7作用于传出神经系统的药物.ppt

作用于传出神经系统的药物,一、传出神经药物概论二、拟胆碱药与抗胆碱药三、拟肾上腺素药与抗肾上腺素药,一、传出神经药物概论,传出神经分类传出神经的突触传出神经的递质传出神经的受体传出神经的基本生理功能及效应产生的机制传出神经系统药物的基本作用传出神经系统药物的分类,1.传出神经分类,传出神经按解剖学可分为植物神经和运动神经。,植物神经又称自主神经，分为交感神经和副交感神经两类。其都要经过神经节中的突触，更换神经元，然后才达到所支配的器官(平滑肌、心脏、腺体等)。植物神经有节前纤维和节后纤维之分。植物神经主要支配心肌、平滑肌和腺体等的活动（不随意的活动）。,1）植物神经,运动神经自中枢神经系统发出后，中途不更换神经元，直接到达所支配的骨骼肌。因此无节前和节后纤维之分。运动神经支配骨骼肌的运动（随意的活动）。,2）运动神经,传出神经末梢释放的递质主要有乙酰胆碱(Ach)和去甲肾上腺素(NE)两种。它们通过作用突触后膜上相应的受体，影响下一级神经元或效应器细胞的活动，完成神经冲动的传递。根据传出神经末梢释放递质的不同，传出神经可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。,全部交感神经的节前纤维；极少数交感神经节后纤维，如汗腺的分泌神经、有些动物骨骼肌的血管舒张神经等；全部副交感神经的节前纤维、节后纤维;运动神经。,3）胆碱能神经,胆碱能神经的神经元内能合成乙酰胆碱(ACh)，当神经兴奋时，末梢释放乙酰胆碱。包括:,去甲肾上腺素能神经的神经元内能合成去甲肾上腺素(NE)，当神经兴奋时，末梢释放去甲肾上腺素。几乎全部交感神经节后纤维都属于此类。,4）去甲肾上腺素能神经,传出神经尤其是交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。,2.传出神经的突触,突触系指神经元之间或神经元与效应细胞之间连接并完成信息传递的重要结构。突触由突触前膜、突触后膜及突触间隙三部分组成。,节前纤维,节后纤维,神经节,化学递质,效应器,受体,突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位，前膜存在受体。突触后膜:效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。突触间隙:前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有151000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。,3.传出神经的递质,神经冲动不是以生物电通过突触间隙直接达到次一级细胞，而是当神经冲动到达神经末梢时，从末梢的突触前膜释放出化学性物质递质(transmitter)，作用于次一级神经元或效应器，从而完成神经冲动的传递过程。递质在神经末梢的膨体内合成、贮存，由突触前膜释放，释放的递质与突触后膜的受体结合产生效应，或被酶所灭活。传出神经末梢释放的递质主要有：乙酰胆碱(Ach)和去甲肾上腺素(NA)两种。突触的传递过程容易受到药物的影响，对神经系统有高度选择作用的药物，大多是影响突触传递的某一过程。,1921年Loewi的离体双蛙心灌流实验提示迷走神经可释放一种抑制性物质。1922年，Dale证明这种物质是Ach。1946年，Von Euler用类似的方法证明心脏交感神经兴奋会释放NA，与Ach相反可使心率加快。,1）Ach的合成、贮存、释放和消除,Ach的合成,乙酰胆碱递质的生物合成步骤,Ach的贮存,Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)所水解，形成乙酸和胆碱，约1/3-1/2的胆碱被胆碱能神经主动摄取，供再利用。,Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000-50000分子的Ach。,Ach的释放,胞裂外排和量子化释放。,Ach的消除,2）NA的合成、贮存、释放和消除,NA的合成,囊泡,胞浆,酪氨酸,多巴胺-羟化酶,多巴脱羧酶,多巴,多巴胺,酪氨酸羟化酶,NA,Ad,苯乙胺-N甲基转移酶,其中酪氨酸羟化酶是限速酶,包括NA在内有儿茶酚胺类递质的生物合成步骤,NA的贮存,NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。,NA的释放,胞裂外排：当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，NA排入突触间隙。量子化释放(quantal release)：每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。从囊泡中溢出、置换出NA。,释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。