(aCL)b.狼疮抗凝物(LAC),历史回顾,Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL,1955年发现 狼疮抗凝物（LA),1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）,1987年正式命名APS,1906年发现心磷脂,1990年发现2-GP,目前发现多种与磷脂结合的血浆蛋白,带负电、两性、中性等多种磷脂,1986年一度被称为抗心磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体概念的演变,1952年发现梅毒血清学试验假阳性1955年发现狼疮抗凝物（LA)心磷脂(1983 Harris)1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原/凝血酶蛋白 C,蛋白 S 和Thrombomodulin其他血浆凝血因子,流行病学,在正常志愿者中，10%可出现一过性低滴度的抗心磷脂抗体，少于1%存在中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物试验阳性。随着年龄增长，aPL阳性率有所增加。10%40%的SLE患者以及将近20%的RA患者抗磷脂抗体试验阳性。有研究结果显示:在aPL阳性而无症状（无既往血栓事件或异常妊娠）的患者血栓年发生率为04%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE时，患者血栓事件的发生率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓的风险也更大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳性，尤其是年轻患者，阳性率可达29%，有过3次或3次以上流产史的女性患者20%为抗磷脂抗体阳性。14%反复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体。,可能的发病机制,aPL对EC的影响aPL促进凝血,抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白2GPI（即载脂蛋白H）。2GPI在人体循环中的正常浓度为200mg/ml，属于补体调控蛋白家族成员，有5个重复功能区和不同等位基因。第5功能区的八肽结构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必需的结构；第1功能区具有激活血小板的功能位点。在体内2GPI 与活化或者凋亡细胞（包括滋养层细胞、血小板和内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因子VII、凝血因子XI、凝血因子XII、补体成分C4和补体因子H）。通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体。而梅毒、非梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)、钩端螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常能与磷脂直接结合，为2GPI非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为2GPI非依赖性。相反，自身免疫性抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合2GPI或其他磷脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为2GPI依赖性抗磷脂抗体。,抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后，循环中的2GPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与2GPI二聚体结合。抗磷脂抗体与2GPI二聚体结合后，能激活胞外补体系统；C5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C5a和2GPI受体，促发胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与2GPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2（低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2和Toll样受体。核因子B和p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联放大反应。,N Engl J Med 2013;368:1033-44.,临床表现,APS的血栓临床表现 累及血管 临床表现 静脉 肢体 深静脉血栓;血栓性静脉炎 脑 中枢静脉窦血栓 肝脏 大静脉 Budd-Chaiaris综合证 小静脉 肝肿大;酶升高 肾脏 肾静脉血栓 肾上腺 中央静脉血栓;出血;梗死 Addisons病;肾上腺机能减退 肺 肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压 大静脉 上/下腔静脉综合征 皮肤 网状青紫;皮下结节 眼 视网膜静脉血栓,动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓,23,23,研究内容,C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓,研究结果,免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。,图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400,A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积,24,研究内容,LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗2GPI抗体,24,Shen Y,Yang CD,et al.Lupus,2010,实验室诊断,aCLLAAnti-b2GP1Ab to Thrombin/PT,Plasmin,t-PA,Protein C.,APS的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)恶性抗磷脂综合征（）,APS的分类标准（Sapporo修正标准）（2006年Sydney-11th international APS）,临床标准血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠 a)1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10周以后死亡，b）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产（胎儿 相态正常）c）3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查 1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平40GP/MP）2次，时间间隔6周；2）LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次，时间间隔6周;3)IgG/IgM 