《口服药物的吸收》PPT课件.ppt

第 二 章,口服药物的吸收,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,膜转运（membrane transport）：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。吸收（absorption）：药物从给药部位进入体循环的过程。药物只有吸收入血，达到一定的血药浓度，才会出现药理效应。因此吸收是发挥药效的重要前提。,一、生物膜的结构与性质,细胞膜的液态镶嵌模型示意图,生物膜的性质,膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜结构的半透性：膜结构具有半透性，某些药物（脂溶性药物）能顺利通过，另一些药物（脂溶性小的药物）则不能通过。蛋白质 药物载体，与药物可逆性结合，转运含水小孔 小分子水溶性物质,（三）膜转运途径,细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。（脂溶性药物、经主动机制吸收的药物）细胞旁路通道转运：一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。（小分子水溶性药物）,二、药物转运机制,（一）被动转运（passive transport）,被动转运：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。单纯扩散：指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。膜孔转运（pore transport）：细胞上有许多含水的蛋白质细孔，孔径0.40.8nm，只有水溶性的小分子物质和水可由此扩散通过。特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运不需要载体，膜对药物无特殊选择性不消耗能量不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象,（二）载体媒介转运(carrier-mediated transport),载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。促进扩散（facilitated diffusion）：又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运不消耗能量需要载体的参与，对转运物质有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，有饱和现象。,主动转运（active transport）：借助载体或酶促系统的作用，从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。特点：逆浓度梯度转运需要消耗机体能量需要载体参与，载体物质通常与药物有高度选择性，结构类似物能产生竞争性抑制作用主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，载体有饱和现象受代谢抑制剂的影响有结构特异性和部位特异性,被动转运时药物浓度与转运速率呈线性关系，为一级速率过程；载体媒介转运的速率随药物浓度的变化而增加直至饱和，服从米氏方程（Michealis-Menten）。,药物溢出泵（drug flux pump）,存在于细胞膜上的P-糖蛋白可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。这是一个逆吸收方向的主动过程，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此抑制P-糖蛋白的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。,（三）膜动转运（membrane mobile transport）,通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体。吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物。,三、胃肠道的结构和功能,吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、粘膜等部位的上皮细胞中进行。胃肠道的吸收部位包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。,（一）胃,胃的表面积较小，虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。液体剂型能与胃壁较好的接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。,（二）小肠,小肠分为十二指肠、空肠和回肠。小肠表面有环状褶壁、绒毛和微绒毛，故吸收面积极大，约为200m2。绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质的吸收部位。小肠液的pH约57，是弱碱性药物吸收的最佳环境。,小肠绒毛和微绒毛示意图,（三）大肠,大肠包括盲肠、结肠和直肠。大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。直肠下端接近肛管部分，血管相当丰富，是直肠给药的良好吸收部位。,思考题：生物膜的结构和特点是什么？药物转运机制有哪几种？各有哪些特点？,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素循环系统因素疾病因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液的成分与性质胃液的主要成分是胃酸（盐酸），pH约13，胃液到达十二指肠后，受胰液中HCO3-中和，使pH增高。小肠自身分泌弱碱性液体，pH约67，大肠粘膜分泌的肠液pH更高。消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收。胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对药物吸收产生不同的影响。,（二）胃排空和胃空速率,胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃空速率（gastric emptying rate）：胃排空速率慢，药物在胃中停留时间长，与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。胃排空速度快，到达小肠所需的时间短，对于以小肠吸收为主的药物，促进吸收，产生药效时间也加快。,影响胃排空时间的影响因素,（三）肠内运行,小肠的固有运动有：分节运动蠕动运动粘膜与绒毛的运动肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加了药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。,（四）食物的影响,（五）胃肠道代谢作用的影响,药物首过代谢示意图,二、循环系统因素,（一）胃肠血流速度,图 安替比林和水杨酸在大鼠空肠吸收时的血流速度依赖性,肝的首过作用（first pass effect）：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化，使药物进入体循环的量减少。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈低，药效也会降低。淋巴循环由于淋巴液从肠淋巴管、胸导管直接进入全身循环，故可避免肝的首过效应。由于淋巴液的流速很慢，药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但它对大分子药物的吸收起着重要作用。,三、疾病因素,疾病对药物吸收的影响主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。胃酸缺乏的病人：胃液的pH与正常人不同，pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收。腹泻的病人：肠内容物快速通过小肠，降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收。甲减的病人：肠道的运动速率往往降低，维生素B2在小肠的吸收部位滞留的时间延长，吸收增加，甲抗则相反。,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,一、解离度与脂溶性（一）解离度对弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道pH值的影响，药物以未解离型和解离型两种形式存在，二者所占比例由药物的解离常数pKa和吸收部位pH值所决定。脂溶性较大的未解离型分子容易通过上皮细胞的类脂质膜，而解离后的离子型不易通过，难以吸收。pH-分配假说：胃肠道内已溶解药物的吸收受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。,胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数：弱酸性药物：pKa pHlg（Cu/Ci）弱碱性药物：pKa pHlg（Ci/Cu）Cu、Ci分别表示未解离型和解离型药物浓度pKa pH 时，Cu/Ci 1，各占 50；pH变动1 时，Cu/Ci随之变动10倍弱酸药物 pKa pH时，如酸性药物在胃中，未解离型药物浓度比例大；弱碱药物 pKa pH时，解离型药物浓度比例大，随着小肠pH从上到下逐渐增大，未解离型药物浓度增大，药物吸收量增加。,例：弱酸性药物水杨酸的pKa为3.0，在胃（pH 1.0）中解离型与未解离型的比例：lg（Cu/Ci）Cu/Ci 100:1结果显示，水杨酸在胃中有99%呈分子型，故易被胃吸收。例：弱碱性药物奎宁的pKa为8.4，在胃（pH 1.0）和小肠（pH 6.0）中解离型与未解离型的比例：在胃中：lg(Ci/Cu)Ci/Cu 2.5107:1在小肠中：8.4-6.0 lg(Ci/Cu)Ci/Cu 250:1,无论在胃中还是在小肠内，酸性药物的吸收百分率随着pKa值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随pKa值的增加而减小。,图 药物的pKa与大鼠胃肠道吸收的关系A 药物的胃吸收 B 药物的小肠吸收,（二）脂溶性,评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数Ko/w pKa大小相仿的药物，通常油/水分配系数大的易被吸收。,巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠小肠中的吸收,通常药物的Ko/w大，其吸收率也大，但Ko/w与药物的吸收率不成简单的比例关系。脂溶性太强的药物其吸收率反而下降，主要是因为难以从类脂膜中游离入水性体液中而导致难以被吸收。对于主动吸收的药物，其吸收受载体或酶的转运而实现，因此与药物的脂溶性无关。通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小与其吸收也没有直接相关性。,二、溶出速率（dissolution rate）,溶出速率：指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。以固体状态给药的口服制剂在吸收前必须在胃肠道液体内溶解。难溶性药物或溶出速率很慢的药物往往成为吸收过程的限速阶段。,药物在扩散层中饱和浓度Cs，与总体介质浓度C形成浓度差。其溶出速率可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt为药物的溶出速率，D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物与溶出介质间的接触面积，h为扩散层厚度。Cs为药物在胃肠液或溶出介质中的溶解度，即饱和浓度。,（一）药物溶出理论,（二）影响溶出的药物理化性质,药物的溶解度药物的溶解度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，扩散层与总体液体可形成较大的浓度差，则药物溶出速度加快。