,NA的消除,神经摄取或摄取贮存型：释放到间隙的NA约有75-90%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。属主动转运机制。非神经摄取或摄取代谢型：心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。,摄取,消除,神经摄取的NA末进入囊泡的部分可被胞质中线粒体膜上的单胺氧化酶(MAO)破坏。非神经摄取的NA可被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和MAO所破坏。,传出神经化学递质传递冲动示意图,4.传出神经的受体,能选择性与Ach结合的受体，称胆碱受体。位于副交感神经节后纤维支配的效应器上的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药特别敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体，简称M受体；该受体兴奋所产生的效应称为毒蕈碱样作用，即M样作用。阿托品类药物能选择性阻断M受体,4.1受体的分类：根据递质选择性与受体结合的不同而命名。,位于神经节细胞及骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱特别敏感，称为烟碱型胆碱受体，简称N受体。该受体兴奋引起的效应称烟碱样作用，即N样作用。N受体可分为神经元型（N1型）和肌肉型（N2型）两种亚型。位于神经节细胞膜上的N1受体可被六羟季胺阻断；而在骨骼肌细胞膜上的N2受体能被筒箭毒碱阻断。,能选择性与NA结合的受体，称为肾上腺素受体。大部分分布于交感神经节节后纤维支配的效应器（汗腺除外）细胞膜上。依受体对激动剂敏感性的不同，分为肾上腺受体(简称受体)及肾上腺受体(简称受体)。肾上腺受体主要分布于皮肤、黏膜、内脏的血管、虹膜辐射肌和腺体细胞等效应器细胞膜上，以及去甲肾上腺素能神经末梢的突触前膜。肾上腺受体分为l受体和2受体，l受体主要分布于心脏，2受体主要在支气管、血管平滑肌细胞膜上。,以配体对不同组织M受体亲和力的不同,将M受体分为五种亚型,即M1、M2、M3、M4、M5。按分子生物学分为m1、m2、m3、m4、m5 五种受体，分别与上述各亚型对应。M受体属G蛋白偶联受体，是一种糖蛋白，相对分子量约200 000，有7个跨膜区（TM-）和3个胞浆环，3个细胞外环，N端位于细胞外，C端位于细胞内。各亚型M受体之间的差异主要取决于连接TM和TM之间的胞浆环。,胆碱受体,1）毒蕈碱型胆碱受体(M受体),M受体及七个跨膜区在膜上示意图,各亚型M受体的分布及功能：,M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。突触前膜：激动时抑制Ach释放。神经节：神经节去极化。胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。瞳孔括约肌、睫状肌。,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1 胆碱受体的信号转导机制,M2：中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。心脏：窦房结、心房，房室结、心室，激动时抑制。M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿肌兴奋收缩。血管平滑肌扩张 中枢抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中枢神经M5:中枢神经,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱，自律性下降,M2 胆碱受体的激动效应,2）烟碱型胆碱受体(N受体),N1(NN)受体：神经节N受体。N1受体兴奋引起神经节和肾上腺髓质兴奋交感和副交感兴奋。N2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体。N2受体兴奋引起骨骼肌收缩。,N受体是一种配体门控型离子通道。由四种不同的亚基构成五聚体（2）的糖蛋白。五个亚基都贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道。两个亚基上都含有Ach结合位点，其余亚基仅起支持作用。Ach与位点结合后，引起通道构象改变，从关闭状态变为开放状态，从而调节Na+、K+、Ca2+的跨膜流动。,N受体及四个跨膜区在膜上示意图,肾上腺素受体,按目前标准将肾上腺素受体（AR）分为1、2 和受体三大亚型。其中1又分为1A、1B、1D三种亚型，2又分为2A、2B、2C三种亚型，受体又分为1、2、3三种亚型。肾上腺素受体（包括受体和受体）与M胆碱受体相似，均属于G蛋白偶联受体，有7个跨膜区段，之间形成3个细胞外环和3个细胞内环。