《抗生素合理使用》PPT课件.ppt

,临床抗菌药物合理使用,内 容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略,抗生素的发展简史,磺胺药1932年合成，1935年应用于临床青霉素1929年发现，1940年分离成功，用于动物试验；1942年青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命 1950s，大量抗生素用于临床，如：链霉素、氯霉素、多粘菌素、土霉素、卡那霉素、利福霉素等1960s，半合成青霉素-抗菌谱广和稳定性好1970 s 1980 s，头孢菌素（一、二、三代）1980 s末1990 s初，第四代氟喹诺酮类、四代头孢菌素、碳青霉烯类等1990 s，糖肽类抗生素，2000 s，利奈唑胺,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRScoN,MRSA,ESBL,AmpC,肠球菌,念珠菌属,1920 1960 1970 1990 2000,细菌耐药变迁,目前常用的抗菌药物,青霉素，广谱青霉素，抗PA青霉素头孢菌素：第一、二代、第三代、第四代碳青霉烯类喹诺酮类氨基糖苷类糖肽类大环内酯类噁唑烷酮类,内酰胺类,内 容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略,不合理应用抗菌药物的现象,无指征或指征不强的预防用药；无指征的治疗用药如病毒感染；抗菌药物品种、剂量的选择错误；疗程不合理，过早停药或感染已控制而不及时停药；给药途径或给药间隔时间不当；发生严重毒性或过敏反应时仍继续用药；不适当的抗菌药物联合应用；过分依赖抗菌药物而忽略必须的外科处理和综合治疗；将抗菌药当作普通“退热药”、“安慰剂”,我国不合理用药现象严重,我国抗菌药物不合理应用比例 40%；有40%家庭在没有医生指导下应用抗生素；我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物滥用；每年有 3 万儿童因不恰当使用耳毒性药物导致耳聋，其中95%由于使用氨基糖苷类药物所致,摘自宣传手册前言,抗菌药物不合理应用的危害,抗菌药物不良反应增多细菌耐药性的增加，出现抗生素附加损害住院时间延长，治疗费用增加治疗的失败给患者健康乃至生命造成重大影响,临床关注的耐药菌日趋严重,革兰阳性细菌金葡菌 MRSA,VISA,VRSAVRE 肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮，头孢菌素，青霉素类，氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮类，头孢菌素，青霉素类，氨基糖苷类，碳青霉烯类,抗生素附加损害,由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌感染,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉西林/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,内 容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略,细菌对抗生素产生耐药机制,1.产生灭活酶（占80）1)内酰胺酶(最大的一类)2)氨基甙钝化酶等2.靶位改变：PBP的数量或结构改变（15）3.低通透性屏障作用（5）1)膜通透性下降2)生物被膜4.主动泵出5.细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受,内酰胺酶-最主要的灭活酶,Susceptible bacteria,1、产生灭活酶细菌的基因突变引起，从其他细菌通过转化，转导，接合，易位而获得,抗生素选择性压力,第,三,代头孢菌素,过度使用后选择作用,G-,G+,产ESBL的大肠杆菌，肺炎克雷白杆菌等,高产AMPC 酶的肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等,MRSA VREPRSP,对第三代，及第四代头孢菌素等耐药,对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药,碳青霉烯类抗生素酶抑制剂复合剂,碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素,万古霉素,染色体介导,质粒介导,细菌耐药机制,2、靶位蛋白的改变耐药金葡、耐药表葡、耐药肺炎链球菌的膜青霉素结合蛋白（PBPs）结构改变，与-内酰胺药物亲合性下降PBPs是合成细胞壁终末阶段的酶MRSA：PBP2aDRSP：PBP改变（PBP1a PBP1b PBP2x PBP2a PBP2b PBP3）敏感菌和耐药菌基因整合使之在种属间水平传播造成大流行,细菌耐药机制,3、抗生素的渗透障碍由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内的作用靶位而发挥抗菌效能抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜生物被膜形成细菌突变失去某些膜孔蛋白(OprD丢失导致对碳青霉烯的耐药)4、细菌的泵出药物系统亢进MexAB-OprM主动泵出系统过度表达（对美罗培南的耐药）,靶位改变,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,oprM,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性氨基酸,MexB 泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,亚胺培南帕尼培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,MexAB-OprM 系统是最常见的泵出系统可以导致对美罗培南的耐药，但对亚胺培南和帕尼培南无影响,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制,铜绿假单胞菌的主要耐药机制,膜通透性下降产-内酰胺酶 AmpC酶 ESBLs 碳青霉烯酶主动泵出机制生物被膜形成,不动杆菌的主要耐药机制,产内酰胺酶 AmpC enzymes ESBLs CarbapenemasesIMP-1，2，4，5OXA-23，24，25，26，27，40膜通透性下降主动泵出机制,内 容,抗生素发展史和细菌耐药变迁抗菌药物不合理应用的现象及危害细菌对抗生素产生耐药主要机制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略（优化策略）选择哪种抗菌药物考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,什么是抗生素合理使用？,在有明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各种不良反应的发生(WHO,Nairobe 1985)Correct drugAppropriate patientCorrect applicationLess side effectsBest cost/efficacy,如何选择抗菌药物需考虑的因素,药 物,患者&感染部位浓度,菌种&细菌谱,治疗效果,微生物学菌种菌谱耐药性,药代动力学(PK)吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学(PD)抗菌谱抗菌活性时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,如何选择抗菌药物 经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,感染部位的常见病原学培养结果前依据基本信息选择抗感染药物感染部位和可能病原体的关系Gram染色结果-与上述病原体是否符合？某些病原体易于造成某些部位的感染,经验性抗感染治疗 选择哪种抗菌药物?,不同感染部位的常见感染性病原体,如何选择抗菌药物 经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,抗菌谱 通读药物说明书和相关资料组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内和细胞外病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高,2.能够覆盖可能病原体的抗菌药物,选择适当的抗菌谱,院内肺炎经验性抗感染治疗，抗菌谱覆盖是关键的,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,选择适当的抗菌谱,3周内未住过院10天内未用过抗菌药物不需选用覆盖铜绿假单胞菌的抗生素,Leone et al.Crit Care Med 2007;35:379-385,抗菌谱 通读药物说明书和相关资料组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内和细胞外病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高,2.能够覆盖可能病原体的抗菌药物,根据抗生素对肺组织穿透力和细胞内外感染选择药物,抗生素对肺组织的穿透能力分为脂溶性和非脂溶性脂溶性抗生素：容易穿透进入肺组织，包括氟喹诺酮类、新大环内酯、四环素、克林霉素、利福平、乙胺丁醇、TMP/SMZ等非脂溶性抗生素（氨基糖苷类、-内酰胺类）：主要依靠炎症病变的渗透性进入肺组织，无炎症时则不宜选用非脂溶性抗生素作为预防肺感染的用药临床上呼吸道细菌感染大多数为细胞外感染，可选用细胞外浓度高的-内酰胺类抗生素；对细胞内感染如：军团菌、结核菌、布氏杆菌则选用细胞内药浓度高的抗生素，细胞内浓度高者多为脂溶性抗生素,哌拉西林/他唑巴坦的组织浓度,组织名称(用药剂量)哌拉西林浓度(mg/mL or G)他佐巴坦浓度(mg/mL or G)血清1(4.5g)*46.86.80皮肤4(4.5g)*94.27.73盆腔附件，阑尾1(4.5g)*26.59.12肠粘膜1(4.5g)*31.214.50胰腺1(mg/kg)*22.54.30胆总管胆汁3(4.5g 1.2h)630.411.8胆囊胆汁3(4.5g 1.2h)342.37.7胆囊壁3(4.5g 1.4h)49.32.9肺3(4.5g 1h)67.114.2支气管分泌物3(4.5g 1h)162.023.7前列腺1(2.25g)*12.72.58脑脊液2(4.5g)*14.12.21前列腺2(4g,45min)71.5NA,*取样时间大约为注射后2小时,1.R.Isenman Dig Surg 1996;13:365-369 2.