《噬血细胞综合征》PPT课件.ppt

噬血细胞综合征(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS）,噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。,概 述 HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。,HLH分类,Janka GE.Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.,HLH分类,汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516,原发性噬血细胞综合征（primary HLH,pHLH),多发生于婴幼儿童年发病率 0.12/10万未经治疗中位生存时间 2 months多数由感染触发FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现，后者可有原发病表现,可发生于任何年龄目前无确切的发病率及发病年龄报道危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等确切的发病机制尚不明确,继发性噬血细胞综合征（seondary HLH,sHLH）,常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体,感染相关嗜血细胞综合征(IAHS),肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS),多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差,HLH发病机制,具体病理机制仍不完全明确不同类型的HLH遗传背景和其发病机制不完全相同 共同的病理生理特征：细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷细胞因子风暴,HLH发病机制示意图,HLH病理机制图,Emmenger et al.Swiss Med Wkly 2005;135:299-314,基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻,原发性HLH发病机制（1）,组织细胞的损伤和HLH的发生,细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积,分泌大量细胞因子,可进一步激活机体的免疫系统,细胞因子风暴,细胞因子风暴模式图,王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046,pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻 LYST基因突变使颗粒分泌障碍 UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍 RAB27基因缺陷使膜附着功能受损 XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损,pHLH相关基因,Janka GE,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2005:82-8.,FHLH发生分子机制示意图,C.Gholam,et al.Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83,pHLH发生机制（2）,基因缺陷为基础背景因素继发因素：如病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是诱发HLH发病的重要诱囚二者共同作用导致HLH发生,感染相关HLH发病机制,由感染导致机体细胞免疫系统调节失控Th1/Th2失平衡Th1EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。可能机制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡Th1以上机制造成：诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞产生大量淋巴因子，细胞因子风暴,段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428,HLH病理学,主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累,HLH病理学,组织中出现多少不等的噬血细胞噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞,骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞,骨髓中噬血细胞,Michal,HLH临床表现,临床表现多样，缺乏特异性 临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关,HLH常见临床表现（1）,与 IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有关高热为主，其发生率约100%发热多持续性：数周-数月体温多大于38.5，高峰可达39-40热型多不规则，有少部分病例发热出现在病程后期单用抗生素治疗无明显效果。部分以中枢系统受首发症状者或新生儿期发病者，发热症状多不明显,发热,HLH常见临床表现（2）,贫血与出血,为全血细胞减少的表现可能与 TNF-,INF-抑制及吞噬细胞吞噬有关多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降脏器出血表现：鼻衄、呕血等(PLT明显下降或合并血凝异常）,肝脾及淋巴结肿大,HLH常见临床表现（3）,主要为免疫活化细胞浸润所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现肝脾肿大在FHL患儿中更显著部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结,中枢神经系统的症状,HLH常见临床表现（4）,为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致一般在病程晚期出现，但也可发生在早期主要见于新生儿，表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等,呼吸系统症状,HLH常见临床表现（5）,肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致 发生率约50%以上咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难有时难与感染鉴别,其他,HLH常见临床表现（6）,皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现非特异症状：乏力、厌食、体重下降等,HLH辅助检查,HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等,HLH常见辅助检查结果（1）,全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常 多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常 多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常,HLH常见辅助检查结果（2）,高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高可溶性IL-2受体（sIL2R）即CD25 升高为诊断标准之一研究示-IFN增高与HLH的严重度相关-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标尚成为常规检测，有局限,汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8):705-708.,HLH常见辅助检查结果（3）,肝异常 行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等高血清铁蛋白 诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白10 000 g/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性,Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清铁蛋白初始值,Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清铁蛋白峰值,Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,HLH病人初始值及峰值明显增高,HLH常见辅助检查结果（4）,细胞免疫功能异常 可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性降低诊断标准之一有研究认为NK细胞数量明显降低及CD8十T细胞数量明显升高者均预后不良,Kogawa K。