《多剂量给药》PPT课件.ppt

第十章,多剂量给药,前,言,在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满意的疗效，则采用单剂量给药的方案，常用药物如镇痛药、催眠药、止吐药等。但多数疾病临床上，需要采用多剂量给药的方案，方可达到有效的治疗目的。,多剂量给药的定义,多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。,多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂设计都具有重要意义。,7 t1/2 实质上是单剂量给药,较小 药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔”的条件下讨论,重复给药有两种情况,主要内容,1.多剂量给药血药浓度与时间的关系2.平均稳态血药浓度3.药物蓄积和波动程度,第一节,多剂量给药血药浓度,与时间的关系,第一节,一、单室模型静脉注射给药,多剂量函数,如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。,随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药速率，即稳态血药浓度（坪浓度），如图1。,图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线,多剂量函数（r)公式推导过程在第一次静脉注射给药后，经过t时间（0t），体内药量X1t的函数关系式为：,kt,X 1=X 0 e,第一次给药当时间t=0时，体内最大药量为：(X 1)max=X 0当时间t=时（即经过第一个给药周期），体内最小药量为：,k,(X 1)min=X 0 e,=X,(X2 max 0e,),+X0 0(1+e),=X,(X2 min 0(1+e)e,=X,),=X0(e+e,k,k,),k 2k,k k,当时间t=时（即经过第二个给药周期），体内最小药量为：,第二次给药当时间t=0时，体内最大药量为：,),3 k,2 k,k,+e,+e,=X 0(e,),k,2 k,k,2 k,(X 3)max=X 0(e,+e,)+X 0=X 0(1+e,+e,k,k,+e,)e,2 k,(X 3)min=X 0(1+e,第三次给药当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=时（即经过第三个给药周期），体内最小药量为：,=X,(Xn)min 0(e,+e,+e,+.+e,+e,),(n1)k,k,2k,(X n)max=X 0(1+e,+e,+.+e,),(n1)k,nk,k,2k,3k,第n次给药当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=时（即经过第n个给药周期），体内最小药量为：,r=1+e+e,+.+e,r.e=e+e,+.+e,+e,1 e,1 e,将上述两式相减后，再整理得单室模型多剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：,令,(n1)k,k 2k,上式两边同时乘以e-k得：,nk,(n1)k,k k 2k,nk k,r=,a,b,a,b,=X,(Xn)min 0(e,+e,+e,+.+e,+e,),(n1)k,k,2k,(X n)max=X 0(1+e,+e,+.+e,),(n1)k,nk,k,2k,3k,第n次给药当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=时（即经过第n个给药周期），体内最小药量为：,1 e,=X 0 k e,nk k,1 e1 e,0,(X n)max=X,(X n)m in,k,n k 1 e,1 e,1 e,kt,e,nk k,Cn=C0,多剂量给药血药浓度与时间的关系多剂量静脉注射给药，第n次给药血药浓度Cn与时间t 的关系？等于单剂量静脉注射给药，t 时间的血药浓度C与多剂量函数的乘积，即：,多剂量给药稳态血药浓度,按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateau level），记为Css。,图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线,lim Cn=lim(C0,1 e,含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度与时间的关系。式中：X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；为给药间隔时间；V为表观分布容积；Css为坪浓度。,kt,.e,11 e,Css=C0.,k,n n,e kt),1 e nk k,kt,e,),x0V(1 e,k,n,lim Cn=Css,即 Css=,因为,所以,Cmax 表示。,稳态最大血药浓度药物在体内达到稳态，任意给药间隔当t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度。,用,ss,),ssmax,C,k,x0V(1 e,=,稳态最小血药浓度药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当t=时的血药浓度即稳态最小血药浓度。,C,k,k,e,=,),x0V(1 e,ssmin,=ln,CC,ssmaxssmin,1k,ssmax,ssmin,若以 C,和C,作为治疗浓度的上、下限,范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的取值应小。