药物溶解度与pH关系密切。pH增大，弱酸性药物的溶出速率增大；弱碱性药物的溶出速率降低。,粒子大小药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。为达到增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收的目的，可采用微粉化的技术。,球形粒子的直径和1g粒子的总表面积（密度1）,例：不同粒径的非那西丁混悬液给志愿者服用后的不同的血药浓度,多晶型多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件 不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型。多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。各种晶型在物理性质上有差别，常常有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。大约有1/3的有机化合物具有多晶型。在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它为亚稳定型。由于亚稳定型有较高的溶解度和较快的溶出速率，有利于制剂的制备。,表面活性剂 表面活性剂可增加药物的溶解度。小肠中一些难溶性药物的溶解度可因胆汁中某些组分的存在而呈线性增加，如胆盐、卵磷脂和甘油单油酸酯。当这些组分的浓度大于它们的临界胶束浓度时，可形成胶束，起到对药物的增溶作用。如灰黄霉素、格鲁米特、地高辛、白细胞三烯-D4拮抗剂和吉非贝齐。通过加入生理浓度的胆盐，这些水中难溶性成分的溶解度最大可增加100倍。,形成复合物 通过络合助溶作用可以增加药物的溶解度例如：烟碱可增加某些难溶性药物的溶解度，如安定、黄体酮和一些抗癌核苷，其比例为11。对于黄体酮，当烟碱浓度为3.3mol/L时，其在水中的溶解度可提高600倍。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。目前新开发的环糊精衍生物不仅具有较好的水溶性，而且毒性较低，如被HP-CD包合后的氨甲酰氮卓水溶性提高2500倍。,溶剂化物 药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。多数情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度以水合物无水物有机溶剂化物的顺序增加。在原料药生产时，将药物制成无水物或有机溶剂化物，有利于药物的溶出和吸收。,氨苄青霉素无水物比水合物的溶解度大，口服250mg氨苄青霉素的无水物与三水合物混悬液后，前者的血浓较高,人口服含250mg氨苄青霉素混悬液后的药时曲线,思考题：什么是胃排空速率？如何影响药物吸收？食物如何影响药物消化道吸收？药物的脂溶性与解离度对药物透过生物膜有何影响？何谓pH-分配学说？药物的溶出速度与其溶解度有何区别和相关性？,思考题：药物的溶解是否总是药物释放到体循环的限速因素？什么是药物的多晶型？与药物吸收有什么关系？上网查找5种药物，其溶解速率由于多晶型的改变而增加。,第四节 剂型因素对药物吸收的影响,一、固体制剂的崩解与溶出崩解：指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成碎粒的过程。溶出：指药物从制剂内释放出并溶解于体液的过程，而溶出的速度和程度称溶出度（dissolution）或释放度（releasing rate）。对固体药物制剂，溶出是影响吸收的重要因素。溶出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标。凡检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。,溶出度参数,溶出度参数：每隔一定时间取样一次，测定一系列时间药物溶出百分数，对实验数据处理，求算溶出度参数。溶出度参数的测定目的由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或制剂在体外溶出或释放的规律。以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系。寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。,二、剂型对药物吸收的影响,除静脉给药外，药物的剂型对药物的吸收及其生物利用度有很大的影响。剂型不同，给药部位及吸收途径各异，药物被吸收的速度和量亦可能不同。一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。,（一）液体制剂,溶液剂溶液型药物是以分子或离子状态分散在介质中，所以是口服剂型中吸收最快且较完全的剂型，生物利用度高。影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的粘度、渗透压、增溶作用、络合物的形成及药物稳定性等。,乳剂口服乳剂具有生物利用度较高的优点。乳剂促进药物吸收可能的原因：乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于药物的释放、溶解和吸收；乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠黏膜性能，促进药物吸收乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。,混悬剂混悬剂中药物的吸收过程取决于药物的溶解度和溶出速率，剂型中的附加剂对药物溶解影响较大。一般混悬剂的生物利用度仅次于或等于水溶液剂，而比胶囊剂、丸剂高，主要由于混悬剂中药物颗粒小，在胃肠液中暴露面积较大。影响混悬剂中药物吸收的因素有：混悬剂中的粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、粘度以及各组分间的相互作用等。,（二）固体制剂,散剂散剂比表面积大，易分散，生物利用度高。影响散剂中药物吸收的因素：粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。