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兽医药理学Veterinary pharmacology,(兽医专业),目录,第一章 总论第二章 作用于传出神经系统的药物第三章 作用于传入神经系统的药物第四章 作用于中枢神经系统的药物第五章 作用于血液循环系统的药物第六章 作用于消化系统的药物第七章 作用于呼吸系统药物第八章 利尿药与脱水药第九章 作用于生殖系统药物第十章 皮质激素类药物,目录（续）,第十一章 组胺受体阻断药第十二章 前列腺素第十三章 解热、镇痛药第十四章 钙和磷第十五章 抗微生物药物第十六章 饲料添加剂第十七章 消毒防腐药第十八章 抗蠕虫药第十九章 抗原虫药第二十章 特效解毒药,第一章 总论,绪论第一节 兽药的基础知识 第二节 药动学第三节 药效学第四节 影响药物作用的因素第五节 临床合理用药第六节 兽药残留,一、兽医药理学定义二、兽医药理学的研究内容三、兽医药理学的位置四、兽医药理学的任务五、兽医药理学的学习方法六、药理学的发展简史七、主要参考书,绪论,一、兽医药理学定义,兽医药理学（Veterinary pharmacology）是研究药物与动物机体(包括病原体)之间相互作用规律的一门科学,药物 机体,药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,药理学(Pharmacology)：,药物效应动力学 Pharmacodynamics 作用原理(不良反应，适应症)药物代谢动力学 Pharmacokinetics 体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）血药浓度随时间变化过程,药物与机体相互作用规律 药物 机体,二、兽医药理学的研究内容,1、一方面，药物对机体的作用 是研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学。2、另一方面，机体对药物的作用 研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理（吸收、分布、转化、排泄），称为药物代谢动力学（pharmacokineties）简称药动学。,三、兽医药理学的位置,药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科兽医药理学是药理学的一个分科。,四、兽医药理学的任务,阐明药物作用、作用机制 提高疗效 新药的开发研制 探索细胞生理、生化病理过程,学科性质 桥梁学科 基础兽医学学习目的 为临床合理用药提供理论依据学科任务,五、兽医药理学的学习方法,1、知识的系统性2、理论联系实际3、与其他学科的联系4、实验,六、药理学的发展简史,欧洲18世纪成立兽医学院，20世纪初期出现兽医药理学教科书。我国20时纪50年代成为独立学科，80年代较好的发展。研究水平：器官药理学 分子药理学,七、教学参考书,1、陈杖榴主编兽医药理学，中国农业出版社 2001年出版2、沈建忠主编兽医药理学，中国农业大学出版社 2000年出版3、朱模忠主编兽药手册，化学工业出版社 2002年出版4、杨宝峰、娄建石主编药理学，2003年8月 北京大学医学出版社；5、冯淇辉等兽医临床药理学，科学出版社6、veterinary pharmacology and therapeutics fifth edition,2001年出版(英文版)7、Basic&Clinical PharmacologyBertram G.Katzung McGraw-Hill 2001 02.(英文版),第一节 兽药的基础知识,一、药物的定义二、药物的制剂与剂型三、药物的贮藏保管四、处方、兽药质量标准、兽 药典和兽药GMP,一、药物的定义,1、药物（Drug）：用于治疗、预防或诊断疾病的物质。