《受体阻滞剂》PPT课件.ppt
第四章、循环系统用药(Cardiovascular Drugs)心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞,而且对上述疾病相关的高血压、心率失常、心衰、心绞痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化等具有防治作用。,第一节、b-受体阻滞剂 全称是肾上腺能b-受体。尤其是一些选择性高的b1-受体阻滞剂,临床上用于高血压,心率失常,心绞痛的治疗。主要普萘洛尔(Proparnolol)为代表的芳氧丙醇胺类等。,代表药物:普萘洛尔 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,又名心得安,萘得安。临床上用其消旋体,但左旋体1-(1-methyl-ethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride的活性强于右旋体。要求命名。,有些国家已开发上市了它的单一异构体。主要用于治疗心率失常,心绞痛和高血压。,普萘洛尔(Propranolol)的 发现历史 兴奋b1受体的药物(肾上腺素类)可用于升高血压和抗休克,如果阻断b-受体,势必可阻断交感神经,减少心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的N异丙基可增强一般的b-受体激动作用,故,Black从此结构出发来寻找b-受体阻断剂。,第一个b-受体阻断剂是3,4-二氯异丙基肾上腺素(1957年),但有很强的内源性拟交感活性。,1962年,用二氯用碳桥取代(芳环)成丙萘洛尔,动物实验中发现有致癌倾向。,后来,又引入了氧亚甲基,发现了普萘洛尔(Propranolol),1964年上市,至今仍然使用。它是非选择性b-受体阻断剂。后相继合成了一系列洛尔类药物(芳氧丙醇胺类)。有的是b1-的选择性药物。Black因此获诺贝尔奖。,代谢 本品口服后在肝脏中代谢,生成a-萘酚和相应的芳香氧基丙酸。,合成:a-萘酚与氯代环氧丙烷反应,产物再与异丙胺缩合。,两个重要的方向:超短效药物的开发,艾司洛尔(Esmolol),用于心率失常紧急状态的治疗,一旦发现副反应,停药后立即消失。,易水解,另一个就是长效阻滞剂的开发,适合高血压患者长期给药的特点,如纳多洛尔(Nadolol),吲哚洛尔(bopindolol)等。,SAR:a.b-受体阻滞剂的基本结构要求与b-受体激动剂异丙基肾上腺素相似,芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基,但其构象仍与苯乙胺类相似,因此也符合b-受体结合的空间要求。,b.b-受体阻滞剂对芳环的要求不严格,可以为苯、萘、芳杂环或稠环。c.立体选择性与激动剂相似,芳氧丙醇胺类S-form活性较高。,d.侧链胺基常为仲胺,叔胺则无效;取代基通常是异丙基或叔丁基。e.芳氧”中的氧被其电子等排体更换,活性下降。,选择性b-受体阻滞剂美托洛尔。为排除b2-的副作用,开发了选择性b-受体阻滞剂。自从发现4-取代的苯氧丙醇胺普拉洛尔(Practolol)具有选择性抑制心脏兴奋后,对4-取代物进行结构改造,形成选择性b1-受体阻滞剂。,4-醚取代物,作用强,维持时间长,是治疗高血压的理想药物,酒石酸盐为倍他乐克(metaoprolol tartrate)。,