递质或激动药与受体结合后，触发信号转导途径，调节细胞功能。,三种肾上腺素受体亚型的结构模式图,1受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管的1受体激动时血管收缩，冠状血管收缩；胃肠平滑肌松弛。,1)受体,突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放。突触后膜（20%）:皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。,2受体：,1受体激动效应的信号转导过程,1受体：心脏1受体激动时兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。2受体：支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张；骨骼肌收缩。糖原分解、糖异生、脂肪分解。突触前膜受体：激动时促进NA释放。中枢受体：激动时交感神经活性增加。,2)受体,受体激动药与1，2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白(Gs),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,受体激动效应的信号转导过程,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+等）（作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器（Ca2+,K+离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结:,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）,生 物 效 应,4.2 突触前受体对递质释放的调节,4.3 传出神经所支配效应器受体的分布及其效应,4.3 传出神经所支配效应器受体的分布及其效应,5.传出神经的基本生理功能及效应产生的机制,机体多数器官都同时接受去甲肾上腺素能神经与胆碱能神经的双重支配。当去甲肾上腺素能神经兴奋时，表现心脏兴奋，心跳加快，皮肤黏膜与内脏血管收缩，血压上升，支气管和胃肠道平滑肌舒张，瞳孔扩大等，相当于递质去甲肾上腺素的作用。上述生理功能的改变有利于机体机能活动增强和对环境应激反应的需要。,传出神经的基本生理功能,当机体进行休整和能量蓄积时，就发生胆碱能神经节后纤维兴奋过程，基本表现与去甲肾上腺素能神经兴奋时相反的生理效应，即心跳弛缓、血管扩张、血压下降、支气管和胃肠平滑肌收缩、瞳孔缩小。去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经对机体多数器官作用基本相反，可是从整体来看，这两类神经功能的相互拮抗并不是对立的，而是在中枢神经系统调节下，它们的功能既对立，又统一,使机体的生理机能更好地适应内、外环境的变化需要，维持正常的生理状态。,5.传出神经系统药物的基本作用,结合后能激动受体，产生与递质相似作用的药物，称为拟似药或激动药，如拟胆碱药、拟肾上腺素药。结合后不激动受体，而妨碍递质与受体结合，产生与递质相反作用的药物，称为拮抗药或阻断药，如抗胆碱药、抗肾上腺素药。,1）直接作用于受体,密胆碱能抑制Ach的合成，产生阻断作用。Ach的失活主要是被胆碱酯酶水解，而抗胆碱酯酶药通过抑制AchE活性，减少Ach破坏，从而增加突触间隙中Ach的浓度，产生拟胆碱作用。,2)影响递质,NA的消除与乙酰胆碱不同，NA主要靠突触前膜的摄取进入囊泡中的贮存部位而失活。亦可被酶所破坏，酶对NA的破坏不是NA立即失效的主要原因，因此有关酶抑制药实际意义不如抗胆碱酯酶药。通过促进递质的释放而发挥拟似递质作用的药物，如麻黄碱，它可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放NA；氨甲酰胆碱可促进胆碱能神经末梢释放Ach。亦可通过影响递质在神经末梢的贮存而发挥作用。如利血平抑制去甲肾上腺素能神经末梢囊泡对NA的摄取，使囊泡内贮存的NA逐渐减少乃至耗竭，妨碍去甲肾上腺素能神经冲动的传导，表现出拮抗去甲肾上腺素能神经的作用。,按照药物对传出神经突触传递过程的主要作用环节(递质或受体)及作用性质(拟似或拮抗，激动或阻断)进行分类。,6.传出神经系统药物的分类,二、拟胆碱药与抗胆碱药,拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与递质乙酰胆碱相似的药物。根据作用机制不同分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动药及发挥间接作用的抗胆碱酯药两种类型。,胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱、氨甲酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果芸香碱、氨甲酰甲胆碱N胆碱受体激动药：烟碱、洛贝林,抗胆碱酯药,易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡啶的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,拟胆碱药,乙酰胆碱(Acetylcholine),【理化性质】为胆碱能神经递质，属季铵类化合物，可人工合成。化学性质不稳定，遇水易分解。【体内过程】脂溶性低，不易透过生物膜，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。作用广泛，选择性不高，因此在临床上无应用价值。,胆碱受体激动药,M、N受体激动药,【药理作用】Ach直接作用于M受体和N受体，产生M样作用和N样作用。M样作用：Ach小剂量即能兴奋M受体，发挥相当于兴奋胆碱能神经全部节后纤维所产生的作用。即心脏抑制、血管扩张、血压下降、支气管、胃肠道与泌尿道等平滑肌兴奋，括约肌松弛，汗腺、唾液腺等腺体分泌增加，眼虹膜括约肌和睫状肌收缩等。,N样作用：Ach剂量稍大可兴奋神经节上的N1受体，发挥相当于兴奋运动神经及全部植物神经节所产生的作用，胃肠道、膀胱和腺体以胆碱能神经占优势，心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势，故Ach兴奋N1受体的结果是胃肠道、膀胱平滑肌兴奋，腺体分泌增加，小血管收缩，血压升高。Ach 还可兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的N1受体，引起肾上腺素释放。Ach还能兴奋运动神经终板上的N2受体引起骨骼肌收缩。中枢神经系统中有M和N受体分布，但Ach不易透过血脑屏障，故Ach的中枢作用不明显。【临床应用】无临床应用价值，作为药理学研究工具药。,氨甲酰胆碱(Carbachol,Carbamylcholine),【理化性质】又名卡巴胆碱，卡巴可，为人工合成的胆碱酯类，化学结构与Ach相似。无色或淡黄色小棱柱形结晶或结晶性粉末，有潮解性。极易溶于水，水溶液稳定，耐高温。【体内过程】不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。,【药理作用】作用与乙酰胆碱相似，能直接兴奋M受体和N受体，并可促进胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥间接拟胆碱作用。用药35分钟，唾液分泌增强，持续30分钟左右。用药3040分钟胃液分泌可增加几倍，肠液的分泌可增加23倍，可持续1.53h。氨甲酰胆碱是胆碱酯类作用最强的一种，其特点为性质稳定，作用强且持久;对胃肠、膀胱、子宫等平滑肌器官作用强。对心、血管系统作用较弱。小剂量即可促使消化液分泌，加强胃肠收缩，促进内容物迅速排出，增强反刍兽瘤胃的反刍机能。一般剂量对骨骼肌无明显影响，但大剂量可引起肌束震颤，乃至麻痹。,【不良反应】禁用于老年、瘦弱、妊娠、心肺疾患及机械性肠梗阻等患畜；切勿肌肉注射和静脉注射；中毒时可用阿托品进行解毒，但效果不理想；为避免不良反应，可将一次剂量分作23次注射，每次间隔30分钟左右。【临床应用】用于治疗胃肠弛缓、肠便秘、胃肠积食、前胃弛缓、分娩时与分娩后子宫弛缓、胎衣不下及子宫蓄脓等。,槟榔碱(Arecoline),【来源】为槟榔成熟果实中提取的一种生物碱，现可人工合成。【作用】能直接兴奋M受体和N受体，具有比毛果芸香碱更强的M样作用，兼具N样作用。可促使胃肠蠕动增强，子宫收缩和膀胱收缩，虹膜扩约肌收缩而使瞳孔缩小，眼内压下降等，对平滑肌的作用比毛果芸香碱强，与毒扁豆碱相似，对腺体的作用强度与氨甲酰胆碱大致相同。槟榔碱有驱绦虫作用，作用机理与拟胆碱作用有关。,【不良反应】作用较强烈，安全范围小，尤其对牛、羊呼吸道平滑肌和腺体分泌的作用强烈，宜慎用。【临床应用】兽医临床常用于驱绦虫。,毛果芸香碱(Pilocarpine),【理化性质】又名匹鲁卡品，系由毛果芸香属植物中提取的一种生物碱，现已能人工合成，常用其硝酸盐。硝酸毛果芸香碱为有光泽的无色晶体，极易溶于水，味微苦，水溶液稳定，遇光易变质。,M受体激动药,【药理作用】毛果芸香碱能直接选择性兴奋M胆碱受体，产生与节后胆碱能神经兴奋时相似的效应。对多种腺体和胃肠平滑肌有强烈的兴奋作用，大剂量时亦能出现N样作用及兴奋中枢神经系统。对眼部的作用明显，无论是局部点眼还是注射都能兴奋虹膜括约肌上的M胆碱受体，致使虹膜括约肌收缩，使瞳孔缩小，使前房角间隙扩大，房水易于通过虹膜静脉窦进入循环，从而降低了眼内压。,M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用上：胆碱受体阻断药的作用；下：胆碱受体激动药的作用；箭头示房水流向及睫状肌收缩或松弛的方向,房水出路箭头示房水回流方向,【不良反应】妊娠动物不用，完全阻塞的便密不用，使用后应注意补液。