《心脏内分泌》PPT课件.ppt
心脏的内分泌功能,讲授人:许建平副教授,中南大学基础医学院生理学系,2004年4月,研究简史,1956年 Disch 电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒,1979年 De Bold 实验证明:心房细胞提取物具有强大的利Na+、利尿作用,1981年 提纯数十个氨基酸组成的多肽，命名为心房利尿多肽（atrial natriuretic polypeptide,ANP),1964年 Palade 发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒,1976年 Marie 发现其与钠水负荷有关,1984年 克隆ANP的cDNA,19871989年 克隆其受体cDNA，表达受体，分离出ANP家族其他成员,后来发现：心肌细胞还能合成分泌RAS心内膜内皮细胞：内皮素、血管加压素、5HT、ATP 新近发现：ECRF（NO)、延长心肌收缩因 子（Endocardin）,1988年，Sudoh从猪脑组织中分离脑利尿肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP），后来证实人类心肌组织中也存在BNP，主要存在心室，心房只含有少量BNP。与ANP相似，有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期长23分钟,一、心房肽,（一）名称心房肽 atriopeptin心房利尿钠肽 atrial natriuretic peptide ANP心房钠尿肽、心房利钠肽心钠素 cardionatrin心房利钠多肽 atrial natriuretic polypeptide ANP心房利钠因子 atrial natriuretic factor ANF,心房肌细胞主要含-ANP,-ANP,-ANP,膜蛋白酶,无活性氨基端片段,-ANP,特定条件下,-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-SS-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-,N端,C端,（二）结构（人ANP）,17AA环,N末端越长，排Na利尿效果越好C末端Phe-Arg为血管松弛效应必须片段,ANP基因定位：1号染色体（1p36）3个外显子 2个内含子,（三）ANP含量与释放 1.ANP含量,心房肌细胞：含ANP分泌颗粒600细胞、直径0.3m 右房左房2.5倍,大鼠心房总量约为20g,左房：5.70.5 g,右房：13.3 1.3 g,我国汤健等：,心房,大鼠：0.32 0.05pmol/mg蛋白质,人：0.2 0.8pmol/mg蛋白质,血浆,大鼠：50 1200pg/ml人：10.0 3.1pg/ml508 62pg/ml,部位 ANP（nmol/g）右心房 40.33.5左心房 22.4 1.9右心室 0.29 0.06左心室 0.17 0.03室间隔 0.12 0.02,心脏不同部位ANP的含量,部位 ANP（pmol/g)右上叶 1.20.3右中叶 0.9 0.1右下叶 0.9 0.1左上叶 0.9 0.1左下叶 0.6 0.1,肺不同部位ANP含量,不同体液中ANP含量,ANP(pg/ml)种类血液 50150、腹腔液 0.52.4 脑脊液 2.33.6,2.引起ANP释放的因素：,机械性因素：扩张右心房或右心房，灌流速度增加体液因素：ACh、NA、Vasopressin、高血K、糖皮质激素、甲状腺素、Adr,3.ANP的合成：,前肽原,1,24,25,129,145,152,信号肽,活性肽,25,129,145,152,S,S,S,S,活性肽,152AA,128AA,2Arg,ANP 或 ANP,不同ANP前肽原的AA残基数不同,ANP：116150ANP：120150ANP：120149ANP：126150,ANP受体,A、B型受体（高亲和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布脑组织，cDNA为2895bp，一个亚单位组成，Mr120kD，通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用，降低细胞内钙排钠、利尿、舒张血管,C型受体（低亲和力）：主要分布于肾脏，cDNA为1500bp，由496AA组成的受体蛋白，二个亚单位组成，每个亚单位Mr为65KD，不能通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用；介导ANP的清除,（四）ANP受体,ANPRA、B ANPRC作用形式 与GC偶联 不与GC偶联结构 单体 二聚体分子量 120KD 65KD2结合 ANP ANP降解片段cGMP产率 高 低分布 肾上腺肾小球 血小板 肾小球 内皮血管平滑肌 内皮 血管平滑肌功能 利钠舒血管 调节ANP 抑制醛固酮,ANP的清除机制,与清除受体ANPR-C结合 内在化溶酶体水解ANPR-C再循环。酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对ANP降解。降解速度：肾肝肺血浆通过尿、胆汁排泄,（五）ANP生物学作用1.对心血管系统的作用,ANP,舒张血管降低心输出量抑制RAAS对抗NE刺激迷走神经、激活心化学感受器促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶激肽系统,BP,ANP,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,PLC,磷脂,IP3,VSM内质网钙释放,胞浆钙,Ca2+ATPase,Ca2+泵出移入内质网,胞浆钙,cGMP依赖式蛋白激酶激活,肌球蛋白轻链脱磷酸化,血管舒张,ANP,心肺感受器,迷走N,心血管中枢,HRSV,ANP,原发性或继发性出球A收缩,入球A舒张,肾小球Cap压,肾小球滤过系数,破坏球管平衡,GFR,冲蚀内髓,内髓渗透压,舒张血管,RPF,RAAS,集合管Na重吸收,排钠利尿,2.对肾脏的作用,3.ANP对其它容量调节激素的作用,抑制醛固酮合成：抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成，拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。抑制肾素分泌：ANP入球A扩张牵张刺激 近球细胞抑制肾素分泌减少;ANP GFR增加小管液Na+增高致密斑感受器抑制肾素分泌减少;此外,ANP可直接抑制近球细胞抑制垂体后叶血管升压素释放,4.ANP在体液和电解质调节中的作用,ANP,V回流CVP 细胞外液,心房牵张,心房牵张感受器兴奋,ANP释放,心肺感受器,迷走N传入,VP释放减少,水排泄,交感N传出,血管舒张,RAAS活动,肾排Na+,容量感受器感受刺激,5.ANP对神经系统的作用,抑制下丘脑DA及其代谢产物的生成抑制脑脊液生成,（六）ANP与临床,1.纠 碱,ANP,GFR,HCO3-滤过,纠正慢性代谢性碱中毒,2.调节电解质代谢,ANP,慢性肾衰,钠水潴留,临床上强利尿剂失钾,ANP利尿利钠不失钾,ANP+抗菌素+化学制剂,合用,减轻肾毒性,3.ANP对高血压的影响,原发性高血压合并心功能不全者ANP受体数受体亲和力，对ANP反应性降低，血浆ANP升高,大剂量ANP,利Na、利尿、舒张血管,降低心脏前、后负荷,改善心功能,二、心肌细胞内RAS,肾素：20世纪70年代发现狗心肌细胞含肾素，肾素mRNA，右心房最高、心室其次、左房最低Angiotensinogen：心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多，其mRNA与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出ANG和ANG）血管紧张素转换酶（ACE）：离体心脏能将ANGI转换成ANGIIANGIIR：有高亲和力和低亲和力两种,交感N+肾血流血Na+,球旁细胞,肾素,肝,Angiotensinogen,Angiotensin,ACE,Angiotensin,微A收缩微V收缩,BP血量,血管紧张素酶A,Angiotensin,肾上腺皮质球状带,保Na+水排K,aldosterone,心肌细胞内RAS作用：,1.正性肌力作用,心肌ANGII,自分泌,心肌收缩力,旁分泌,促交感N末梢NE释放,2.诱发心肌肥厚,动物慢性给ANGII,心肌肥大,心肌RNA和蛋白质合成,ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚,3.心肌缺血,心内ANGII,诱发加重心肌缺血,再灌损伤,缺血性心律失常,心肌细胞内RAS的调控,肾素活性及其mRNA,1,Na+摄入量,三、心内膜内皮分泌物质,舒血管物质：ECRF（NO）Endocardin（延长心肌收缩因子）内皮素、血管加压素、5HT、ATP,再见,
