荨麻疹指南中外指南比较.ppt

荨麻疹的诊疗策略：欧洲2006指南与中国2007指南浅析山东大学齐鲁医院 孙青,2006 EAACI/GA2LEN/EDF Guideline 2006欧洲荨麻疹治疗指南,EAACI/GA2LEN/EDF guideline:definition,classification and diagnosis of urticaria 该指南是指2004年第二届国际荨麻疹大会与会专家达成的共识EAACI=European Academy of Allergology and Clinical ImmunologyGALEN=The Global Allergy and Asthma European NetworkEDF=European Dermatology Forum Zuberbier,T et al.Allergy.2006;61:316-320,荨麻疹概念,特征性皮损：风团、血管性水肿,风团，边缘有红晕伴瘙痒，偶有烧灼感皮损消退迅速,单个皮损多在24小时内消退,消退后无痕迹.,发病迅速,病变位于真皮深部及皮下.有时疼痛较瘙痒更明显常累及粘膜部位消退较慢，常持续72小时,荨麻疹,血管性水肿,分类：EAACI 指南(2006),自发性荨麻疹急性荨麻疹（病程小于6周）慢性荨麻疹（病程长于6周）,物理性荨麻疹寒冷性荨麻疹迟发压力性荨麻疹热性荨麻疹日光性荨麻疹人工荨麻疹震动性荨麻疹/血管性水肿,其它水源性荨麻疹胆碱能性荨麻疹接触性荨麻疹运动诱发荨麻疹,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：316-20,北京大学人民医院,荨麻疹的诊断,详细收集病史:皮损特点/家族史/内在疾病/过敏史/用药史.,物理试验:冷/热/压力/紫外线/水/运动诱发试验/皮肤划痕试验.,辅助检查:血常规，CRP，ESR，补体,感染,幽门螺杆菌链球菌葡萄球菌耶尔森菌,自身免疫,甲状腺自身抗体自体血清皮试组胺释放实验,药物,非甾体抗炎药ACEI其他组胺释放剂,变应原,皮肤点刺试验低假变应原饮食,荨麻疹诊断流程,HAE:遗传性血管水肿，AAE:获得性血管性水肿（C1酯酶抑制剂缺陷）SA：慢性荨麻疹不伴发风团表现为自发性水肿,建议询问的21个问题,1、发作时间2、发作频率和持续时间3、每日发作情况4、风团形状、大小和分布5、伴随症状（疼痛、瘙痒等）6、是否伴有血管性水肿7、有无荨麻疹和AD的家族史8、过敏、感染、内脏疾病等病史9、物理因素或运动可否诱发10、用药史（如NSAIDS)、接种史11、饮食,12、吸烟史13、工作性质14、爱好15、户外活动/旅行史16、有无外科植入物17、有无虫咬史18、与月经周期的关系19、治疗反应20、心理压力情况21、生活质量影响,荨麻疹鉴别诊断,色素性荨麻疹（肥大细胞增生症）荨麻疹性血管炎家族性寒冷性荨麻疹（血管炎）遗传性血管性水肿（C1酯酶抑制剂缺陷）（与组胺无关，non-histaminergic）虽表现为风团样皮损，本质不是荨麻疹,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：316-320.,荨麻疹的检查（一）,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：316-320.,荨麻疹诊断的检查（二）,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：316-320.,北京大学人民医院,荨麻疹严重程度评价（一）,物理性荨麻疹 评价物理诱因的强度与皮疹出现的关系 寒冷性荨麻疹：诱发温度的高低及持续时间 迟发压力性荨麻疹：压力强度和持续时间,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：316-320.,荨麻疹严重程度评价（二）,其他荨麻疹（物理性荨麻疹除外）瘙痒和风团评价*风团每日变化很大，评价病情严重程度的最好办法是患者连续几天计数24小时风团数。