出现中毒可用阿托品解救。【临床应用】主要用于大动物不全阻塞性肠便密、前胃弛缓、瘤胃不全麻痹。0.52%的溶液点眼，作缩瞳剂，治疗眼科疾病。,氨甲酰甲胆碱(比赛可灵，Bethanecholine),为人工合成的胆碱酯类。与氨甲酰胆碱一样，不易被胆碱酯酶水解。主要表现为M样作用，N样作用微弱或没有，对胃肠道、膀胱和虹膜等平滑肌器官有较强的选择作用，对心血管系统的作用比较微弱，作用强度仅为氨甲酰胆碱的1/10，阿托品可迅速阻止或取消其M样作用，因此临床应用安全性大。,三种胆碱酯类药物的作用比较,毒蕈碱由捕蝇蕈中分离提取。毒蕈碱与M胆碱受体结合，产生M样作用。民间常因食用野生蕈而中毒，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、低血压、休克等。除毒除采用支持疗法外，可多次肌内注射阿托品。毒蕈碱虽具有重要药理活性，但不作为治疗药物。,毒蕈碱(Muscarine),N胆碱受体激动药有烟碱、洛贝林、四甲铵等，其中烟碱、洛贝林为天然生物碱，四甲铵为人工合成化合物。N胆碱受体分为N1和N2两种亚型，N1受体分布于神经节，N2受体分布于骨骼肌。N1受体激动药分为两类：一类以烟碱为代表，特点是兴奋神经节的作用迅速，可为非去极化型神经节阻断药（筒箭毒碱）所阻断；第二类包括毒蕈碱、乙酰甲胆碱、部分抗胆碱酯酶药，特点是兴奋神经节的作用缓慢，可为阿托品样药物所阻断。烟碱又名尼古丁，从烟叶中提取，作用广泛，无临床应用价值，仅具毒理学意义。,N受体激动药,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶,真性胆碱酯酶：又称乙酰胆碱酯酶，主要 存在于胆碱能神经元、神 经肌肉接头、红细胞以及 某些其他组织。可迅速水 解Ach。假性胆碱酯酶：主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经交质中。对Ach 作用弱，可水解其他酯类，如琥珀胆碱。,胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图,抗胆碱酯酶药和Ach一样，能与AchE结合，但结合更牢固，水解缓慢，使胆碱能神经末梢释放的Ach水解破坏减少而造成Ach大量堆积，表现出M样和N样作用。按抗胆碱酯酶药与AchE结合后水解速度的快慢，可分为易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明、毒扁豆碱）和难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷制剂）,新斯的明(Neostigmine),【理化性质】是人工合成的二甲氨甲酸酯类药物。白色结晶性粉末，无臭味苦，有引湿性。极易溶于水。【体内过程】口服难吸收且不规则。不易通过血脑屏障，滴眼也不易通过角膜。与血浆蛋白结合率达1525%。体内部分药物被血浆假性胆碱酯酶水解，肝脏亦代谢一部分，经胆道排出。,易逆性抗胆碱酯酶药,【药理作用】新斯的明竞争性地与AchE结合，抑制了AchE的活性，使胆碱能神经末梢释放的Ach破坏减少，突触间隙中Ach积聚，表现出M样和N样作用。对骨骼肌的兴奋作用最强；新斯的明对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强；对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱；对中枢作用不明显；收缩瞳孔和睫状肌的作用较毒扁豆碱弱。选择性较高，毒性较低，临床应用几乎取代了毒扁豆碱。作用机理是能可逆的抑制胆碱酯酶，表现出乙酰胆碱的M样及N样作用。,新斯的明抑制胆碱酯酶过程示意图,乙酰化AchE二甲氨基甲酰化AchE 磷酰化AchE,三种AchE复合物的水解速率比较：,【不良反应】机械性肠梗阻、胃肠完全阻塞或麻痹、痉挛疝及孕畜等禁止使用。用药过量中毒时，可用阿托品解救。【临床应用】临床上适用于重症肌无力；箭毒中毒；术后腹气胀或尿潴留；牛、羊前胃弛缓或马肠道弛缓；子宫收缩无力和胎衣不下等；用1%溶液用做缩瞳药。,毒扁豆碱(Physostigmine),又称依色林（Eserine），为豆科植物毒扁豆种子提取的生物碱，可人工合成。属叔铵盐，脂溶性高，口服易吸收，可通过血脑屏障。给药后易引起全身性乙酰胆碱蓄积，产生广泛的胆碱能神经反应。可用作眼科缩瞳药，常与阿托品交替使用，防止虹膜炎时虹膜与角膜粘连。,吡啶斯的明(Pyridostigmine,Mestinon),【理化性质】吡啶斯的明是一种人工合成的季胺化合物，呈结晶粉末状，有愉悦的气味，味苦，易吸湿，白色或接近白色。易溶于水和乙醇，注射液在碱性溶液中不稳定。【体内过程】吡啶斯的明在胃肠道内只有少量吸收，其缓释片剂的吸收比常规片剂更不稳定。一般口服后1小时内会发挥药效。常规剂量下，本药可分布于体内大多数组织中（脑、小肠壁、脂肪组织或胸腺除外），可穿过胎盘。