,胶囊剂服用后在胃中崩解快，药物颗粒分散迅速，吸收好。影响胶囊剂吸收的因素：胃内容物及填充方式、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、润滑剂等）种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟 1020 min。,片剂片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程，故影响因素较多。,片剂中药物溶出吸收过程示意图,三、制剂处方对药物吸收的影响,（一）辅料的影响无生理活性的辅料几乎不存在，因此辅料的选用应考虑：理化性质的稳定性、美观价廉是否影响药物的生物利用度辅料之间或辅料和主药之间有无相互作用主要的辅料有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增粘剂、表面活性剂等,粘合剂片剂制粒过程中加入粘合剂可增加粉末之间的粘合能力，便于制粒，但过量的粘合剂能延缓片剂的崩解。稀释剂对于难溶性、小剂量药物，稀释剂作用很重要，稀释剂主要对主药起吸附和分散作用。若稀释剂为不溶性物质而又有较强的吸附作用，则被吸附的药物很难释放出来，生物利用度就会降低。,崩解剂加入崩解剂的目的是消除因粘合剂或由于加压而形成的结合力而使片剂崩解，崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。,不同量的崩解剂与水杨酸钠片溶出速度的关系,润滑剂润滑剂可分为三类：增加颗粒流动性的助流剂（glidants）；减轻物料对冲模的粘附性的抗粘剂(anti-adherent)；降低颗粒间及其与冲头、模孔壁间摩擦力的润滑剂。润滑剂大多为疏水性或水溶性物质，疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良，溶出介质不易透入片剂的空隙，而影响片剂的崩解与溶出。亲水性润滑剂，能促进药物与胃肠液的接触，使集结的颗粒分散到胃肠液中，增加药物溶出速率。,增黏剂制剂的黏度往往会影响药物的吸收，药物的溶出度和扩散程度与粘度呈反比关系。机制：增黏剂能改变胃排空速度或肠道速度，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度而影响药物的吸收。表面活性剂能增加体液对吸附有空气的难溶性的疏水性药物粒子表面的润湿性，从而增加溶出速度。能溶解消化道上皮细胞膜脂质作用，从而改变上皮细胞的通透性。,四、制备工艺对药物吸收的影响,混合与制粒混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。粉体性质（如粒子的粒径、形态、密度等）、混合方式、混合时间、操作条件及设备等都会影响混合效果。在制粒操作中，粘合剂的性质与用量、颗粒的大小与密度、物料与粘合剂的混合时间、制粒方法、湿颗粒的干燥温度与时间等都可影响片剂的崩解、溶出和吸收。,压片与包衣压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。通常压力增加，溶出速率减慢。包衣制剂中的药物在被吸收前，首先是包衣层的溶解，因此包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。包衣制剂中药物的溶出速度也与包衣材料有关，素片的溶出速度最大。,包衣对阿司匹林片溶出速率的影响,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、促进药物吸收的方法提高药物溶出速度增加药物的溶解度溶解度是药物固有的理化性质，水溶性较大的药物通常在胃肠液中有较好的溶出速率，增加溶解度可加速药物的溶解和释放，增加药物的吸收。增加药物溶解度的方法：制成盐类，制成无定型药物，加入表面活性剂，用亲水性包合材料制成包合物。,增加药物的表面积较小的药物颗粒有较大的比表面积，减小药物粒径可使表面积增大，从而提高药物的溶出速度。,灰黄霉素的表面积与相对吸收率的关系,加入口服吸收促进剂对大分子或强极性药物，可加入特异性或非特异性增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜，此类物质为吸收促进剂或透过促进剂。影响口服药物透膜的主要生理因素有黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。改善跨细胞膜途径吸收机制有：改变黏液的流变学性质；提高膜的流动性；膜成分的溶解作用；与膜蛋白的相互作用。促进细胞旁路转运机制有：溶剂拖动能力的增加；肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩。,二、释药调节与剂型设计,设计原则：释药调节的剂型设计过程中，首先要了解研究药物的胃肠道吸收特征及吸收部位。胃中吸收的药物：延长药物的胃滞留时间可使药物的吸收量显著增加。肠道吸收的药物：可加速药物的胃排空速率来提高吸收速度和吸收量。特定部位吸收药物：延长药物在该吸收部位的时间。,速释制剂：快速起效,口崩片口溶片分散片泡腾片,在口腔能快速崩解或溶解，药物迅速被口腔粘膜吸收，并且无首过作用。,借助制剂在水中的分散和溶解作用，使药物呈液体状态后的口服制剂。,缓、控释制剂,缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。控释制剂：药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。包括控制释药的速度、方向和时间。,设计缓、控释制剂应考虑的因素,药物的油水分配系数药物的稳定性药物在体内吸收特性昼夜节律药物的运行状态,定位释药制剂,定位释药制剂：药物口服后直接输送到某一特定部位的制剂。口服胃滞留制剂：胃排空速率低，滞留时间延长，接触面积和时间增加。如：胃漂浮片、胃膨胀片、胃壁粘附片、易在胃中溶解吸收的药物或治疗胃病的药物口服小肠迟释制剂：对胃有严重刺激的药物，或治疗小肠疾病的药物口服结肠迟释制剂：结肠的代谢酶少、药物转运时间长，可提高生物利用度，适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物,