,C C=,V(1e)V(1e),e,C,C,坪,幅,坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。,k,k k,X0 X0,ss ssmax min,X 0V,ssmin,ssmax,=,X,ssmax,ssmin,X,=X0,达坪分数,在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近坪浓度？,达到坪浓度的程度如何？,如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上？,达坪分数可以回答以上问题。,1 e,达坪分数 系指n次给药后的血药浓度与坪浓度,相比，相当于坪浓度的分数，以,fss(n)表示。,nk,fss(n)=1 e,C nC ss,=,f ss(n),定义式：,.e,11 e,Css=C0.,k,e,nk1 e k,Cn=C0,kt,kt,达坪分数与半衰期个数的关系,0.693k,t 1 2=,nk,f ss(n)=1 e,0.693n/t 1 2,f ss(n)=1 e,lg(1 f ss(n),n=,n=3.32t1/2 lg(1 f ss(n),代入,整理，得：,整理，得：,2.303k,说明：在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。,通过,达坪分数计算所需要的半衰期,例,题,例1已知某药物半衰期为4h，静脉注射给药100mg，测得初始血药浓度为10g/ml，若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后第10h的血药浓度？,1 e,8,6,1 e,6,1 e,0.6934,0.693 40.6934,)e,=2.86(ug/ml),Cn=10(,10,e,1 e,Cn=C0 代入数值后得：,解：因为：,答：末次给药后10h血药浓度为2.86g/ml。,nk,k,kt,例,题,例2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分布容积为20L，半衰期为3h，若每6h静脉注射给药1次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度。求：稳态最大血药浓度?稳态最小血药浓度?达稳态时第3h的血药浓度？,6,20(1 e,解：稳态最大血药浓度,因为,ssmax,C,x 0V(1 e),=,所以,),10000.6933,C,ssmax,=66.7(mg/L),=,稳态最小血药浓度,C,e,=,x 0V(1 e),ssmin,因为,k,k,k,6,20(1 e,6,20(1 e,e,3,达稳态时第3h的血药浓度,所以,),0.6933,10000.6933,C,ssmin,e,=16.7(mg/L),=,6,因为,所以,C ss,e,=,x 0V(1 e),),0.6933,10000.6933,=33.3(mg/L),Css=,答：稳态最大、最小、达稳态时第3h的血药浓度分别为66.7,16.7,33.3mg/L.,k,k,例3.试求给药时间为4个半衰期时，达坪分数是多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%，需要,多少个半衰期？解：因为,所以,nk,f ss(n)=1 e,f ss(4)=1 e0.6934=0.9375=93.75%,因为,所以,n=3.32/t1/2 lg(1 f ss(n),n=3.32t1/2 lg(1 0.99)=6.645t1/2,答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。,(二)单室模型间歇静脉滴注给药,(二)单室模型间歇静脉滴注给药,（一）间歇静脉滴注给药的特点每次固定滴注时间T，然后停止滴注-T 时间，给药间隔时间为，如此反复进行。在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。,静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度第1次滴注过程中,第2次滴注过程中,第n次给药，推得函数r为,（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时（0tT）的血药浓度Css为,达稳态（n）停止滴注给药后t时的血药浓度 为,稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度,若以 和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的取值应小。,单室模型血管外给药,1 e,ka Fx0,(,V(ka k)1 e,1 e,1 e,多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量为x0，给药周期为，n次给药后的血药浓度Cn与时间t（0t）的函数关系，可在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个指数项乘以多剂量函数，即得：,kt,e),e,Cn=,nk a k a,nk k,k a t,1 e,重复给药血药浓度与时间的关系,e,nk1 e k,C n=C 0,单剂量,r=,1 e1 e,kt,C=C0.e,kt,nk,k,k a 0,FX,1-e,1-e,C n e,(,-,V(k a-k)1-e,1-e a,),-ka t,-kt,-nk-nka,),(e e,C=,k a FX 0V(k a k),单剂量,单室模型血管外给药多剂量,kt,k a t,血药浓度与时间的关系,稳态血药浓度,多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄，当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，如图2：,图2.