类anti-Beta2-GP1(+)确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,标准的附注,诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素 如有以下因素应标明：男55；女65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1实验标准；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些观点,建议不用Secondary APS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE/other diseaseProbable APS:1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现 2）有临床表现但无标准上的aPL(+),其他种aPL(+),问题1-非APS分类标准的症状？,尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状,问题2-APS是独立的疾病？,APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现我们115例APS的分析，83.5%-SLE 13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）APS为SLE的forerunner?Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328,问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？,aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓,Yang CD,et al.J Immunol 2004.165;243-258Chen XX,Yang CD et at.J Immunol 2007,178Wen Ao,Cheng-de Yang et al Rheumatol Int.2010,13;）,Sydney-11th international APS的有一些观点,原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别建议不用Secondary APS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE/other disease,Case 1,CAPS 的分类标准Asherson，Lupus(2003)12,530534.,1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS:符合4条可能的CAPS:1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（）次间隔1W 但在1月内,CAPS发生前-血栓累及的部位,CAPS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34%Cerebral 60%Cardiac 52%Pulmonary 66%Abdominal 86%Skin 47%Other manifestations 25%,可能的诱发因素,APS的妇产科表现,在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在100之间；由于抗磷脂综合征而发生复发性流产的孕妇，妊娠失败率高达 以上。而正常的生育年龄妇女检测结果的阳性率仅；5%的女性 APS患者有异常妊娠史,常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后,如胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合征、妊娠胆汁淤积综合征、胎盘早剥、胎盘功能减退、羊水过少等；,M iyakis sp Lockshin MD.A tsum i T,et a.l International consensus statement on all update of the classification criteria for definite an-tiphespholipid syndrome J.J Thromb Haemost,2006,4:295-306,APS并发病态妊娠的流行病学,抗心磷脂抗体是强效凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致血栓形成。由于蜕膜血管内血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎儿发育，导致流产。抗心磷脂抗体对于早期病理妊娠的影响是多方面的:抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘性激素合成和分泌减少;抑制滋养细胞增殖及降低滋养细胞的种植能力，干扰子宫动脉血管重铸等，这些因素可以通过干扰细胞滋养层与合体细胞滋养层的融合及羊膜的生长发育而导致妊娠的失败。,APL导致病理妊娠的机制,郝莉,曹佩霞.封闭抗体低下反复自然流产中医药治疗研究J.辽宁中医药大学学报,2010,12(11):258 259,通过下调信号转导蛋白及转录因子5（Stat5）的激活，抗磷脂抗体也可抑制胎盘催乳素和胰岛素生长因子结合蛋白1的产生33，干扰合体滋养层细胞形成、胎盘脱落以及滋养层细胞浸润而上述所有过程为胎盘发挥正常功能所必需的。抗磷脂抗体介导血栓形成的另一可能机制为，抑制磷脂催化的凝血级联反应（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C和蛋白S活化），诱导单核细胞表达组织因子（凝血的生理引发剂），减少纤维溶解，以及影响膜联蛋白V在胎盘上的抗凝作用。抗磷脂抗体引起胚胎吸收，并使损伤诱导的静脉和动脉血栓体积增大、持续时间延长。通过抑制补体激活可阻止aPL诱导的胎儿死亡和血管生成调节异常相关的胎盘发育异常及子痫前期，而C5基因敲除小鼠在aPL存在下妊娠正常，表明补体效应机制是aPL诱导流产的必要条件。而补体激活是实验诱导血栓形成的重要条件。aPL能够诱导肝素相关表皮生长因子样的生长因子减少，由此导致有缺陷的胎盘形成。,流产典型的抗磷脂综合征患者流产多发生在妊娠的10周以后，也有早于10周发生的患者，这些早期流产（10周妊娠）更多见于染色体或其他基因缺陷。APS患者早期三个月妊娠多正常，以后发生胎儿生长缓慢和羊水减少。患者可以发生严重的早期先兆子痫或HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板降低）。胎盘梗死和（或）非血栓性胎盘功能不全造成胎儿宫内生长受限或胎死宫内。与aPL滴度无关，既往有晚期妊娠流产史的患者易再发流产。,治疗思路,Autoimmunity Reviews 2013,治 疗,常用药物-华法令,华法令是维生素k的拮抗剂，使肝仅能合成凝血因子、的前体蛋白，这些前体蛋白仅有其抗原活性而无凝血活性，所以对已形成的凝血因子无影响，需等体内原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小时，一般要服12-24小时才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5-5mg/d，维持量因人而异。