实用抗菌药物学 1998年第2版 P165,P312 3.Caroline M.Perry,Drugs,1999 May 4.Sorgel F,et al.Complications Surg.1993;12:28-32,哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学,万古霉素在肺组织的浓度,不同时间血浆和肺组织中万古霉素的浓度,健康志愿者给予万古霉素1g q12h给药后，12h肺组织浓度为2.4mg/kg，总体穿透率52%,三种抗球菌药物组织浓度与血浆浓度的比例,1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.,抗生素在呼吸道分泌物和组织中的浓度(比值 上皮细胞内液/血清%),氨苄青霉素 3-10哌拉西林 4-15头孢克罗 8-10头孢呋肟 18头孢噻肟 25头孢他定 20头孢吡肟 95-100亚胺培南 70美罗培南 30-40,红霉素 5米诺环素 28-60TMP/SMX 100/13-18丁胺卡那 24 庆大霉素 27-40奈替米星 14-20异帕米星 80左旋氧氟沙星 100利奈唑胺 200万古霉素 15,7种抗生素肺部组织穿透性的比较,肺浓度/血浆浓度(%)Lung/Serum ratio,Micek ST,et al.Pharmacotherapy 2006;26:204-13,肺浓度取样于肺实质(Parenchyma)及肺上皮细胞内液 ELF,抗菌谱 通读药物说明书和相关资料组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内和细胞外病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高,能够覆盖可能病原体的抗菌药物,ESBL-producing E.coli and K.pneumoniae 1994-2005,Year,%with ESBL,NPRS Project.E-test,1994-2004年 3396株铜绿假单胞菌敏感率,中山一院大肠埃希菌敏感率变迁,%S,中山一院肺炎克雷伯菌敏感率变迁,%S,中山一院铜绿假单胞菌敏感率变迁,%S,中山一院鲍曼不动杆菌敏感率变迁,%S,中山一院MRSA敏感率变迁,%S,如何选择抗菌药物 经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,药效学指标反映体内活性,0,Concentration,Time(hours),AUC=Area under the concentrationtime curveCmax=Maximum plasma concentration,PK/PD原则根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第一大类：时间依赖型在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加此类代表药物：内酰胺类、大环内酯类、克林霉素万古霉素和恶唑烷酮等第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间 TMIC浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC),PK/PD原则一些抗菌药物的药效学特点,抗菌药 类型 持续杀菌 杀菌活力参数内酰胺类 时间依赖型轻度中度 TMIC克林霉素 时间依赖型轻度中度 TMIC红霉素 时间依赖型轻度中度 TMICTMP-SMZ 时间依赖型轻度中度 TMIC噁唑烷酮类 时间依赖型轻度中度 TMIC氟喹诺酮类 浓度依赖型长效 AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷类 浓度依赖型长效 AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑 浓度依赖型长效 AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素 时间依赖型长效 AUC24/MIC链阳性菌素 时间依赖型长效 AUC24/MIC四环素类 时间依赖型长效 AUC24/MIC万古霉素 时间依赖型长效 AUC24/MIC酮内酯类 时间依赖型长效 AUC24/MIC,时间依赖型抗生素：PK/PD-内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上,-内酰胺类优化暴露时间,杀菌所需%TMICRequired%TMIC for cidal:40%for carbapenems 50%for penicillins 70%for cephalosporins,抑菌所需%TMIC Required%TMIC for static 20%.30%40%,Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.,-内酰胺类中不同药物的最优水平不同,-内酰胺抗菌药物尽量获得最大的 TMIC,前提:选择适当剂量选择安全性高的药物选择抗菌活性高的药(MIC值低的抗生素)给药方法:增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药,MIC,8g/mL,2g/mL,马斯平浓度,时间/小时,8,16,24,马斯平药代动力学,对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较,TMIC90(%),延长滴注时间-优化抗生素疗效,Drusano G.