《妊娠期用药汪》PPT课件.ppt

2023/7/12,1,妊娠期用药评价,THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY DURING GESTATION,2023/7/12,2,主 要 内 容,妊娠期与用药有关的生理变化妊娠期药动学特点药物在胎儿体内的药动学妊娠期各阶段用药特点妊娠期常用药物及注意事项分娩期临床用药哺乳期临床合理用药,2023/7/12,3,随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐而造成800010000名短肢畸形“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。据国内外报道，1971年孕妇用药率为97%，而我国孕产妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。,2023/7/12,4,很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。3到5由子宫内感染造成，而另外有3到5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的1到2，被认为与妊娠期间的药物使用有关。50年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但未引起充分注意。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。,2023/7/12,5,妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。,2023/7/12,6,新药的上市,新药的上市致死实验 LD50致畸实验致突变实验 染色体改变,2023/7/12,7,妊娠期影响药动学的母体生理性改变,生理性指标改变程度心输出量增加3050心率增加20%子宫血流量增加95%肾血流量增加6080肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降30%胃肠张力/运动下降30%肾小球滤过率增加50%,2023/7/12,8,妊娠期妇女用药的特殊性,妊娠期药物应用的二重性 胎盘屏障的特殊性 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性,2023/7/12,9,妊娠期药物应用的二重性,随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降用药不当，给母体和胎儿带来严重危害 药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加,2023/7/12,10,胎盘屏障的特殊性,胎盘屏障 胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构 胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用,2023/7/12,11,孕妇用药的规律和趋势,由于药物对胎儿的毒副作用，孕妇对用药极其慎重，甚至恐惧孕妇用药率从1971年的86下降为1987年的46；英国仅为35；我国孕妇用药率偏高，为85,2023/7/12,12,制定特殊治疗方案的必要性,孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度,2023/7/12,13,妊娠期药代动力学特点,药物吸收经口给药的吸收 早、中期胃酸分泌减少，晚期增多；胃肠蠕动和排空能力减弱 造成药物吸收延缓，Tmax（血浓度达峰时间）延长，Cmax（峰浓度）偏低。吸入给药的吸收 由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量增加,2023/7/12,14,药物分布表观分布容积 妊娠期妇女血容量增加3550%，血浆增加多于红细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加，体液总量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。,2023/7/12,15,药物与血浆蛋白的结合 妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，非结合型药物增加，可经胎盘进入胎儿体内血浆蛋白结合率高的药物地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地塞米松、水杨酸、磺胺类,2023/7/12,16,药物代谢 由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢；药物排泄 心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快 妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物排出缓慢,2023/7/12,17,三、胎盘药物动力学,在妊娠过程中：母体胎盘胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。1胎盘的结构特点与功能 胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔，有转运、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输部位是血管合体膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），随妊娠期的延长，膜厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的10%。有些药物如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等经1-8分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡，如：阿托品1mg经6min可使胎儿心跳加快。,2023/7/12,18,2023/7/12,19,2胎盘的运输方式(1)扩散作用：脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通过胎盘。(2)主动转运：如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血。(3)胞饮作用：药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、病毒及抗体等。(4)通过膜孔或细胞裂隙：是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。,2023/7/12,20,3影响药物通过胎盘的因素(1)药物脂溶性和解离度 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之，较则慢，如肝素等。(2)药物分子量大小 小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量200500的药物易通过胎盘，分子量7001000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。,2023/7/12,21,(3)血浆蛋白结合力 既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。(4)胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病、心脏病，妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。