2、兽药（Animal drug）：用于畜禽等动物的药物，包括能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。在我国，蜂药、蚕药也列入兽药管理。3、毒物(poison)：对动物机体能产生损害作用的物质药物超过一定的剂量或长期使用也可成为毒物（如喹乙醇、马杜霉素）某些小剂量毒物在特定剂量下使用也起到防治疾病的作用（如敌百虫）。,4、药物的来源,1、天然药物：未经加工或简单加工的药物。植物药，如中草药、成分复杂、作为饲料添加剂使用越来越广泛；动物药如鸡内金；矿物药如芒硝；微生物发酵产生的抗生素等。2、合成药物：采用化学合成方法制得的药品。如磺胺类药物等3、生物技术药物：通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等新技术生产的药物。如酶制剂、疫苗。,二、药物的制剂与剂型,（一）剂型和制剂1、剂型(dosage form)是指将药物的原料药加工制成安全、稳定和便于应用的形式。例如中药散剂、化药粉剂、片剂、注射剂。剂型是集体名词。2、制剂（Preparation）为了便于药物的应用及防治疾病的要求等，将其制成片剂、注射剂、溶液剂等。如敌百虫片剂、链霉素注射剂，是指具体药物的具体剂型。,（二）药物制剂与剂型的作用,1、有利于药物的储存、运输和使用，如制成饮水剂、缓释剂。2、提高疗效，如磺胺类药物和某些抗菌药物与TMP制成复方制剂可提高疗效。3、降低不良反应，如阿司匹林制成肠溶片。4、改变药物的作用和疗效，如硫酸镁口服小剂量健胃大剂量泻药，25%硫酸镁注射剂未抗惊厥药。,（三）剂型的分类,1、液体剂型2、气体剂型3、半固体剂型4、固体剂型5、兽用新剂型,1、液体剂型,(1)注射剂 又称针剂，灌封于特别容器中的灭菌水溶液、混悬液、乳浊液或粉末（粉针剂），用于注射给药。(2)溶液剂 指非挥发性药物的澄明溶液，其溶媒多为水，亦有醇和油，可内服或外用。一些易挥发的油或芳香药物制成的饱和的或近饱和水溶液或水醇混合液称为芳香水剂，俗称水剂；如薄荷水、杏仁水。(3)酊剂 将生药用不同浓度的乙醇浸出的溶液。如龙胆酊、复方大黄酊。(4)醑剂 以挥发性药物为原料制成的乙醇溶液。如樟脑醑。挥发性碘的乙醇溶液习惯上称为碘酊或碘酒。(5)合剂 指两种或两种以上可溶或不溶性药物制成的水溶液或混悬液，摇匀后供内服。如复方甘草合剂,1、液体剂型(续),(6)乳剂、乳膏剂 指将油脂或其他不溶性物质与药物，加乳化剂，与水混合后制成的乳状混悬液，供内服的称乳剂，如鱼肝油乳；外用的称为乳膏剂。(7)搽剂 指刺激性药物的油性或乙醇溶液，有溶液型、混悬型、乳化型等，用于未破损皮肤，如松节油搽剂。(8)煎剂 生药（中草药）加水煎煮(9)浸剂 生药（中草药）加水浸泡(10)流浸膏剂及浸膏剂 生药的乙醇或水浸出的液采用低温浓缩而成的称为流浸膏剂，一般1mL流浸膏剂相当于生药1g；将流浸膏剂进一步低温浓缩成固体的称为浸膏剂，一般1g浸膏剂相当于生药2-5g。,2、气体剂型,将药物与抛射剂（液化气或压缩气）共同装封与具有阀门系统的耐压容器中，使用时打开阀门系统，借助抛射剂的压力将药物喷出的一种制剂。用于吸入给药、皮肤粘膜给药或空间消毒。,3、半固体剂型,（1）软膏剂 药物与适当的赋形剂（如凡士林、油脂等基质），均匀混合制成具有适当稠度的膏状外用制剂。（2）糊剂 一种含粉末成分超过25%的软膏剂。（3）添剂 将药物与适当的辅料混合，制成的粥状或糊状的内服剂。（4）浸膏剂 浸膏剂是将生药的浸出液经浓缩，再加适量固体稀释剂使每1g浸膏相当于原生药2-5g。,4、固体剂型,（1）预混剂 将一种或几种药物与适当的基质（如碳酸钙、麸皮、玉米粉等）均匀混合制成供添加于饲料的药物添加剂。（2）可溶性粉 是由一种或几种药物与助溶剂、助悬剂等辅料组成的可溶性粉末。（3）片剂 将一种或几种药物与适当的赋形剂混合后，用压片机制成的片状制剂。