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl 1):S42-50.,美罗培南 1000 mg 最大杀菌的达标率,通过Monte Carlo 模型计算美罗培南每天三次给药方案，在不同输液时间和不同剂量下的达标概率达标值的计算 以满足最大杀菌效率为准,美罗培南2000mg,美罗培南500mg,Drusano G.Personal Communication.,延长给药时间，增大剂量-优化抗生素疗效,浓度依赖型抗生素：PK/PD,参数：峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC(AUIC)抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加提高血药浓度，1 天 1 次给药浓度越高，病原菌清除越快氟喹诺酮类，有较好的PAE治疗严重感染时应AUC24/MIC125，Cmax/MIC8治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63氨基糖苷类 Cmax/MIC8,抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）防突变浓度和突变选择窗概念,防突变浓度（MPC）：在接种菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长平板中的抗菌药物浓度突变选择窗（MSW）：以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围,Baquero 67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press),抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）不同药物浓度的临床疗效,选用具有 2种不同作用靶位的药物或采用MPC值接近MIC值的药物，以消除突变选择窗，减少耐药突变株的产生用杀菌剂时可能并不需要在整个疗程中使血药浓度保持在MPC以上,抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）合理的给药方案,如何选择抗菌药物 经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,抗生素剂量因素（肾功能不全）,肾功能不全的负荷量和维持量经肾排泄的抗生素，负荷量一般不变维持量和剂量间隔应该根据肾功能不全的程度进行修饰中度肾功能不全（Ccr 4060ml/min）维持量减半重度肾功能不全（Ccr 1040ml/min）维持量减半，间隔时间延长一倍尽量选择抗菌谱相似而从肝排泄的药物,抗生素剂量因素（肝功能不全）,肝功能不全患者抗生素剂量的选择有困难没有像血肌酐一样的指标去准确地评价肝功能轻中度肝功能异常通常不需要调节剂量重度肝功能异常对有肝毒性的药物应停用，选择从肾排泄的药物,肝肾功能不全的剂量策略,肝功能不全对严重肝病，把经肝排泄的抗生素的每日总量减少50%替换方法：使用经肾排泄/灭活的抗生素肾功能不全Ccr 4060ml/min，减少50%剂量，给药间隔不变Ccr 1040ml/min，减少50%剂量，给药间隔延长 1 倍替换方法：使用经肝排泄/灭活的药物,如何选择抗菌药物 经验性抗感染治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗感染药物抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,如何选择抗菌药物 应考虑的其它因素,杀菌和抑菌剂严重/复杂感染宜选杀菌剂 单药和联合 静脉和口服 疗程,如何选择抗菌药物 单药还是联合？,主张单药治疗单药比联合用药合理，单一药物可有效治疗大多数的感染节省费用减少药物间相互作用和药物不良反应 减少二重感染的机会无危险因素患者的CAP/HAP抗生素经验性治疗宜选用单药治疗（05/07ATS指南）,无危险因素患者抗生素的经验性治疗,可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感金黄色 葡萄球菌（MSSA）G-肠杆菌(敏感)肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙雷氏菌属,推荐抗生素头孢三嗪或左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南,ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,(HAP/VAP/HCAP),如何选择抗菌药物 单药还是联合？,主张联合治疗目前现状：对于怀疑或者确诊有G-菌感染的HAP使用抗生素联合治疗是一种十分常用的治疗措施，理由：协同作用，尤其在治疗铜绿假单孢菌菌血症，可补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗过程中出现耐药？