,2023/7/12,22,胎盘对药物的生物转化,胎盘具有氧化、还原、水解和结合等代谢形式氢化可的松、泼尼松可被代谢失活地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内,2023/7/12,23,胎儿药物动力学,药物进入胎儿体内的途径药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)进入胎儿体内；妊娠后期多数药物可经VSM进入胎儿体内胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80流入肝脏首过效应经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收羊水肠道循环,2023/7/12,24,胎儿药代动力学特点,吸收 绝大多数药物经胎盘直接进入胎儿体内。羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/201/10，药物以游离型为主 胎盘吸收与羊水肠道循环2.分布 血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全,2023/7/12,25,3.代谢 胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30 60；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度芳香族化合物致畸特点：将脂溶性高、极性小的药物代谢成脂溶性小、极性大的药物。4.排泄 胎儿肾小球滤过率甚低 四环素、氯霉素、反应停,代谢后极性强水溶性高的药物较难通过胎盘屏障地西泮、反应停等属此类,2023/7/12,26,胎儿的首关效应 脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应 另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统,2023/7/12,27,胎儿药物治疗学 近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗胎儿心律不齐的药物，又如，对估计要早产的孕妇，妊娠期用肾上腺皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。用药治疗时，应选用经过胎盘转运，但不经胎盘代谢、能保持药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地塞米松。,2023/7/12,28,妊娠期各阶段用药特点,妊娠母体对药物的敏感性是相对稳定；生长迅速的器官容易受到影响 抗肿瘤药物、巴比妥类、沙利度胺胎儿随胚胎周龄的增长，对药物的敏感性是不同的,2023/7/12,29,用药与致畸关系 畸形主要发生在器官形成初期即12周内，妊娠12个周后胎儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低，但此时尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，药物对它的影响一直存在。除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕期服用乙烯雌酚致女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期表现出来；孕早期乙醇日用量超过2g/Kg时先天性畸形发生率增加23倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。,2023/7/12,30,妊娠前期 受精卵着床于子宫内膜前称为着床前期，此期虽对药物高度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如受到部分损害，可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾短期服用少量药物则不必担忧。而受孕后312周（妊娠早期）是胚胎、和各器官处于高度分化、迅速发育的阶段，药物常可致某些系统和器官畸形，可以说妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。,2023/7/12,31,2.妊娠早期 着床前期对药物高度敏感、可致流产 受孕后312周胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期3.妊娠中期和晚期 药物对胎儿致畸的可能性减少但此时牙齿、神经系统及女性生殖器仍在继续发育，不良反应主要表现在这些器官（如四环素）。,2023/7/12,32,药物致畸性的评价 致畸因素众多，药物致畸为其中一种 在临床常用药物中，已明确近百种有致畸作用 应用致畸药物导致畸形的可能性与用药时间长短、剂量大小、用药胎龄有关,2023/7/12,33,药物对胎儿的影响(1),药物对胎儿的危害乙醇头骨畸形、智力障碍碘剂甲低烷化剂多发畸形抗代谢药多发畸形四环素骨骼发育障碍氯霉素灰婴综合症卡那霉素听力、肾损害一氧化碳智力障碍氯喹视网膜损害,2023/7/12,34,药物对胎儿的影响(2),药物对胎儿的危害可的松腭裂甲睾酮男性化抗雄性激素女性化乙烯雌酚宫颈癌丙硫氧嘧啶甲肿地西泮、巴比妥药物依赖性碳酸锂心血管畸形苯妥英钠唇裂、腭裂双香豆素类多发畸形,2023/7/12,35,（二）烟酒与畸形 1.产生畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高出17%。酒精可损伤胎儿的循环系统，造成缺氧，损伤脑组织，其代谢产物乙醛具有致畸性。胎儿酒精综合征（alcohol syndrome）:胎儿面容异常、嗜睡、震颤、肢体畸形，心脏畸形。2.吸烟：吸烟母亲所产胎儿体重降低。吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，致胎儿缺氧，且CO、氰化物对胎盘有直接损伤。,2023/7/12,36,（三）化学物质致畸 1.有机物质：汽油可致胎儿大脑发育不全；生芽的土豆致无脑儿、脊柱裂胎儿。2.金属 3.霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。4.遗传因素：如G-6-PD缺乏症,2023/7/12,37,药物对胎儿危害的分类1,A Adequate,well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities.B Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus,however,there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.Or Animal studies have an adverse effect,but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus.,2023/7/12,38,药物对胎儿危害的分类2,C Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.D Studies,adequate well-controlled or observational,in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus.However,the benefits of therapy may outweigh the potential risk.,2023/7/12,39,药物对胎儿危害的分类3,X Studies,adequate well-controlled or observational,in animal or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities.The use of the produce is contraindicated in women who are or may become pregnant.,2023/7/12,40,药物对胎儿危害的分类4,A类：证实对胎儿无不良反应的药物，青霉素钠。