可被肝代谢，也可被胆碱酯酶水解。,【药理作用】能与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱酯酶，从而抑制乙酰胆碱水解，导致乙酰胆碱在胆碱能突触上累积，从而产生胆碱能作用。其抗胆碱酯酶效力仅为新斯的明的1/20；抗箭毒类骨骼肌松弛药的作用和兴奋肋肠平滑肌的作用较强，约新斯的明的1/4。在正常剂量下，吡啶斯的明不能进入中枢神经系统（与其季胺结构有关），但过量用药会产生对中枢神经系统的影响。【不良反应】临床上应用副作用少。支气管痉挛性疾病、癫痫、心搏徐缓或其他心律不齐、迷走神经兴奋或胃肠道疾病患者慎用。【临床应用】主要用来治疗动物的重度肌无力（极少用于猫），一般对后天性重度肌无力比先天性的更有效。,是从石蒜属植物中提取的一种生物碱，可人工合成。是短暂的可逆性胆碱酯酶抑制药，其体外抗胆碱酯酶活性仅为毒扁豆碱的1/10，对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接激动作用，可用于重症肌无力的治疗，但疗效差。本药作用时间长，可穿透血脑屏障，其不良反应同新斯的明，但较轻，可用阿托品对抗。禁用于癫痫、运动机能亢进、心绞痛、心动过缓、支气管哮喘等。,加兰他明(Galanthamine),胆碱酯酶复活药是一类能使已被磷酰化的胆碱酯酶恢复活性的药物，它不但使单用阿托品不能控制的严重有机磷中毒得到解救，而且还可显著缩短中毒的病程。常用的胆碱酯酶复活药有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类化合物。该类药物与磷酰基的结合力比AchE更强，可置换出游离的AchE，恢复其活性。,胆碱酯酶复活药,【适应症】1）本类药物对平滑肌的M样作用可用于治疗：胃肠弛缓、大肠便秘、前胃弛缓、食道梗阻、子宫弛缓、胎衣不下、子宫蓄脓、排除死胎及膀胱弛缓引起的尿潴留等，眼科上可用作缩瞳药；2）本类药对骨骼肌的N样作用可用于治疗：进行性肌营养不良、重症肌无力、箭毒中毒、氨基糖苷类抗生素引起的呼吸衰竭、神经疾患或外伤引起的感觉和运动障碍、多发性神经炎、脊神经根炎等。,拟胆碱药的临床应用,【合理选药】拟胆碱药的作用快而强，多数药物选择性作用小，故毒性大，不良反应较多见，因此用药需谨慎，应明确适应症，严格掌握剂量。1）治疗应用其M样作用时，可选用毛果芸香碱、氨甲酰胆碱、氨甲酰甲胆碱、槟榔碱、毒扁豆碱和新斯的明等，其中尤以毛果芸香碱、氨甲酰胆碱、氨甲酰甲胆碱和新斯的明等较为适用。毛果芸香碱直接选择性作用于节后M受体，且作用温和、毒性小，过量中毒用阿托品易于解毒；氨甲酰胆碱作用强烈，需使用得法保安全；氨甲酰甲胆碱与毛果芸香碱相似，安全范围大；新斯的明作用较毒扁豆碱缓和且对胃肠选择作用较高，多选用。,2）治疗应用其N样作用时，多用新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明和加兰他明等。其中毒扁豆碱和吡啶斯的明可透过血脑屏障，故中枢作用较强；加兰他明和吡啶斯的明虽选择性较强、毒性低，但在兽医临床上应用不多；槟榔碱多用作驱绦虫药。毒扁豆碱还可作为麻药的催醒剂。【注意事项】1）应用拟胆碱药（如氨甲酰胆碱）治疗动物（如马）便秘时，常先灌服盐类泻药和大量水，随后皮下注射，而且最好一次剂量分两次注射，每次间隔半小时；2）完全梗阻的肠便秘，禁用拟胆碱药；3）年老、体弱、妊娠、心肺疾患和机械性肠梗阻等动物禁用拟胆碱药；4）拟胆碱药过量发生中毒时，可用阿托品解毒。,抗胆碱药（Anticholinergic drugs）又称胆碱受体阻断药，是一类能与Ach竞争受体，阻断Ach与胆碱受体结合，进而产生抗Ach的作用。分为M胆碱受体阻断药（阿托品、东茛菪碱、山茛菪碱）和N胆碱受体阻断药。N胆碱受体阻断药又分为N1胆碱受体阻断药（美加明、六甲双铵）和N2胆碱受体阻断药（琥珀胆碱、筒箭毒碱）。另外还有中枢性抗胆碱药（二苯羟乙酸奎宁酯）。,抗胆碱药,阿托品(Atropine),【理化性质】是从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪等提取的一种生物碱，现已能人工合成，临床用其硫酸盐。系无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，极易溶于水，水溶液久置易变质。【体内过程】易从胃肠道和黏膜吸收，吸收后快速分布于全身组织；在组织内大部分为阿托品酯酶水解失效，小部分以原形随尿液排出，各种动物体内的阿托品酯酶的分布不一样；可通过胎盘屏障和血脑屏障。,M胆碱受体阻断药,【药理作用】阿托品的作用机理系竞争性与M受体相结合，使胆碱受体不能与乙酰胆碱或其他拟胆碱药结合，因其内在活性很小，一般不能产生激动受体的作用，故表现出胆碱能神经被阻断的作用；大剂量也能阻断神经节和骨骼肌中的N受体。1）对平滑肌的作用 对胆碱能神经支配的内脏平滑肌均具有松弛作用，一般对正常活动的平滑肌影响较小，而对过度收缩或痉挛的平滑肌松弛作用极显著。