治疗有MDR感染风险因素的病人,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,抗菌药物联合使用,Crit Care Med 2008 Vol.36,No.1,There is no evidence that combination therapy improves survival when compared with monotherapy,-41 trials randomizing 7,015 patients,Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia:systematic review and meta-analysis of randomized trials,Crit Care Med 2008 Vol.36,No.1,There was no evidence that combination therapy results in lower rates of treatment failure but rather a statistically nonsignificant trend to higher rates of treatment failure when combination therapy is used.,meta-analysis of randomized trials,FIGURE 4.Analysis of studies comparing the effect of combination antiinfective therapy versus monotherapy on mortality in Pseudomonas aeruginosa bacteraemia.,EUR RESPIR REV 2007;16:52,ATS&IDSA HAP指南治疗建议,针对具有MDR 菌株感染危险因素的患者的初始经验性治疗,ATS 171:388-416,如何选择抗菌药物 单药还是联合？,05年ATS/IDSA对于这个问题没有给出绝对的答案，指南推荐：尽可能使用单药治疗，因为联合治疗通常比较昂 贵，并且使病人暴露在不必要的抗生素环境中，加重了MDR发生的风险，同时不良反应的发生率高 对于有MDR感染危险因素的需要使用联合治疗对于重症VAP的病人，需要起始联合治疗然后再改为 单药治疗,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,哪些情况下需要覆盖MRSA？,耐药葡萄球菌感染的高危因素长期住院（14天）在ICU内高龄、营养不良及慢性疾病病人机体免疫低下前期使用多种抗生素外科手术、创伤及烧伤侵袭性诊疗使用呼吸机,哪些情况下需要覆盖MRSA？,肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程FQs 治疗已接受多种抗G-治疗无效所在社区流行MRSA吸毒者MV7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见G球菌,Leone et al.Crit Care Med 2007;35:379-385,意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗,入住ICU7d先期抗菌治疗 65岁金葡菌携带涂片见G+球菌严重脓毒症/脓毒症休克2项：加入抗MRSA经验性治疗,抗菌药物应用指导原则,抗菌药物的联合应用要有明确指征：病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或 2 种以上病原菌感染单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,CAP抗生素的选择 非住院者,既往健康，3月内未使用抗生素者首选大环内酯类，次选强力霉素 存在合并症如：慢性心、肺、肝、肾疾病，DM，酗酒，恶性肿瘤、脾缺如、免疫抑制状态，应用免疫抑制剂，3月内使用抗生素者（推荐使用其他种类药物）呼吸道喹诺酮（莫西沙星、吉米沙星，左氧氟沙星750mg-内酰胺类 大环内酯在耐大环内酯肺炎链球菌（MIC16g/ml）流行区域（耐药率25）考虑使用推荐的药物,IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults.CID 2007:44(Suppl 2).S27,CAP抗生素选择 非ICU住院患者,呼吸道喹诺酮-内酰胺类大环内酯,两种治疗同样有效，但应根据患者既往用药历史选择其一,IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults.CID 2007:44(Suppl 2).S27,CAP抗菌素的选择ICU患者,-内酰胺类（头孢噻肟、头孢三嗪、氨苄西林舒巴坦）阿奇霉素呼吸道喹诺酮（青霉素过敏者：呼吸道喹诺酮氨曲南）怀疑铜绿假单胞菌感染.同时具备抗肺炎链球菌及绿脓杆菌活性的-内酰胺类（哌拉西林三唑巴坦，头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南）环丙沙星左氧氟沙星750mg.上述-内酰胺类氨基糖苷类/阿奇霉素 c.上述-内酰胺类氨基糖苷类/具抗肺炎链球菌活性 的氟喹诺酮类（青霉素过敏者：氨曲南替代上述-内 酰胺类）怀疑社区获得性MRSA感染加用万古霉素或者利奈唑胺,IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults.CID 2007:44(Suppl 2).S27,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案-内酰胺类+氨基糖苷类或大环内酯类哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷类（希舒美、罗红霉素）头孢他啶+氨基糖苷类-内酰胺类+喹诺酮类 哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF 头孢他啶+CIP或LVF,不动杆菌感染的治疗,传统的单药治疗 Carbapenems Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam联合用药治疗Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/sulbactam+Aminoglycosides备用药物 Colistin/polymixin E Tigecycline,如何选择抗菌药物 应考虑的其它因素,杀菌和抑菌严重/复杂感染宜选杀菌剂 单药和联合 静脉和口服分级经验性治疗：广谱覆盖降阶梯，窄谱续贯口服轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药（指导原则）疗程,达成共识的重症感染抗生素治疗模式降阶梯治疗,初始适当经验治疗,重视适时降级,应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本-效益比,疗程,欧洲多中心随机研究(N=401),VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似；28天病死率18.8 Vs 17.2；复发率28.9 Vs 26.0。短程治疗组无使用抗生素天数多(13.1 Vs 8.7d,P0.001)，其后出现多重耐药G-杆菌感染频率显著减少(42.5 Vs 62.0,P=0.04)。但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。,JAMA2003;290:2588,Chastre.JAMA 2003,VAP抗生素治疗疗程和累积存活率,NF-GNB faillure,40.6%,25.4%,13.1d,8.7d,Chastre J et al.JAMA.2003;290:2588-2598,Short-Course Therapy for VAP,Prospective,multicenter randomized double blind trial of 8-(n=197)vs 15-day(n=204)therapy for patients with VAP(quantitative confirmation)and appropriate initial therapy Similar mortality at 28 days,similar recurrence rates,more antibiotic-free days with short duration(P.001)Trend to more microbiologic failure for nonfermenting GNB with short course(40.6%vs 25.4%,P=.06)With recurrent infection,fewer MDR pathogens with 8-day therapy(42.1%vs 62%,P=.04),关 于 疗 程,27例VAP临床和气管吸引物培养的研究全部患者接受合理和足够的最初抗生素治疗肠杆菌科14例，铜绿假单孢菌7例，金葡6例，流感3例，肺链1例所有临床参数均在开始治疗6天之内显著改善；流感和肺链全部清除，而肠杆菌科细菌、铜绿、金葡持续存在，尽管体外药敏显示敏感。新的获得性定植，特别是铜绿和肠杆菌科细菌定植出现治疗的第2 W提示：大多数VAP有效抗生素治疗疗效在最初6天内，新的定植出现在第2 W，成为VAP复发的前奏。,AJRCCM 2001;163:1373,CFU=colony-forming units.Adapted from Am J Respir Crit Care Med.2001;163:1373.,Resolution of Clinical Parameters,Adapted from Am J Respir Crit Care Med.2001;163:1373.,Resolution of Clinical Parameters,Adapted from Am J Respir Crit Care Med.2001;163:1374.,Number of Patients With Positive Culture Initial Organism,Adapted from Am J Respir Crit Care Med.2001;163:1374.,Number of Patients With Positive Culture New Organism,疗 程（05年ATS指南）,有些细菌可很快清除，有些可持续存在，如金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌一般使用有效抗生素6天后，病人的各项临床参数都显示显著的改善，而将抗生素治疗延长至14天或更长时间的一个后果是获得性新的细菌定植，尤其是铜绿假单胞菌和肠杆菌属，见于治疗的第二周内大多数VAP病人如果接受合理抗生素治疗，最有可能在最初的6天内产生良好的临床反应，延长的抗生素治疗只会增加耐药菌的定植，进而导致VAP的再次发生,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发,摘自抗菌药物应用指导原则,疗 程,免疫正常患者抗生素的疗程是12周免疫损害患者，慢性细菌感染，慢性病毒和真菌感染或某些胞内菌感染的疗程应延长免疫抑制如HIV，CMV可能需终身抑制治疗抗生素的治疗一般不超过2周延长的抗生素疗程是无益的，还可增加副作用的危险，药物相互间的作用和二重感染,小 结,谢谢,