每天固定时间计数和医生的检查有助于客观评价。,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：316-320.,荨麻疹的治疗 Zuberbier,T et al.Allergy.2006;61:321-331,荨麻疹的治疗 3个方面,治疗潜在疾病，避免诱因,抑制肥大细胞炎症介质释放,抑制肥大细胞炎症介质效应,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：321-31.,病因治疗,停用可疑药物：NSAID，ACEI，吗啡类避免各种物理性刺激：冷，热，压力，UV，水清除感染灶，治疗潜在疾病控制饮食，减少摄入假性食物变应原,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：321-31.,第二代抗组胺药的疗效与安全性好，应作为荨麻疹治疗的一线用药,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：321-31.,抑制肥大细胞释放炎症介质,糖皮质激素环孢菌素A紫外线：UVA，UVB，PUVA膜稳定剂：酮替芬,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：321-31.,抑制肥大细胞炎症介质的效应,H1组胺受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特，扎鲁斯特 三环类抗抑郁药：多塞平其他：氨苯砜，秋水仙碱，羟氯喹,EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：321-31.,荨麻疹治疗的药物选择（分级治疗）,一线药物治疗,抗组胺药是治疗慢性荨麻疹的主要药物，这类药物可以减轻风团和瘙痒。可选择的抗组胺药物有：氯雷他定10mg/d依巴斯汀10mg20mg/d(两种选择剂型）西替利嗪10mg/d（有一定镇静作用）其它建议患者规律服药以获得最佳疗效，预防性服药可防止物理性荨麻疹的发生和加重。,当一种抗组胺药无效时，可以考虑：更换品种?加大剂量（限依巴斯汀，西替利嗪）,“Before considering alternative treatment,higher dosages up to 4-fold increase should be used”EAACI/GA2LEN/EDF guideline.Allergy.2006,61：321-31.,孕妇、儿童患者使用抗组胺药时需要参考产品信息尽管还没有研究证明抗组胺药有致畸性，但孕妇不推荐使用抗组胺药，尤其妊娠头三个月。如果孕期必须服用抗组胺药，推荐使用扑尔敏,特殊人群的抗组胺药物应用,二线药物治疗（1）,短期使用糖皮质激素可控制慢性荨麻疹的急性发作，但对迟发性压力性荨麻疹无效糖皮质激素类药物需要较大剂量（泼尼松30mg/d以上）避免长期使用糖皮质激素肾上腺素气溶胶吸入缓解口腔和嘴唇部的血管性水肿。血管性水肿急性发作伴随喉头水肿时可考虑肌肉注射肾上腺素，但对遗传性血管性水肿无效甲状腺自身抗体阳性、甲状腺机能正常的患者可给与少量的甲状腺素抗感染：如尝试清除幽门螺旋杆菌等,二线药物治疗（3）,柳氮磺胺吡啶：迟发性压力性荨麻疹可以考虑使用白三烯受体拮抗剂：阿司匹林敏感的荨麻疹可考虑使用抗炎药：荨麻疹性血管炎可以考虑秋水仙碱、羟氯喹、氨苯砜和消炎痛等对于血管性水肿，可用抗纤溶药物如氨基乙酸或止血环酸，也可用达那唑、司坦唑等雄激素：可增强功能性ClINH水平及提高C2、C4水平新鲜血浆：含有ClINH，可用于遗传性血管性水肿患者手术前预防或急性发作的治疗，由于血浆中含有C4及C2，而C2酵解后产生的激肽片段可能增加体内激肽活性，因此会导致某些患者病情加重,三线药物治疗（免疫抑制剂）,该类药物主要用于难治性自身免疫性荨麻疹。