按一定剂量、一定间隔时间口服或肌肉注射药物的体内药量图,一个给药周,期的AUC,1 e,k a FX 0,lim Cn=lim(,k)1 e,n V(k,1 e,ka Fx0 1,V(ka k)1 e,1 e,稳态血药浓度公式,当n 时，Cn Css,a,kt,n,e k a t),e,nk a1 e k a,nk,),(,k a t,kt,e,e,Css=,1 k a,k,k,稳态最大血药浓度与达峰时,注意：n次血管外给药，体内C-t关系曲线，与n,次静脉注射给药C-t曲线不同。,静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给药周期内，峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在两次给药时间内的某一点。(见图2）,血管外给药稳态最大血,药浓度与时间的函数曲线仍为单峰曲线，如图：血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实际是求函数极大值。,单峰曲线,ka Fx0 1,V(ka k)1 e,1 e,ka(1 e,),ln,k(1 e,),ka(1 e k),lg,k(1 e,),),(,k a t,kt,e,e,因为:Css=,1 k a,k,将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取得极大值，求得达峰时（tmax）：,tmaxtmax,k ka ka,1ka k2.303ka k,=,或,求达峰时间,单室、血管外多次给药、达峰时计算公式,k(1 e,),C max,(,V(k a k)1 e,1 e,Fx0 e,(,1 e,V,ka Fx0 1,V(ka k)1 e k,求峰浓度,(,kt,e k a t),e,Css=,11 e k a,tmax,ka(1 e),ln,1ka k,=,代入,),ss,e k a t max k a,k a Fx 0 e kt max k,=,),ssmax,C,ktmax k,=,因kak,得：,单室、血管外多次给药、峰浓度公式,ka,k,ka Fx0 1,V(ka k)1 e,1 e,V(ka k)1 e,Cmin,(,V(ka k)1 e,1 e,ka Fx0 1,1 e,稳态最小浓度,(,kt,e),e,Css=,1 k a,),ss,e ka k a,ka Fx0 e k k,=,),(,ssmin,C,1 k a,k,=,当t=时,=,=,11 e k a,11 e k,e k a1 e k a,e k e k a(1 e k)(1 e k a),e k1 e k,因为,k,k a t,ka Fx0 1,V(ka k)1 e,1 e,e,1 e,kak，在时吸收基本完成，e-ka0，则上式可简化为：,),(,ssmin,C,1 k a,k,=,),(,ssmin,Fx0V,C,k,=,含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小血药浓度计算公式。,k,三、负荷剂量,一、负荷剂量,临床药物治疗希望建立一个安全、有效的稳态血药浓度，若按常规给药方法从开始用药至达血药浓度需要,较长时间，如磺胺嘧啶t1/2为17h，达稳态血药浓度的90%，需要3.32个t1/2，即达56h。,在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常首剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为“负荷剂量”或“冲击量”，亦称“首剂量”，常,用 x 表示。,0,X,C=e k=Cmin,V,x=,x=R x0,单室模型平均稳态血药浓度目的：单室模型静脉注射给药负荷剂量后，经过一个给药周期时的血药浓度C1*，等于稳态最小血药浓度Cssmin，,*,*0 ss1,ssmin,C,=,e k,X 0V(1 e k),x0,11 e,0,k,R=,11 e k,0,x=,x=2 x0,单室模型药物静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算：,x0,11 e,0,k,当=t1/2时，则：,10.693t1 2,x0,1 e,t1 2,x0=,0,=t1/2,x=,x=,x=2 x0,单室模型药物血管外给药负荷剂量求算,若值较大，kak时，则上式可化简为：,),x0,(1 e,1)(1 e,0,k a,k,x0,11 e,k,0=t1/2,0,同理当,第二节,平均稳态血药浓度,本节主要内容,一、单室模型平均稳态血药浓度二、血药浓度波动程度,平均稳态血药浓度的概念,多剂量给药达稳态血药浓度后，并不是一个常数，而随每个给药间隔时间的变化，稳态血药浓度亦有波动。,稳态血药浓度Css仍然是时间t（0t）,的函数。应找出个特征值来反映重复给药后的血药浓度水平。,=,=,AUC,Css(t)dt,Css,平均稳态血药浓度的通式多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内（t=0），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度C ss。