华法令用PT监测，用国际标准化比率（international normalized ratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR控制在2.03.0之间是最佳治疗强度，INR3.0出血风险增加。华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用，华法令过量可用维生素k治疗。,阿斯匹林,血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。75-325mg/d的小剂量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低风险的孕妇中用小剂量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能预防母亲妊娠期血栓的发生。其它还可以选用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受体拮抗剂等。,肝素或低分子量肝素,肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即发生，血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间都被延长。低分子量肝素是一种有较好应用前景的药物,其疗效至少与一般肝素相同,且每日一次,极少引起出血,不需用实验室指标监测,因其不能通过胎盘屏障,对胎儿影响极小。,羟基氯喹,可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为。该药物在治疗继发性APS时，特别是在继发于系统性红斑狼疮和狼疮样疾病(lupus like disease)时，可以有助于控制疾病的活动。,抗CD20 单抗,血栓的治疗,急性期(早期)、器官血循环重建、和预防血栓再形成的治疗。-类同其他相关学科的原则急性期(早期)可应用肝素阻断血栓的继续形成,常采用皮下注射肝素每6小时5000U,或静脉间歇性应用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶时间维持在正常值的22.5倍,尽早采取溶栓治疗,其对于心脑等重要器官的功能恢复尤为重要。在病情得到及时控制后,可根据累及的器官情况而采取不同的介入治疗如血管成型术或冠状动脉搭桥术等。预防血栓的再形成,流产的治疗,aPL(+)而无任何临床症状的初孕妇，一般主张给予小剂量阿斯匹林治疗aPL(+)且既往有血栓史的初孕妇，主张给予阿斯匹林加肝素治疗APS 引起多次流产患者-阿斯匹林及肝素,一般认为APS的诊断确立后(孕前)即可用阿斯匹林治疗,一但确认妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小剂量肝素(25005000U皮下注射2次/d),使凝血酶原时间延长1.5倍。维持到分娩前2448小 时.如无效可联合应用IVIgG。,APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案,引自Lockshin MD.Antiphospholipid syndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率,病理妊娠既往因抗磷脂综合征而有过流产史的抗磷脂抗体阳性的妇女，再次妊娠时可以使用肝素抗凝治疗。由于华法林具有致畸性，在美国，怀孕时只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他国家，妊娠三个月后使用华法林已逐渐被接受70。目前大部分医生更倾向于使用低分子量肝素用于降低发生血小板减少和骨质疏松的风险。有过10周后流产史的患者应预防性使用肝素（依诺肝素3040mg，每日1次，皮下注射），联合使用小剂量阿司匹林；这样可以使胎儿存活率从50%（未治疗）升至80%71,72。之前有过血栓形成的妇女妊娠期必须全程抗凝治疗（依诺肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依诺肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），这是因为妊娠期间和产后再发血栓的风险显著增高。即使经过治疗，流产及胎儿生长受限仍可能发生。氯吡格雷和其他新型抗凝药是否可用于妊娠还不清楚，但是，对那些不能使用肝素或肝素治疗无效的患者，联合使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及羟氯喹是值得考虑的。既往有血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在怀孕前或者可能的情况下在初次月经结束后，将华法林转换为肝素或低分子量肝素。无血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在确认怀孕后使用肝素，直到预产前48小时（以便进行硬膜外麻醉），产后继续使用812周。一些医生建议怀孕前使用肝素治疗，未经过临床试验证实其有效性，并且长时间使用肝素治疗的风险也应予以考虑。虽然在大多数已发表的系列研究中患者进行肝素治疗时加用小剂量阿司匹林，但额外加用阿司匹林的益处并不清楚。鉴于产后血栓的风险性，应继续抗凝治疗至产后812周，然后逐渐减量至停药。如果患者想改药，产后12周肝素可改成华法林。使用肝素和华法林时可进行哺乳。目前还不能确定对于那些抗磷脂抗体阳性的初次妊娠妇女、有过极早期流产史的妇女以及抗磷脂抗体为一过性或低滴度的妇女，妊娠时进行治疗是否合理。虽然如此，对于此类患者一般使用小剂量阿司匹林。,如何预防继发血栓仍缺乏风险分层分析；对于已发生血管事件的APS患者进行高强度抗凝治疗，其疗效也缺乏前瞻性对照研究支持。,在无血栓史而aPL持续阳性的个体，如何预防血栓形成，仍缺乏风险分层分析；然而在血栓形成高危时期消除可逆性危险因素和采取预防措施仍极为重要。阿司匹林有效性对于无血栓史而aPL持续阳性的患者，前瞻性对照研究并不支持。对于APS的非血栓表现，如血小板减少或者心脏瓣膜病，抗凝治疗的有效性仍待证实。在恶性APS患者，常规给予抗凝治疗、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin，IVIG）以及血浆置换的联合治疗。,预后 肺动脉高压、神经病变、心肌缺血、肾病、肢体坏疽和恶性抗磷脂综合征患者预后较差。长期随访发现，存在大血管事件、未能早期诊断和治疗的原发性抗磷脂综合征患者，疾病的严重程度及致残率均明显增加。因此原发性抗磷脂综合征患者长期预后较差。10年中，1/3的患者出现永久性器官损害，1/5的患者日常生活不能自理。一个关于产科无血栓形成的抗磷脂综合征患者的回顾性研究发现，35%的患者在随后的8年里出现抗磷脂抗体相关临床表现。对抗磷脂抗体阳性的产科患者随访研究也得到类似的结果。抗磷脂综合征孕妇所产胎儿的长期预后还不清楚。长期患有抗磷脂综合征的患者，有些因发生严重心脏瓣膜疾病需要进行瓣膜置换，极少数因血栓性微血管病导致肾功能衰竭。速发血栓会导致肾移植或其他器官移植失败。抗磷脂抗体阳性的SLE患者肾移植存活率差。抗磷脂综合征患者仍可能发生严重围手术期并发症，因为手术时发生血栓的危险增加。因此在任何手术前均应制订明确的应对策略，采取药物学和物理学的抗凝措施，尽量减少无抗凝的时间，尽量减少血管内操作和检测，任何偏离正常的情况都可能是潜在的致病因素。,谢谢,