环孢霉素口服环孢霉素对抗组胺治疗无效的严重荨麻疹有效，权衡利弊环孢霉素仅用于需要长期大剂量糖皮质激素治疗的重度持续性荨麻疹，剂量为2.5-5mg/kg/d。其他免疫抑制剂：如硫唑嘌呤、甲氨喋呤、麦考酚酸吗乙酯等均可用于治疗慢性自身免疫性荨麻疹，尚需研究优化的治疗方案。静脉免疫球蛋白：90%的患者用有效（2g/d，5天以上）,中国荨麻疹诊疗指南（2007版）,荨麻疹又称“风疹块”。是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现一种暂时性局限性水肿反应表现为大小不等的风团，伴明显瘙痒，有时可伴有腹痛、腹泻和气促等症状，严重时可发生休克急性荨麻疹：6周以内慢性荨麻疹：6周以上。是指上述风团伴瘙痒几乎每天发生，并持续6周以上者。少数慢性荨麻疹患者也可表现为间歇性发作（每周至少发作两次）,荨麻疹发生机制,1、免疫机制介导的荨麻疹1）IgE依赖性荨麻疹2）补体系统介导的荨麻疹：C3a和C5a 3）自身免疫性荨麻疹2、非免疫机制1）直接肥大细胞释放剂2）花生四烯酸代谢异常3）其他影响因素的作用：饮酒、受寒、运动等,肥大细胞活化及荨麻疹的发生发展,荨麻疹发生机制,荨麻疹分类,荨麻疹的诊断 实验室检查,过敏原检测点刺试验、皮内试验特异性IgE检测IgG过敏原检测其他,要慎重解读试验结果，一般体内试验意义更大，但是人工荨麻疹患者不宜进行,荨麻疹的实验室检查（1）,自身血清皮试（ASST）,ASST是目前应用最多的检测组胺释放的活体试验敏感性约为70%，特异性为80%。ASST阳性提示存在自身免疫机制操作简便，可在门诊常规使用方法：在未受累部位（通常可选前臂内侧）皮内注射0.05 ml新鲜血清，以皮内注射生理盐水作为阴性对照风团直径超过对照1.5mm即为阳性ASST只是筛查诊断，不是确诊试验，确诊需要进行体外试验,荨麻疹的实验室检查（2）,其他辅助检查,血细胞分类计数、尿液分析、肝功能检查甲状腺功能检查和甲状腺自身免疫试验嗜酸性粒细胞检查（药物、食物或寄生虫感染）ANA、血沉检查鼻窦X线检查口服食物添加剂负荷试验食物试验，食用色素和限制食谱病损皮肤活检（除外荨麻疹性血管炎）补体C4检查,其他实验室检查（3）,荨麻疹诊断与鉴别诊断流程图,消除或减轻症状提高患者生活质量减少药物副作用,治疗的目的,荨麻疹的治疗,荨麻疹的治疗一般应遵循以下三个基本环节：病因治疗抗组胺治疗针对组胺及其H1受体的的治疗针对迟发相的炎性介质及其受体的治疗抑制肥大细胞释放介质,1、对与感染和/或炎症介质相关的慢性荨麻疹，可尝试抗感染治疗如抗幽门螺杆菌的治疗2、对寄生虫病和或食物和药物不耐受引起的荨麻疹，灭虫、避免食用或服用可疑食物或药物也起到治疗作用，至少有一定帮助3、鼓励患者记日记（食物日记）是找到刺激因素或可疑病因值得推荐的方法4、药物性荨麻疹，应停用致敏药物，甚至化学结构相似的药物,病因治疗,抗组胺治疗 荨麻疹的主要治疗,抗组胺药的化学结构分类,抗组胺药可分为以下几类：单乙醇胺类：如苯海拉明烷基胺类：如扑尔敏乙二胺类：如派力苯吩噻嗪类：如异丙嗪、美喹他嗪哌嗪类：如羟嗪、去氯羟嗪、西替利嗪、左西替利嗪哌啶类：如赛庚啶、开瑞坦、依巴斯汀,哌嗪类（piperazine）,羟嗪,西替利嗪,左西替利嗪,哌嗪环,哌嗪环,哌嗪环,吩噻嗪类（phenothiazine）,吩噻嗪环,异丙嗪,美喹他嗪,哌啶类（pipcridine）,非索非那定,赛庚啶,氯雷他定,地氯雷他定,咪唑斯汀,依巴斯汀,第一代抗组胺药治疗荨麻疹的疗效确切，但因中枢镇静作用，抗胆碱能作用等不良作用限制其临床应用。在注意其禁忌征、不良反应及药物间相互作用等前提下，仍可作为治疗荨麻疹的一种选择，如苯海拉明、马来酸氯苯那敏（扑尔敏）、赛庚啶、去氯羟嗪等。,抗组胺治疗 针对组胺及其H1受体的治疗,第二代（非镇静或镇静作用较低）的抗组胺药对组胺H1受体的亲和力有了较大的提高。分子量增大和药代动力学的改变减少了每天的用药次数，提高了治疗的依从性和荨麻疹患者的生活质量。