B类：动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道如红霉素、磺胺类、地高辛。C类：对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道，如庆大霉素，氯霉素D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用。如苯妥英钠，链霉素X类：证实对胎儿有危害，孕妇应禁用,2023/7/12,41,妊娠期用药原则,提倡单剂，减少联合用药提倡使用老药，避免使用新药提倡使用小剂量，避免使用大剂量提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物应用对胎儿有明确毒害的药物时，应先终止妊娠,2023/7/12,42,妊娠期常用药物及注意事项,抗感染药 青霉素、头孢菌素类在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药,妊娠期可安全使用的药物青霉素头孢菌素类、红霉素(较难通过胎盘),2023/7/12,43,妊娠期间应慎用的抗感染药物 制霉菌素；甲硝唑、氯喹妊娠期间禁用的抗感染药物 氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮类、磺胺及甲氧苄氨嘧啶、呋喃类、氯霉素；抗病毒和抗真菌药物,2023/7/12,44,神经系统用药阿片：抑制呼吸阿司匹林：引起出血抗癫痫药卡马西平(C)苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道苯二氮卓类(神经发育),2023/7/12,45,抗高血压药中枢性降压药(C)；受体阻断药(C)；受体阻断药(C)；血管扩张药(C)；钙拮抗剂(C)；利尿药(C,D)；ACEI(C,D)强心苷和抗心律失常药物地高辛利多卡因(B,中枢抑制作用)、奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因胺(C)、胺碘酮(D),2023/7/12,46,平喘药氨茶碱(C)、沙丁胺醇 急性发作时可选用肾上腺素肾上腺皮质激素 泼尼松、泼尼松龙(B)、地塞米松(C)降糖药胰岛素(B)、磺酰脲类、苯乙双胍(D),2023/7/12,47,性激素类药 因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗止吐药 美克洛嗪、塞克利嗪(B)抗凝药香豆素类为X类肝素为C类(不易通过胎盘屏障),2023/7/12,48,分娩期临床用药,镇痛与麻醉哌替啶：胎儿在注射后1小时内或4小时后 娩出为时宜吗 啡：不宜使用麻 醉：需要麻醉时，应为局麻或硬膜外 麻醉为宜,2023/7/12,49,2.子宫收缩药麦角碱：用于引产和治疗子宫出血缩 宫 素：小剂量用于催产；大剂量用于 子宫止血子宫收缩抑制药硫 酸 镁：抑制子宫平滑肌(控制剂量)硝苯地平：抑制子宫平滑肌(血压和心率)沙丁胺醇：延缓早产(心脏病、糖尿病、甲 抗忌用),2023/7/12,50,催产与止血、引产的用药差异 缩宫素 麦角碱临床应用 催产（小）引产和子宫出血 子宫出血（大）子宫收缩形式 节律性（小）强直性 强直性（大）作用部位的选择 有 无作用时程 短 长 受雌激素影响 强 无,2023/7/12,51,3.防治子痫抽搐的药物硫酸镁：解除痉挛、降低血压 肌肉注射时，局部疼痛、需静脉给药 过量时肌张力下降、腱反射减弱、心肌和呼吸肌抑制镁中毒时，应用10葡萄糖酸钙10 ml静注,2023/7/12,52,哺乳期临床合理用药,容易进入乳汁的药物特点分子量小蛋白结合率低脂溶性高弱碱性药物特性和个体差异,2023/7/12,53,药物从乳汁中排泄,（一）乳汁转运机制被动扩散 与药物分子量大小、脂溶性、解离度、血浆和乳汁中浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关。（二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响 1.从母体血液排入乳汁中的药量小于婴儿当天的治疗量，故一般无影响。2.乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为母亲用药量的1%，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮奶量和药物酸碱性有关：乳汁pH=7，碱性药物易转运到乳汁，使其浓度高于母体几倍，如吗啡，故要注意成瘾性药物。,2023/7/12,54,从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物：成瘾性镇痛药，如吗啡。硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲低。抗凝血药苯茚二酮因蛋白结合率低，故易进入乳汁，引起婴儿严重的皮下出血，而肝素、华法林不易进入乳汁，故不属于禁用之列。抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。母体缺乏VitB1时，乳汁对于婴儿是有毒的，可致婴儿呼吸中有丙酮酸的气味，因为缺乏VitB1，碳水化合物氧化不完全，中间产物堆积。VitB1（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成TPP（硫胺素焦磷酸酯），它是-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。,2023/7/12,55,常用药物对乳婴的影响,镇痛药 乳汁中含量低解热镇痛药 保泰松对乳婴毒性大镇静催眠药 对早产儿可产生毒性抗癫痫药 乙琥胺乳汁含量较高抗精神病药锂盐对乳婴毒性大抗高血压药利血平的乳汁含量较高,2023/7/12,56,抗凝药肝素和华法林不易进入乳汁甲状腺素和抗甲状腺药甲状腺素对乳婴无影响；丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑可引起乳婴甲减和甲肿；放射碘可引起乳婴甲状腺损害避孕药高剂量时引起乳婴的毒性反应抗菌药物 氯霉素、磺胺类、四环素、异烟肼、甲硝唑对乳婴毒性大,2023/7/12,57,案例1 抗生素一维生素K缺乏症,男，36日龄。因持续惊厥入院，表现以双眼凝视、尖叫、口角抽动、四肢僵硬，即予对症治疗。40min后患儿再次惊厥，随之呼吸停止，心跳缓慢，终因抢救无效而死亡。患儿母亲在哺乳期间因腹泻服用多种广谱抗生素。如氟哌酸、吡哌酸等.该患儿为其母乳中抗生素所致维生素K缺乏引起的颅内出血。其原因为母乳中可透入部分低分子类物质，从而影响婴儿肠道菌群分布，导致维生素K合成不足，出现颅内出血血,2023/7/12,58,案例2 青霉素过敏,男，8月龄。其母因急性扁桃体炎予青霉素800万U静滴，4h后给患儿哺乳时发现其哭闹不止，并伴口唇青紫，呼吸急促，约10min后上述症状自行缓解，再次哺乳时义出现上述症状。其父对青霉素高度过敏。患儿因母乳中的青霉素而致过敏反应。,2023/7/12,59,思考题妊娠期经口给药吸收、分布的特点解释羊水肠道循环影响药物进入胎儿体内的因素及机制影响药物从胎儿体内排出的因素及机制比较麦角制剂和缩宫素药理作用的差异简述妊娠期用药原则药物经乳汁排出的规律,