Blood,2002,99(1):61-66,HLH常见辅助检查结果（5）,骨髓涂片噬血细胞现象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润 极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少晚期:骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别,HLH常见辅助检查结果（5续）,骨髓涂片噬血细胞现象部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等,王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066,HLH常见辅助检查结果（6）,组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞分子遗传学 pHLH尤其是FHLH中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多,HLH常见辅助检查结果（7）,病因学检查 感染相关性HLH，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或DNA影像学检查 非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。,Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.,HLH临床表现及辅助检查阳性率,*一般为非特异性.,HLH诊断标准,HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准,国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准,Henter JI，et al.Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.,HLH-2004诊断标准(中文版）,备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。,HLH-2004诊断标准备注,如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。下列检查可提供支持诊断的依据：脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症,美国血液学会2009HLH诊断标准,在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)NK细胞活性减低或缺失；(4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。,Filipovich AH.。Hematology,2009:127-131,Filipovich AH.。Hematology,2009:127-131,美国血液学会2009HLH诊断标准,HLH鉴别诊断,HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗,HLH鉴别诊断(1),原发与继发HLH鉴别,原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发,原发HLH约70-80%发病时年龄1岁儿童中25%为原发，成人多为继发一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测,原发与继发HLH鉴别续,X连锁淋巴细胞增生症(XLP)X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型：致死性传单；低或无丙种球蛋白血症；恶性淋巴瘤（B-NHL）再生障碍性贫血疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM,HLH鉴别诊断(2),与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变再障：肝脾不大，骨髓像白血病：外周血/骨髓幼稚细胞 其他疾病 传单、败血症、类风湿、SLE等注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别,HLH鉴别诊断（3),早期诊断早期治疗治疗目标短期目标：抑制严重的免疫活化状态 杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等长期目标：替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植,HLH治疗,HLH治疗的选择,Blood,2002,100:23672373,HLH治疗选择示意图,HLH治疗用药物,依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是细胞凋亡诱导剂。1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。皮质激素：作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。,环孢素(A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6,IL-1,and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH,HLH治疗用药物（2）,环孢素(A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6,IL-1,and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH,HLH治疗用药物（2）,美罗华（Rituximab）：CD20单抗，多用于EBV相关HLH,可灭活EBV感染的B淋巴细胞，多与其他药物联合应用直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂 抗胸腺细胞球蛋白：抑制T细胞活化,但单用多疗效不佳,HLH治疗用药物（3）,常用方案：HLH-1994 HLH-2004,HLH治疗方案,HLH-1994方案详解 初始治疗（8周）Dex：10mg/m2.d2周，5mg/m2.d2周，2.5mg/m2.d2周，1.25mg/m2.d1周，1周减停 VP-16：150mg/m2，每周2次2周，每周1 次6周 IT(MTX)：第3-6周每周1次，共4周,维持治疗（9-52周）：CSA:5-6mg/kg.d（维持谷浓度200ng/L）Dex:每2周用初治量冲击3天 VP-16:150mg/m2，每2周一次BMT：为根治本病方法04HLH治疗方案：与94方案基本一致，但CSA从第一天就开始,HLH-94方案详解续,HLH治疗,支持/对症治疗：抗感染血浆/血浆置换凝血因子、血小板、红细胞抗DIC，水电酸碱平衡营养、热量器官功能维持:呼吸支持等,HLH治疗,造血干细胞移植遗传性HLH最终治疗方法1986年最初报道成功病例，现成功病例增多肺和肝相关的移植死亡成为问题。需要适合的预处理。减低前处理强度的移植(reduced-intensity conditioning;RIC)正在试行，但有移植不全风险已见有效报道使用氟达拉滨(fludarabine)作为RIC治疗抵抗性HLH，疗效有待验证,Cooper N,etl,a Blood,2006,107(3):1233一1236.,HLH-94治疗效果,21个国家参加合作共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，65 例BMT,48例单纯化疗，平均随访37.5个月63例（56%）存活，50例（44%）死亡；BMT40/65(61.54%)存活,表1 HLH-94方案治疗113例HLH的效果 全部病例 FHLH(113例)（25例）BMT后存活 40 13 BMT后死亡 25 7 无BMT存活 23 无BMT死亡 25 5,开始治 全部 FHLH BMT 无BMT疗年龄（113）（25）（65）（20）0-3月 12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）3-12月 15/34（44%）2/4（50%）14/22（64）1/112-24月 19/25（76%）3/4（75%）10/14（71%）8/824月 17/24（71%）2/4（50%）5/8（62%）11/11合计 63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20均年龄 19月 13月 13月 47月范围 0-145月 0-82月 13月 10-45月,表2 不同年龄治疗后的存活情况,Thank You!,