（4）胶囊剂 将固体、半固体或液体药物装再以明胶为主要原料制成的胶壳中。,5、兽用新剂型,1、长效制剂，又称延效制剂或缓释制剂，药物在体内或用药部位逐渐释放，使吸收、消除缓慢，药效延长、持久。如犬、猫的颈圈，是一种将杀虫药与增塑的固体热塑性树脂通过一定工艺制成的缓释剂。大丸剂 是一种类似球形、椭圆形或圆柱状，由主药、赋形剂、粘合剂等组成。2、控速释药制剂 用弹簧装置或微泵装置将药物定时定量逐渐释放，释药速度比 长效制剂更恒定更理想。,5、兽用新剂型（续）,3、透皮吸收剂 浇泼剂和喷滴剂 一种透皮吸收药。4、靶向制剂5、微型胶囊 简称微囊，用天然的或合成的高分子材料（囊材），将固体或液体药物（囊芯物）包裹成直径1-500m的微型胶囊。微囊可延长药效、提高药物的稳定性、掩盖药物的不良气味等。根据临床需要将微囊制成散剂、胶囊剂等。6、毫微型胶囊 直径50-500纳米，在水中能分散成透明的胶体系统，可供肌肉、静脉注射。,三、药物的贮藏保管,（一）影响药物品质的因素包括空气、温度、湿度、光照、霉菌、贮藏时间。空气，氧气，co2（二）各类药品的保管办法1、麻醉药、毒药和剧药的保管2、危险药品的保管3、易受温度影响的药品4、易受湿度影响的药品5、易受光线影响的药品6、易过期失效药品,四、处方、兽药质量标准、兽药典和兽药GMP,（一）处方广义地讲，凡是制备任何药剂的书面文件均可称为处方。1、法定处方：兽药典、兽药规范收载的处方。具有法律约束力，兽药厂在制药时必须按照法定处方所规定的一切项目进行配制、生产和检验。2、验方：民间积累的简单有效的经验处方。3、生产处方：大量生产制剂时所列各种成分、规格、数量及制备与控制质量方法等的规程性文件。4、兽医处方：兽医师对患畜诊断后给调剂员开写药名、用量、配法及用法的书面文件。,（二）兽药的质量标准,国家为了使兽药安全有效而制定的控制兽药质量规格和检验方法的规定。是兽药生产、经营、销售和使用的质量依据，也是检验和监督管理部门共同遵循的法定技术依据。分为三大类：,（二）兽药的质量标准,1、国家标准：即中国兽药典和中国兽药规范。中国兽药典是国家对兽药质量管理的技术规范。现有1990年版和2000年版，分为一部和二部，2000年版一部收载化学药品、抗生素和各类制剂共469种，二部收载中药材、中药成方制剂656种。中国兽药规范是兽药典颁布施行前有关兽药的国家标准，分两部，收载范围与兽药典相似。2、专业标准：中国兽药监察所制定、修订，农业部审批发布。3、地方标准：各省、自治区、直辖市兽药监察所制定，由该农牧业主管部门审批、发布。,（三）兽药GMP,兽药生产和质量管理规范（Good Manufacturing Practice for Animal Drugs），简称兽药GMP，是关于药品或兽药生产和质量全面管理监控的通用准则，也是兽药工业企业新建与改造的设备要求与技术规程的依据。兽药GMP要求：所有新建、扩建、改建的兽药生产企业（含车间）必须按照GMP要求进行设计、建筑、安装、调试与试产，并经检查验收，符合要求后，发给兽药生产许可证和符合GMP要求的证书。兽药生产的全过程均应符合GMP的规定。,第二节 机体对药物的作用-药物动力学,一、药物的转运二、药物的体内过程吸收分布生物转化排泄三、药动学的房室模型与基本参数,一、药物的转运,（一）、生物膜的结构（二）、药物的转运方式：,（一）、生物膜的结构细胞膜和细胞器膜的总称,（二）、药物的转运方式：,1、被动转运(passive transport)（1）简单扩散（single diffusion）（2）滤过（filtration）2、主动转运（active transpost）3、易化扩散（facilitated oliffusion）4、胞饮作用/吞噬作用（Pinocytosis/phagocytosis）5、胞吐作用（exocytosis）,1、被动转运(passive transport),由药物浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧；直接通过膜的脂质层或含水膜孔（也称非离子扩散）。