具有较好的安全性，如氯雷他定和及地氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、西替利嗪和左旋西替利嗪、曲普利嗪、非索非那定等应作为治疗荨麻疹的一线用药。不同患者对不同药物的反应不同（疗效的个体化）。,抗组胺治疗 针对组胺及其H1受体的治疗,急性荨麻疹治疗可选用1-2种抗组胺药一般短期用药即可可联合其他药物如糖皮质激素或抗菌素,抗组胺治疗 针对组胺及其H1受体的治疗,慢性荨麻疹的治疗一般可单服抗组胺药物对于慢性荨麻疹可根据风团发生的时间决定给药的时间。风团控制后，可持续服药月余，然后逐渐减量。一种抗组胺药物无效时，可同时给2种药，或换用）对顽固性荨麻疹可试用H1受体拮抗剂与H2受体拮抗剂如西米替丁等联合，但需进一步的临床循证医学证据。大剂量（2-4倍剂量）的抗组胺药对有些患者有益，但需要进行进一步的临床循证医学的证据。因此，如临床上考虑要用的超过生产商推荐的剂量时，如果说明书没有标明，应当取得病人知情同意。,抗组胺治疗 针对组胺及其H1受体的治疗,抑制肥大细胞释放介质,肾上腺皮质激素有较强的抑制肥大细胞介质的作用，但必需长期使用较大剂量，不良反应限制其临床应用。酮替芬是较强的肥大细胞稳定剂，因其镇静作用而限制临床的应用。曲尼斯特、咪唑斯汀、氯雷他定和西替利嗪也有一定的抑制肥大细胞释放介质的作用。环孢素对抑制肥大细胞介质的释放也具有直接的作用，但一般不推荐作为标准治疗措施。,抗炎症介质治疗,用于急性重症荨麻疹特别是伴有休克的患者早期应用、短期应用二者均可重复用药激素还可用于部分自身免疫性荨麻疹如发病急、皮疹广泛、有呼吸困难或有休克症状时，即刻皮下注射0.1%肾上腺素0.30.5ml，然后用糖皮质激素和抗组胺药,糖皮质激素与肾上腺素的应用,免疫抑制剂和其他疗法,主要用于自身免疫性荨麻疹和药物性荨麻疹反应停，氨苯砜环孢菌素A甲氨碟呤、硫唑嘌呤羟氯喹血浆置换和大剂量静脉注射免疫球蛋白甲状腺素或甲状腺粉：用于自身免疫性甲状 腺炎所导致的荨麻疹，可在12周后缓解症状,其他药物,小 结,分析了欧洲2006年荨麻疹诊疗指南和中国2007年荨麻疹诊疗指南分类略有差异两个指南都强调抗组胺治疗的重要性两个指南都明确第二代抗组胺药是首选药欧洲指南中有荨麻疹分级概念中国指南除了第二代抗组胺药物外，还指出第一代抗组胺药物使用的现实性,咪唑斯汀化学特性,化学名：咪唑斯汀商品名：皿治林,咪唑斯汀 缓释技术,50-70%的药物1小时内快速释放，剩余药物逐渐释出,咪唑斯汀 药代动力学,50%-70%药物1小时内快速释放，达到最大血药浓度，实现服药后快速控制症状,咪唑斯汀的双相抗过敏作用,Ref:Benavides J,et al.Arzneim-Forsch/Drug Res 1995;45:551-80,抑制肥大细胞释放组胺的作用 强大的与组胺竞争H1受体的能力 抑制5-脂氧合酶，减少迟发相白三烯生成的作用,咪唑斯汀的抗组胺强度,Ref:朱大勋.中华皮肤科杂志,2001;3:219-20,咪唑斯汀对组胺诱导风团的抑制作用,全国多中心随机双盲组胺点刺试验,Ref:支玉香,张宏誉.中华皮肤科杂志;2003;36(7):407-408,咪唑斯汀对5-酯氧合酶的抑制作用,Ref:sudod,et al.jpnpharmacol Ther 1998;26:155-7,咪唑斯汀对花生四烯酸诱发鼠爪水肿的抑制,Ref:付萌等.国际过敏与临床免疫学 2001;(suppl 1):221.,*,*,*,*,鼠爪水肿体积差（mL）,咪唑斯汀对TNF-a产生的抑制,Ref:Bousquet J.Allergy 2000;55:96.,咪唑斯汀抑制中性粒细胞移行,Ref:Vargaftig B B.Int Acad Blomed Drug Res 1993;6:27-32.,咪唑斯汀抑制嗜酸粒细胞皮肤浸润,Ref:Yamada N.Jpn Pharmaco Ther 1998;26:151-154.,咪唑斯汀药理学特性小结,强效，高选择性H1受体拮抗剂：-稳定肥大细胞，减少组胺释放-高亲和力结合H1受体明确的抗炎症机制：-抑制炎症介质：5-脂氧合酶抑制剂，且为剂量依赖性-抑制细胞因子：TNF-a，细胞间黏附分子-1，GM-CSF-抑制炎症细胞的移行和浸润：嗜酸粒细胞，中性粒细胞,咪唑斯汀治疗急性荨麻疹起效迅速,1小时内，咪唑斯汀快速缓解82%的急性荨麻疹患者瘙痒、风团和红晕症状,起效率=（痊愈例数+显效例数+进步例数）/可供疗效评价的总例数X100%,Ref:咪唑斯汀治疗急性荨麻疹全国多中心临床协作组.