对各种平滑肌如胃肠、支气管、输尿管、输胆管、膀胱等的痉挛都有解痉作用，但对支气管痉挛的解痉作用不如肾上腺素强烈，对子宫平滑肌无效；,2）对眼的作用 阿托品可使虹膜括约肌和睫状肌松弛，表现为散瞳、眼内压升高和调节麻痹。3）对腺体的作用 唾液腺与汗腺对阿托品极敏感。小剂量能使唾液、气管及汗腺(马除外)分泌减少。较大剂量可减少胃液分泌；但对胃酸的分泌影响较小，对胰腺、肠液等分泌影响也甚少。4）对心血管系统作用 对正常心血管系统并无明显影响，但大剂量阿托品能扩张外周及内脏血管，解除小血管的痉挛；另外，较大剂量阿托品可解除迷走神经对心脏抑制作用，对抗因迷走神经过度兴奋所造成的传导阻滞及心律失常，因阿托品能提高窦房结的自律性，缩短心房不应期，促进心房内传导，使心率加快。,拟胆碱药和抗胆碱药对眼的作用上：拟胆碱药的作用；下：抗胆碱药的作用,5）中枢作用 大剂量阿托品吸收后可呈现明显的中枢兴奋作用，如兴奋迷走神经中枢、呼吸中枢、大脑皮层运动区和感觉区；中毒量时，大脑和脊髓强烈兴奋，动物表现兴奋不安、运动亢进、不协调、肌肉震颤，随后由兴奋转为抑制、昏迷，终因呼吸麻痹而死。毒扁豆碱可对抗阿托品的中枢作用。6）解毒作用 动物有机磷中毒时，由于体内乙酰胆碱的大量堆积，而出现强烈的M样和N样作用。此时可应用阿托品治疗，能迅速有效地解除M样作用的中毒症状。,【不良反应】1）阿托品用于治疗消化道疾病时，易导致肠臌胀、便秘等，尤其是消化道内容物多时，加之饲料过度发酵，更易造成胃肠过度扩张乃至胃肠破裂。2）各种家畜对阿托品的感受性有种间差异，一般而言，草食动物比肉食动物的敏感性低些；3）阿托品过量中毒症状：口腔干燥、瞳孔扩大、脉搏与呼吸数增加、兴奋不安、肌肉震颤等。严重时表现体温下降、昏迷、呼吸浅表、运动麻痹、括约肌松弛，最后终因窒息而死亡。4）阿托品过量中毒时，除用毛果芸香碱、毒扁豆碱进行对抗外，还应加强护理，注意导尿，防止胃肠臌胀，维护心脏功能等。,【临床应用】1）用于胃肠道及支气管平滑肌过度痉挛。2）用于有机磷酸中毒，可与胆碱酯酶复活剂解磷啶、双复磷等配合应用，亦可解毛果芸香碱过量造成的中毒。3）用于麻醉前给药，以防腺体分泌过多而引起呼吸道堵塞或吸入性肺炎。4）用051%溶液或34%眼膏点眼，防止虹膜与晶状体粘连，用于治疗虹膜炎、周期性眼炎及做眼底检查用。,山茛菪碱(Anisodamine),【理化性质】为我国从唐古拉莨菪中提取的生物碱，又称“654”。人工合成品称为“654-2”。天然山莨菪碱为消旋品。【体内过程】口服吸收较差，通常用量比肌内注射大3倍，不易透过血脑屏障。,【药理作用】作用与阿托品相近。其解除胃肠平滑肌痉挛和心血管抑制作用与阿托品强度相近或略弱，能解除微血管痉挛，改善微循环，但抑制腺体分泌和散瞳作用较弱，中枢兴奋作用较小。与阿托品相比，具有选择性较高、副作用较小、毒性较低等优点。【不良反应】个别动物有过度敏感呈现阿托品样中毒性反应。发生中毒时可用毛果芸香碱和毒扁豆碱等解救。【临床应用】临床上替代阿托品用于疝痛、中毒性休克及有机磷中毒等治疗及内脏平滑肌解痉。本品还有防止血小板凝集和血管栓塞作用。,东茛菪碱(Scopolamine),【药理作用】为从洋金花中提取的一种生物碱，常用期氢溴酸盐。东茛菪碱在莨菪类药物中对中枢神经的抑制作用最强，小剂量主要为镇静作用，较大剂量可产生催眠作用；本药的抗震颤作用和镇痛作用也是莨菪类药中最强的，故临床上东茛菪碱对各类抽搐患者的镇痉作用最佳；本品的外周抗胆碱作用和阿托品相似，仅是对眼平滑肌（虹膜、睫状体）和腺体（唾液、支气管腺和汗腺）分泌的抑制作用较强，对心血管作用较弱，本品还具有解除平滑肌痉挛和改善微循环作用。东茛菪碱对中枢作用可随剂量或动物种属不同而异，可使马属动物呈现中枢兴奋作用，对其他动物多呈现较强的镇静、催眠及麻醉作用；与氯丙嗪有明显的协同作用。,【不良反应】大剂量时有中枢神经兴奋作用，常有口干心率加快及血压升高等不良反应。【临床应用】1）麻醉前给药 其不仅具有镇静作用，还具有兴奋呼吸中枢及较强的抑制分泌作用，故麻醉前给药较阿托品更好；常与氯丙嗪、硫喷妥钠、二甲苯胺噻唑、合用麻醉马、牛、犬等；2）由于东茛菪碱对呼吸中枢的兴奋作用比阿托品强，且有较强的中枢镇静作用，抗震颤作用为阿托品的10-20倍，可弥补阿托品对N样症状治疗的不足，是抢救有机磷中毒的首选药；,3）治疗震颤麻痹症 可缓解流涎、震颤和肌肉强直等症状，与其抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关；4）防晕动病 为有效的防治晕动病药物之一，主要与其抑制大脑皮层或前庭神经内耳功能以及抑制胃肠蠕动作用有关，与苯海拉明合用效果更好，预防性给药效果好，已发生恶心和呕吐则疗效降低，还可用于妊娠呕吐。,后马托品(Homatropine),为阿托品的合成代用品之一，氢溴酸后马托品为白色或结晶性粉末，无臭，易溶于水。药理作用与阿托品相似，但作用弱，约为阿托品的1/10-1/5。对眼的作用较阿托品快，而且持续时间较短，调节麻痹作用不完全，升高眼内压作用也较阿托品小。