被动转运包括简单扩散，滤过和载体转运。,（1）简单扩散（single diffusion）,也称脂溶扩散（lipid）顺浓度梯度转运，不消耗能量，没有饱和现象浓度越高，脂溶性越大，药物扩散越快大多数药物是非解离型的扩散较快。,（2）滤过,也称膜扩散（agues diffusion）是水溶性、极性药物通过膜孔扩散，分子量100，直径小于4埃，如 乙醇，尿素等，无饱和现象。,2、主动转运（active transpost）,药物由浓度低的一侧向高的一侧转运又称逆流转运（countercurrent transpost）需要消耗能量及膜上的特异性载体，需钠、钾-ATP酶参与，有饱和性和竟争性。无机离子（Na+、k+、Cl-）的转运，青霉素、头孢菌素、丙璜舒等从肾脏的排泄,3、易化扩散（facilitated oliffusion）,也叫载体转运（carrier transport）顺浓度梯度进行，但需要与膜中某些特殊蛋白质即特异性载体结合后转运称之。不需要消耗能量有饱和性，有竞争性氨基酸、葡萄糖进入红细胞；维生素B12 的吸收,4、胞饮作用,胞饮作用/吞噬作用（Pinocytosis/phagocytosis）是生物膜内陷形成小胞将大分子药物或液态蛋白质饮进入细胞内,5、胞吐作用（exocytosis）,是将大分子药物从细胞内，转运到细胞外，如腺体细胞分泌。,二、药物的体内过程机体对药物的处置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)生物转化biotransformation排泄(excretion),药物的体内过程,吸收,药物从用药部位进入血液循环的过程称为吸收药物吸收的速率和程度取决于药物的理化性质、剂型、剂量、给药途径、吸收部位的有效面积、血流量等。（一）口服给药（二）注射给药（三）气雾给药（四）局部用药,（一）口服给药,多数药物可经内服给药吸收。优点：简便、经济、安全缺点：吸收慢，生物利用度较低经口给药是药物通过消化道的局部作用（如多数的泻下药）以及吸收作用发挥药理作用。主要吸收部位是小肠，其次是胃，有的可在口腔粘膜吸收。,1、影响内服药物吸收的因素,（1）、胃排空率 影响药物进入小肠的快慢。（2）、胃肠内容物 高脂肪饲料可增加脂溶性药物的吸收。（3）胃肠充盈度 大量内容物稀释药物浓度降低影响吸收。空腹给药吸收快，但刺激胃肠。（4）药物的相互作用 如钙、镁、铁、锌影响四环素、氟喹诺酮的吸收。,1、影响内服药物吸收的因素（续1）,（5）消化道PH影响药物的解离度，因而影响药物的吸收。胃液的酸性环境可减小弱酸性药物的解离而有利于吸收；肠道的碱性环境可减少弱碱性药物的解离而利于碱性药物的吸收。猫、犬和猪等肉食动物和杂食动物的胃肠液酸度较大，因而弱酸性或中性药物容易吸收且较完全。草食动物的胃肠液酸度较弱，又常有大量内容物，这可减少药物与胃肠道粘膜接触机会，因而使弱酸性药物的吸收缓慢而不完全。,1、影响内服药物吸收的因素（续2）,（6）胃肠道的机能状态 直接影响药物的吸收，特别是肠道机能状态。（7）药物的剂型、处方组成及制剂工艺 影响胃肠道药物吸收速度和程度的因素。固体剂型（如片剂、丸剂），药物首先要从剂型中释放出来才能吸收，药物的溶解性是其吸收的先决条件，缓慢地溶解可限制药物的吸收速度和程度，多成分的处方有可能增加药物相互作用而影响吸收。溶解的药物、液体剂型较易吸收。,1、影响内服药物吸收的因素（续3）,（8）、首过效应（首过消除）First-pass Effect 是指胃肠道的消化机能直接代谢蛋白质等药物，使药物吸收减少，肝脏也代谢由胃肠道吸收，经肝门静脉进入的药物，使药物在血液中的浓度下降，疗效降低。直肠给药可不经肛门静脉，因而无明显首过效应。