中华皮肤科杂志 2007;40(9):524-26,82%,咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的疗效,治疗后，咪唑斯汀组荨麻疹发作持续时间的降低优于氯雷他定组,Ref:F.Leynadier,et al.European Journal of Dermatology;10(3):205-11,咪唑斯汀长期用药,Ref:Lorette G et al.JEADV 2000;14:83-90,咪唑斯汀显著改善慢性荨麻疹患者总体不适感，改善持续12个月,N=211,慢性荨麻疹诊治中的问题？,认为荨麻疹是一种疾病，而非一种症状将急性荨麻疹与慢性荨麻疹混为一谈将荨麻疹，特别是慢性荨麻疹的病因归结为食物过敏，而盲目禁食,有关荨麻疹的几个误区,问题1慢性荨麻疹的病因,可能与自身免疫有关，可发现自身抗体，特别是抗甲状腺抗体（A-TPO、A-Tg）这一部分可称为慢性自身免疫性荨麻疹手术后荨麻疹：输血和输血后荨麻疹可能也是慢性自身免疫性荨麻疹感染寄生虫、病毒、真菌、细菌物理因素，称物理性荨麻疹或特殊类型荨麻疹,问题2慢性荨麻疹的病因诊断,对慢性荨麻疹患者进行过敏原的体内外检查意义不大，因为：食物过敏原的皮肤试验不准确，特别是假阳性率较高，如皮肤试验发现了吸入性过敏原，不能简单的认为就是荨麻疹的病因低浓度食物特异性IgE不一定有意义过敏原检查的排除意义大于诊断意义重点要进行自身抗体的检测，特别是抗甲状腺抗体的检测,问题3慢性荨麻疹长期治疗的时间界限以及抗组胺药 物长期使用的安全性,慢性荨麻疹的长期治疗没有一个明确的时间界限，建议医生根据个体化的原则，摸索到最佳控制剂量，逐步减量，根据病人的治疗情况来决定治疗时间。关于长期治疗的安全性，从专家个人经验，目前有些病人有使用抗组胺药物12年的，安全性都非常好，鉴于目前的抗组胺药物上市时间都很长，没有明显的可见的副作用出现。皿治林治疗12个月，患者症状持续改善，同时安全性非常的好。,问题4关于增加抗组胺药物剂量的问题，包括增加剂 量的前提，增加剂量的安全性,首先增加剂量是个别病人的情况，而不应该是普遍情况。增加剂量是单用抗组胺药物无效，或者联合使用抗组胺药物无效的情况下，同时考虑到医生自我保护，必须获得病人的知情同意的情况下才可以使用。专家提到，除了阿司咪唑和特非拉丁有心脏毒性外，目前临床常用的抗组胺药物都有很好的安全性，目前使用的抗组胺药物在上市前都做过动物的毒性试验，往往是目前临床治疗剂量的上百倍才会产生毒性，治疗剂量与中毒剂量差别非常大，因此，增加剂量应该是很安全的。,问题5慢性荨麻疹长期治疗过程中，减量维持的方法,目前在慢性荨麻疹治疗中，医生在病人病情被稳定控制后，会采用阶段式逐步减量的方法。具体措施是采用逐步增加间隔服药时间（比如隔两日或者隔三日）或者减少每日服药剂量（减半或者三分之一）的两种方法。同样，减量没有标准方法，建议医生让病人自己留心观察症状控制情况，根据病人反馈，来找到最佳的减量方法。,问题4部分临床使用的免疫调节剂的评价问题,在指南中，没有提到目前临床医生使用的免疫调节剂的使用，比如转移因子，胸腺肽等。目前临床应用的免疫调节剂，没有临床严格的随机双盲的方法对照研究证明有效，因此，建议医生根据自己的经验来做判断。,问题6不同抗组胺药物搭配使用的问题,建议在使用两种以上的抗组胺药物搭配使用的时候，用不同结构的抗组胺药物搭配使用，而不是同种的结构的抗组胺药物搭配。不同的抗组胺药物其选择性可能是有差异的，不同的结构搭配，能够更加全面的作用。,谢谢！,