《抗病毒真菌药物》PPT课件.ppt

药理学,第四十四章 抗病毒药和抗真菌药,Antivirus and Antifungal Drugs,第一节 抗病毒药Antivirus Drugs,抗病毒药 广谱抗病毒药抗HIV药 抗疱疹病毒药物抗流感病毒药物 抗肝炎病毒的药物,内容提要,人感染病毒疫情回顾,病毒包括DNA及RNA病毒。病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。,病毒及其复制繁殖,病毒侵入人体的过程,合成病毒核酸蛋白质,病毒颗粒装配成熟(assembly),合成核酸多聚酶,病毒脱壳(uncoating),病毒吸附侵入(attachment&penetration),从细胞内释放(release),利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对多种RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳。,一、广谱抗病毒药利巴韦林（ribavirin）,机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN、和。是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药，与利巴韦林联合应用较单用效果更好。,干扰素(interferon),1.逆转录酶抑制药。核苷类(NRTIs)非核苷类(N NRTIs)2.蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs)。3.整合酶抑制药。4.进入抑制剂（entry inhibiter）。5.融合抑制剂。,二、抗HIV 药,（一）逆转录酶抑制药,NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC)。,核苷逆转录酶抑制剂,ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。,齐多夫定（ZDV）,是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。用于艾滋病的治疗。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。,拉米夫定,能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。与其他抗病毒药物联合使用，用于HIV-1感染的治疗。严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸 中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视 神经炎。,去羟肌苷,是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。,扎西他滨,为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。,司他夫定,NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。,非核苷逆转录酶抑制剂,利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）沙奎那韦（saquinavir）英地那韦（indinavir）安普那韦（amprenavir）蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，进而产生抗病毒作用。,（二）蛋白酶抑制剂(PIs),（三）整合酶抑制药,雷特格韦（raltegravir）抑制的HIV整合酶为HIV病毒复制的关键酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的单链HIV-DNA共价插入宿主细胞的基因内，阻止前病毒的产生，从而抑制病毒复制。,（三）整合酶抑制药,雷特格韦（raltegravir）适用于对其他抗HIV高效联合治疗有多重耐药性的成年患者，必须与其他HIV敏感的药物联合应用。可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发热。,（四）进入抑制药(entry inhibitors),CCR5受体拮抗药马拉维若,马拉维若,马拉维若（maraviroc）,【作用机制】阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4 细胞，防止感染。【临床应用】马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗的搭配药物之 一，适用于对其他抗HIV药物耐受，而且是以 CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。,马拉维若（maraviroc）,【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。,（五）融合抑制剂,能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的 HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融 合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。,恩夫韦肽（enfuvirtide）,（五）融合抑制剂,【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，推荐 用于抢救治疗。【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，也 可产生抑郁。皮肤注射部位反应的患者高达 98%。,恩夫韦肽（enfuvirtide）,三、抗疱疹病毒药物,人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。,是目前常用的抗单纯疱疹病毒药物，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。,阿昔洛韦（acyclovir）,碘苷又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染。,碘苷(idoxuridine),伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。,伐昔洛韦(valacyclovir),更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。,更昔洛韦(ganciclovir),阿糖腺苷(vidarabine),阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻。广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治疗。不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有 脑电图异常；胃肠道反应等。,四、抗流感病毒药,利巴韦林,神经氨酸酶,血凝素,药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。预防和治疗病毒性流感。最多见不良反应为恶心和呕吐。,奥斯他韦（oseltamivir）扎那米韦（zanamivir）,可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，抑制甲型流感病毒。金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。主要用于预防甲型流感病毒的感染。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。,金刚烷胺和金刚乙胺,干扰素 是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一 类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因 工程。,五、抗肝炎病毒药物,干扰素 干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝 炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎 的抗病毒药。,五、抗肝炎病毒药物,干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。与利巴韦林联合应用较单用效果更好。,干扰素,核苷类抗肝炎病毒药,本类药有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定。在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与HBV DNA 聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短。,拉米夫定（lamivuding，3TC）,在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。,拉米夫定（lamivuding，3TC）,对HBV和HIV病毒感染治疗较好的效果。适用于慢性乙型肝炎患者，年龄16岁或以上，HBV DNA阳性，ALT增高，胆红素低于50mol/L的患者。剂量为100mg/d，疗程至少1年，根据应答情况延长用药，直至完成应答后6个月。