,2、口服给药的分类,（1）、混饮给药（2）、混饲给药（3）、胃管给药（4）、器具给药（5）、直接给药,（1）、混饮给药,混饮给药是将药物溶解到饮水中，让畜禽通过饮水摄入药物。适用于食欲减退，仍能饮水的情况。是现代化养殖中常用的方法。分为：自由混饮法 口渴混饮法。,自由混饮法将药物加到水中混匀，供自由饮用，适用于在水中稳定的药物。对于抗菌药物，按全天的药量，每日分2次饮用，可提高疗效。口渴混饮法用药前停水（冬季3-4小时、夏季1-2小时），使鸡处于口渴状态，使其在1-2小时内饮完适用于弱毒疫苗、易破坏失效的药物。注意用药前药清洗水槽，药物溶解度要好，注意酸碱配伍禁忌，严格掌握混饮浓度和饮水量。,（2）、混饲给药,将药物均匀混入饲料中，让动物采食的给药方法，是集约化养猪业和养禽业常用的方法 适用于不溶于水，需长期添加的药物，食欲显著降低时不宜采用。对于苦味、异味大的药物，可以集中给药。中药散剂用开水冲泡后拌料喂服，利于中药的吸收。注意：严格掌握拌料浓度，混饲给药一般高于混饮浓度，对于鸡混饲给药一般高于混饮浓度2倍。药物与饲料必须混匀，特别是毒性大的药物如马杜霉素、喹乙醇、呋喃唑酮等，采用逐级混合法，片剂要碾碎过筛。,（3）、胃管给药适用于投服大量液体药物。（4）、器具给药适用于少量有异味大药物，大家畜用塑料瓶。（5）、直接给药常用于鸡。,（二）注射给药,吸收比口服迅速而可靠，剂量也更准确。急救时注射给药更显得重要。注射给药方式有以下几种。（l）静脉给药(intravenous injection,iv)（2）肌内注射(intramuscular injection,im)（3）皮下给药(subcutaneous injection,sc)（4）腹腔给药（5）气管内注射,（l）静脉给药,优点：药物迅速进入血液，作用快，剂量易控制。注射可缓慢进行，如有不良反应，可立即停止。大量液体可用恒速滴注。给药速度可以长时间保持恒定。为了保持血浆浓度在一定范围内或不低于所需的最低药物浓度，可用连续滴注。适用于：对排泄快或代谢快的药物，不易从胃肠道或组织中吸收的药物，吸收前易被破坏的药物（如蛋白质激素等），有刺激性的药物。,缺点药物一旦进入血管后不易撤回。静脉注射太快可引起循环或呼吸系统不良反应，血压下降，心律失常，严重时心跳停止及呼吸骤停。有沉淀或微粒混悬液不应静脉注射，以免发生栓塞。肌内注射时也应避免误人静脉。注射低渗或高渗溶液，易导致溶血或红细胞凝集，较长时间滴注有可能损伤血管壁而并发局部静脉血栓。静脉给药应注意灭菌。大量输液时应注意热原反应。过量液体可使血压升高及心血管循环衰竭，尤其是肾功能不良病例。,（2）肌内注射,吸收速度取决于注射部位的血管分布、药物的解离度和脂溶性、注射的容量、溶液的渗透压及其它因素等。小分子药物可从肌内注射部位直接吸收进入毛细血管，大分子如蛋白质等药物可通过淋巴系统进入血循环。药物吸收过程主要受血流的限制。以油为溶媒的药物在肌肉组织中形成一个贮存库，药物在此缓缓吸收。这种给药方法可以使药物持效时间延长，减少重复给药的次数。如油乳剂灭活苗。注意：进针的深度应适宜，针头不要全刺入，大家畜2-4，小家畜、家禽1-2，家禽胸肌注射，针头从前向后斜刺，避免伤及内脏。,（3）皮下给药,影响皮下给药吸收速度的因素与肌内注射的因素相同。皮下血流量比肌肉少，所以吸收速度比较缓慢。有些药物还能使血管收缩，合用能使血管收编而减缓后者的吸收速度，因而延长药物的疗效。为了达到长时间缓慢吸收的目的，常将药物制成小丸，植埋于皮下，常植埋于耳根后部，所以国外不食用。能使药物在数日内以恒定速度释放到体内，保持一种稳定水平，有如恒速静脉滴注的效果。皮下注射药物不应产生剧烈疼痛、局部坏死和无菌脓疡。皮下注射吸收缓慢，因此在急救时，通常不予应用。注意：量大时应分点注射。,（4）腹腔给药,将药物注入腹腔内，其吸收速度与肌内注射相当。心脏衰弱，血液循环障碍，静注有困难是采用，多用于中小动物补液和在动物实验中给药。