,0,0,C,SS,ss,X 0Vk,C d t,d t,=,=,C,=,0,),2,0,t 1,XV,X 00.693t 1 2,X 0Vk,C,ss,1.44(,=,V,=,=,),ss,X,t1 2,=X 0 1.4 4(,0,0,XV,C,ss,=1.44 C,=1.44,t1/2/称为给药频数。若t1/2=，则,单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：,可通过调整剂量和给药时间间隔获得理想的平均稳态血药浓度,0,=,(,a k)1-e,0 V(k,1-e,（二）血管外给药平均稳态血药浓度,)dt,-,e-ka t-ka,1 ka FX 0-k,CSS dt,C ss=,C ss,FX 0Vk,=,),0,t1 2,FXV,C ss,=,1.44(,),t1 2,X,ss,=FX 0 1.44(,0,-kt,e,单室模型平均稳态血药浓度,单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：单室模型血管外给药平均稳态血药浓度计算公式：,x0VkFx0Vk,Css=Css=,第三节 重复给药体内药量的蓄积,血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积二、血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积,重复给药时，由于多次给药，导致药物在体内不断蓄积，最终达Css，不同药物蓄积程度不同，如对其不加以计算，则很可能导致中毒。蓄积系数：,又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次,给药后的血药浓度的比值，以R表示。,C,1.以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示,ssmin(C1)min,R=,Cmin,1,)1 e,单室静注,ss,(C1 min,R=,k,单室血管外给药CR=(C1）,0,k a,若kak,且 值较大，则 e1R=1 e,k,ss,min,min,1,（1-e）（1-e）,k,ka,2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示,C ssC 1,R=,C ss Vk,(1 e,C1 X 0 k,Vk,单室静注,11 e k,X 0R=)当=1/2 t1/2时，R=3.4,当=t1/2时，当=2 t1/2时，,R=2R=1.33,R,R=,R=,C1 1e,单室血管外给药,CssC1,ka kka(1e)k(1e),若kak,且值较大，则Css 1k,-k,-ka,C max,C max,V(1-e-k),单室静注,3以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值表示,ss(C1)max,R=,ss(C1)max,V,11-e,R=,X 0=X 0,-k,V,C ssV V k 1,X k,4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度,单室静注,XX,C ss VX 0,ss0,=,X ssX 0,t1/2,X 0=1.44X 0 0,蓄积系数比较有意义，从公式，已知药物的半衰期，可计算任意内的蓄积系数越小，蓄积程度越大相同时，半衰期较大的药物容易产生蓄积,血药浓度波动程度,稳态血药浓度亦有波动，因为稳态血药浓度是时间t（0t）的函数。,有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓度波动很大，则已引起中毒，或达不到有效的治疗目的。,因此，了解血药浓度波动情况，对设计合理的给药方案有重要意义。,血药浓度波动程度表示法,目前并不采用最高血药浓度与最低血药浓度的绝对差反应波动情况，而是采用该差值与标准值的比值来反应血药浓度波动程度，由于采用的标准值不同，表示方法亦不同。常用的有：波动百分数（FI）波动度（DF）,血药浓度变化率,Cmax Cmin,Cmax,波动百分数（FI）波动百分数（fluctuation percentage，FI）：系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与稳态最大血药浓度的百分比，用FI来表示。,100%,ss,ss ss,FI=,即 FI=(1 e)100%,从上式可看出，FI为t1/2与的函数，一般t1/2为常数，则通过调整来调节波动百分数，若减小，则波动百分数将减少。,k,Cmax Cmin,波动度（DF）波动度（degree of fluctuation，DF）系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与平均稳态血药浓度的比值，用DF表示。,ss ss,Css,DF=,DF=k,即：,Cmax Cmin,Cmin,e,血药浓度变化率血药浓度变化率 系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与稳态最小血药浓度的百分数，即：,100%,ss,ss,血药浓度变化率=,)100%,1 e k,血药浓度变化率=(,即,k,式相对复杂，Cmax 与tmax和ka密切相关Cmax,上述三种方法所用基准不同，但都反映出多剂量给药达稳态血药浓度时的浓度波动程度。,若血管外给药，存在吸收过程，上述表达,随ka变小（吸收变慢时）则波动程度变小。,ss,ss,注意,开发研制缓控释制剂的重要目的之一是减小体内药物浓度波动的程度。,利用缓释、控释技术，控制药物释放速度，可以使药物吸收速度减慢，降低体内药物浓度波动程度，保证临床用药的安全性和有效性，减少毒副作用。,因此，波动程度是评价缓控释制剂的重要质量指标之一。,