,阿德福韦（adefovir Dipivoxil）,无环腺嘌呤核苷同系物，口服后为体内酯酶水解，释放出阿德福韦而起作用。适用于HBeAg和HBV DNA阳性，ALT增高的慢性乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者能有效抑制HBV DNA，促进ALT复常，且耐药率更低。,恩替卡韦（entecavir）,鸟嘌呤核酸同系物。治疗慢性乙型肝炎患者。在细胞内的t1/2为15小时，对HBV DNA的聚合酶和逆转录酶有明显抑制作用，其抑制乙肝病毒的作用较拉米夫定强301000倍。,第二节 抗真菌药Antifungal Drugs,内容提要,抗真菌药 抗生素类唑类丙烯胺类嘧啶类,抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为 抗生素类(antibiotic)如两性霉素B；唑类(azole)如酮康唑；丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬；嘧啶类(pyrimidine)如氟胞嘧啶等；棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等。,抗真菌药,两性霉素B(amphotericin B)两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱 抗真菌药。对新生隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强 抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。,抗生素类抗真菌药,两性霉素B(amphotericin B)两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结 合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物 质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外 渗，导致真菌生长停止或死亡。,抗生素类抗真菌药,静脉滴注用于治疗深部真菌感染。真菌性脑 膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新生隐球菌病的治愈率为75，死亡率下降2530。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感染。,临床应用,较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫 血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质 激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查 以便及时调整剂量。,不良反应,两性霉素脂质体,近年来已有3种供临床使用：脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性 霉素B包裹而成；胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的 两性霉素B混合包裹脂质体；复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素B交织 而成。,两性霉素脂质体制剂,均能减轻两性霉素B的毒性；尤其是肾脏毒性明显减少；与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生；但发生率要比传统两性霉素B低。,抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉素主要局部外用治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。,制霉菌素(nystatin),灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作 用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠 菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞 中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合 成微管，抑制其有丝分裂。,灰黄霉素(grifulvin),灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗 效较好，指(趾)甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反 应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。,临床应用与不良反应,唑类(azoles)抗真菌药可分成 咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。,唑类（azoles）抗真菌药,唑类(azoles)可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。,作用机制,酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。,酮康唑(ketoconazole),咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿。,咪康唑(miconazole)益康唑(econazole),克霉唑为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.55.5h。局部用药治疗 各种浅部真菌感染。,克霉唑(clotrimazole),联苯苄唑抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。临床用于治疗皮肤癣菌感染。不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。,联苯苄唑(bifonazole),伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。口服吸收良好，生物利用度约55%。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。,伊曲康唑(itraconazole),氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。,氟康唑(fluconazole),伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10500倍。对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。,伏立康唑(voriconazole),卡泊芬净（caspofungin）,棘白菌素类抗真菌药物，有广谱抗真菌活性。是葡聚糖合成酶抑制剂，能有效抑制-1，3-D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。主要用于治疗念珠菌败血症和念珠菌感染。,卡泊芬净（caspofungin）,作用机制为抑制真菌细胞壁生成，通过非竞争性抑制葡聚糖合成酶，导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏，渗透压失常而最终产生真菌细胞溶解；在酵母细胞中还见到细胞膜麦角固醇含量减少，稀醇化酶向生长中的细胞壁整合受抑制。,丙烯胺类抗真菌药（allylamines）,抑制角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase），使角鲨烯经此关键酶催化生成麦角固醇受抑制，真菌细胞壁成分麦角固醇合成障碍，而产生抑菌或杀菌效应。具有抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小，与其他药物相互作用小等特点。目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。,活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染等，需与唑类药物或两性霉素B合用，才可获良好结果。不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。,特比萘芬(terbinafine),氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内，脱去氨基而形成抗代谢物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。,嘧啶类抗真菌药,氟胞嘧啶(flucytosine)主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。,嘧啶类抗真菌药,氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿中排出。T1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。,氟胞嘧啶(flucytosine),不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。,氟胞嘧啶(flucytosine),