药物吸收的因素基本上与肌内注射相近，注意：所给药物不应有刺激性，有严重刺激性的药物可导致腹膜炎。在观察药物对呼吸循环系统功能影响的试验时，尤应注意。量大时应加热至37-38，温度低会引起痉挛性腹痛。药液一般应为等渗或低渗。膀胱积尿时应先排尿。,（5）气管内注射,是将药物注入气管内常用于治疗狗的支气管炎、肺炎和肺驱虫，禽的气管病及鸡气管交合线虫病。注意：药液加热至37，易吸收，每次用药量不宜太大。,（三）气雾给药,使用相应的器械，使药物气雾化，分散成一定直径的微粒，弥散在空气中，通过呼吸道吸入或作用于动物的皮肤或粘膜的一种给药方法。适用于气雾免疫和治疗一些呼吸道疾病如犊牛、仔猪支气管肺炎、猪喘气病、猪肺疫、猪传染性胸膜肺炎、急慢性呼吸道病等，吸入性麻醉药就是这些药物的代表。也适用于环境消毒、用具消毒。方法方便，对畜禽的应激较小，但需要气雾设备，同时用药期间畜禽舍要能密闭。,（三）气雾给药（续）,注意：1、要求药物对呼吸道无刺激，且能从呼吸道吸收。2、掌握用药量，一般每立方米用多少药物，如硫酸新霉素对鸡的用药剂量是100万单位/立方米，吸入1.5小时。3、严格控制雾滴的大小，雾粒太细，易吸入肺，但易随呼气排出，雾粒太大，则大部分落在空间或上呼吸道，如治疗深部呼吸道或全身感染，应控制在0.5-5微米，如治疗上呼吸道，应控制在10-30微米（传染性鼻炎）。,（四）局部用药,粘膜及皮肤用药可称为局部用药。如涂擦、撒粉、点眼、滴鼻，多数药物难以通过完整的皮肤或粘膜。局部用药可通过粘膜的吸收而发挥全身作用。有些药物在局部炎症或外伤治疗时能发挥药效的作用。有些药物不易通过皮肤而易通过粘膜吸收，这些药物常用于直肠、阴道、尿道、乳管和口鼻粘膜等部位给药。脂溶性极大的药物还可以通过皮肤给药。但过量吸收时，可产生中毒。,分布,药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。药物的分布多呈不均匀性，且动态平衡。影响药物分布的因素：1、药物的理化性质。2、组织的血流量。3、药物对组织的亲和力。4、药物与血浆蛋白的结合力5、药物的分布与组织屏障有关,影响药物分布的因素：,1、药物的理化性质如药物的脂溶性、分子量等，脂溶性的药物已在脂肪中分布。2、组织的血流量血流量越大药物越易分布。3、药物对组织的亲和力药物在组织中的分布具有选择性，与某些细胞成分具有特殊的亲和力，如碘在甲状腺的浓度比血浆中和其他组织高1万倍。,4、药物与血浆蛋白的结合力,是指小分子药物与血浆中大分子蛋白发生吸附的现象。结合型药物活性暂时消失，又不易透过毛细血管壁，限制了他的分布，也不被代谢消除，结合是疏松可逆的，处于动态平衡，是药物的一种储存方式。结合型的药物也不显示毒性，具有减毒和保护作用，延长药物的半衰期。正常时结合率稳定，超剂量和病理变化时可变化，如血浆蛋白减少，两种药物合并应用时竞争血浆蛋白的同一结合部位，蛋白结合力强的药物会使弱的游离药物增加，增加疗效，也增加毒性。,5、药物的分布与组织屏障有关,主要有血脑屏障、胎盘屏障，其中最重要的是血脑屏障，血脑屏障是指由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的屏障，细胞间连接紧密，并比一般的毛细血管壁多一层神经胶质细胞，通透性差，能阻止分子较大、极性较高的药物通过，但脂溶性高的药物如巴比妥类、氯丙嗪可以穿过血脑屏障，脑炎时可增加通透率，初生幼畜的血脑屏障也不健全。,三、生物转化 biotransformation,过去常称为代谢，药物在体内各种酶的作用下经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程，称为生物转化（Biotransformation），或转化（Transformation）。药物转化的主要器官是在肝脏。绝大多数药物经生物转化后失去活性，形成水溶性或极性代谢产物，以利于由肾脏或胆道排泄。