与可卡因合用，可增强扩瞳作用。氢溴酸后马托品一般不供内服，常制成1-2%溶液作为扩瞳药，已代替阿托品常用于眼科。,颠茄(Belladonna),颠茄由茄科植物颠茄叶和根干燥而得。其主要成分为茛菪碱，作用与阿托品相同，但含量低而作用弱。临床上常制成酊剂或浸膏剂等口服，用于胃肠解痉及抑制腺体过量分泌。,N1胆碱受体阻断药，又称为神经节阻断药，是一类能阻断神经节传递功能的药物。其或与乙酰胆碱竞争神经节细胞膜上的N1受体，干扰乙酰胆碱与受体的结合，或阻断与受体偶联的离子通道，使节前纤维末梢释放的乙酰胆碱不能引起节后细胞的去极化反应，从而阻断神经冲动在神经节的传递。该类药物对神经节阻断的选择性低，对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，因而其结合效应视支配器官的神经何种占优势而定。,N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药,1）心血管系统 对血管的支配以交感神经占优势，阻断造成血管扩张，血压下降；2）眼 睫状肌和虹膜以副交感神经支配占优势，阻断造成散瞳和调节麻痹；3）平滑肌和腺体 胃肠、膀胱内脏平滑肌及腺体以副交感神经支酸占优势，阻断抑制胃肠运动和腺体分泌。临床常用的有非季铵类美加明和硫化物咪噻芬等。主要用于降压（高血压危象）和减少手术中的出血。,又称为骨骼肌松弛药，简称肌松药。可与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜（突触后膜）上的N2胆碱受体结合，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，从而导致骨骼肌松弛。根据作用机理的不同，可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药。,N2胆碱受体阻断药,去极化型肌松药可与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，产生与乙酰胆碱相似的激动N2受体的作用。但本类药一般不易被胆碱酯酶破坏，可较长时间作用于受体，使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化。在去极化开始时骨骼肌可有短暂的肌束颤动，而后长期处于不应期状态。经过一段时间后运动终板的极化状态虽可恢复，便仍不能对乙酰胆碱起反应，只有待药物的代作用完全消失后，对乙酰胆碱的敏感性才可恢复。去极化型肌松药的作用特点：1）用药后有短暂的肌束颤动；2）连续用药可产生快速耐受性；3）抗胆碱酯酶不能拮抗其肌松作用，反而增强之；4）治疗剂量无神经节阻断作用，而有兴奋作用。琥珀胆碱为临床常用的去极化型肌松药。,去极化型肌松药,琥珀胆碱(Succinylcholine,Scoline),【理化性质】白色或近白色结晶粉末。无臭味苦咸，易溶于水，水溶液呈酸性，见光易分解。在碱性溶液快速分解失效。【体内过程】吸收后大部分快速被血浆中胆碱酯酶水解为胆碱和琥珀酸而失去活性。只有1015%到达受体部位。不易透过胎盘屏障，小量以原形随尿排出。,【药理作用】为肌松药。属于骨骼肌N2受体阻断剂。它作用于神经肌肉接头，与运动终板上的N2胆碱受体结合，使骨骼肌松弛。肌松具一定顺序性，首先是头部的眼肌、耳肌等小肌肉，继而是头部、颈部肌肉，再次为四肢和躯干肌肉，最后是膈肌。【不良反应】当用药过量时，由于膈肌麻痹而窒息死亡。【临床应用】常用于骨折整复、去势、腹腔手术或断角、锯茸等以保定动物，也可用作气管插管时短时肌松剂。也用于马、犬、猫的手术。,非去极化型肌松药可与递质Ach竞争运动终板膜上的N2受体，但无内在活性不能激动受体而产生去极化，并能阻断Ach与N2受体的结合，从而产生骨骼肌松弛作用。本类药物特点：1）肌肉松弛作用可被抗胆碱酯酶药新斯的明所拮抗；2）吸入性麻药和氨基苷类抗生素可增强和延长其作用；肌肉松弛作用可被同类药物所增强；有不同程度的神经节阻断作用和组胺释放作用。兽用药物有：筒箭毒碱、泮库溴铵、戈拉磺等。由于药物和动物种类不同，其体内过程有差异，故在起效和维持时间上存在着差异。,非去极化型肌松药,筒箭毒碱(d-Tubocurarine),【理化性质】由南美多种马钱子科及防己科植物中提取所得的一种生物碱，右旋体有效，为季铵盐。【体内过程】口服不吸收，肌内注射、静注或伤口给药有效。常用量一次静脉注射，作用可维持20-40分钟，其作用的消失主要是由于药物在体内的再分布，并不转化，故重复用药应比初量小，以免蓄积中毒，大部分以原形随尿排出，仅小部分在体内代谢。肾功能不全者，药物作用延长。,【药理作用】1）肌松作用 首先从头颈部小肌肉开始，然后波及四肢、躯干，接着因肋间肌松弛而出现腹式呼吸；剂量过大，可累及膈肌，最后常因呼吸肌麻痹而死亡。但作用维持时间短；2）神经节阻断作用 可产生血压暂时性下降，与氟烷合用更为显著，有时可继发心悸；3）促组胺释放作用 可引起严重的支气客痉挛，有哮喘及过敏史慎用；反应动物种