部分药物经过转化后增加活性或毒性。即便是后者，机体还能通过进一步代谢将其灭活。,（一）、生物的转化形式,第一步包括氧化、还原和水解反应。生成的代谢产物活性降低或消失称灭活。生成的代谢产物才具有活性或活性加强称代谢活化，无活性母体药称前药（progrug）第二步是结合反应第一部生成的极性代谢物或原形药物（如磺胺类）与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸和氨基酸等结合，生成极性更强、更易溶于水、更利于从尿液或胆汁排出的代谢产物，药理活性完全消失，称为解毒作用。,（二）肝微粒体酶系,药物的任何一种转化都需药物代谢酶催化。这些酶类可分为肝微粒体酶和非微粒体酶。其中以肝微粒体酶最为重要。动物肝细胞微粒体滑面内质网膜的氧化酶能参与药物和自体激素的氧化作用。它主要催化药物等外源性化学物质的代谢，所以称为肝微粒体药物代谢酶（又简称肝药酶）。由于此酶的专一性差，又能进行各种类型的氧化作用，故通常称其为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶的氧化作用在微粒体膜上的细胞色素P450上进行。肝微粒体药物代谢酶主要催化氧化反应。,（二）肝微粒体酶系（续）,各种动物的细胞色素P450的含量有明显种属差异，因而小鼠、大鼠、豚鼠与家兔对乙基吗啡（EthylmorPhine）脱体甲基的活性存在明显差异。该酶系统的个体差异也很大，同时也可随生理条件，如年龄、营养状态、应激反应及疾病状况不同而改变酶的活性。药物在体内也受到非微粒体酶的催化，它参与药物代谢反应。肝、肾和神经细胞内的线粒体及细胞波同时还存在各种酶。此外，哺乳动物特别是草食动物肠道中的微生物群也都参与药物代谢。非微粒体酶系和肠道微生物群参与药物代谢作用具有十分重要意义。,（三）药物代谢酶的诱导与抑制,药物代谢酶所催化的反应类型极为广泛。但其活性也易受到某些药物或化学物质诱导或抑制。,（l）酶的诱导,某些药物能提高肝微粒体酶的活性，使另一些药物代谢速度加快苯巴比妥、安定、苯妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松、苯海拉明等机理是肝微粒体酶合成增加，活性增强，药物若能诱导自身代谢加快，则称自身诱导。巴比妥类药物可通过自身诱导作用形成耐受性。酶的诱导作用可以加速药物代谢，减弱其疗效对于经代谢而活化的药物，酶的诱导可使其作用增强，甚至可增强药物的毒性。,（2）酶的抑制,酶可被某些药物所抑制，使另一些药物作用和疗效明显增强。在连续合并用药时，明显阻碍另一些药物的转化，使之作用时间延长，蓄积作用增强，甚至毒性增强。药物主要有：有机磷杀虫剂、氯霉素、乙酰苯胺、异烟肼、对 氨基水杨酸等,排泄,排泄（Excretion）是药物经过贮存，转化，最后从体内消除的过程。大多数药物从肾、胆道、肠道以及肺部排出。汗腺、唾液腺、乳腺也可排出少量药物。肾脏排泄是最重要的。（）肾脏排泄（二）胆道排泄（三）乳腺及其它排泄,（）肾脏排泄,肾脏排泄药物的两个重要机理是肾小球滤过和肾小管分泌。药物排泄的速度取决于药物在肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式的转运速度。,影响药物从肾脏排出的因素：,1、肾小球滤过2、肾小管分泌3、肾小管重吸收4、肾功能,1、肾小球滤过速率。该滤过速率受药物蛋白结合率的影响，结合率高的药物，肾小球滤过原尿中药物浓度低，排泄慢。2、肾小管分泌。能分泌弱酸性和弱碱性两类药物，并由两类不同的主动转运载体来完成。其转运速率不受药物蛋白结合率的影响，而取决于药物对载体的亲和力。亲和力高的药物，肾小管主动分泌快。同类药物间由于载体亲和力的差异，可使两药合并应用时产生竞争性粘抗作用。磺胶甲嗯应与磺胺毗唤合用，血液中持效时间比单用时长得多。弱酸性与弱碱性两种不同类型药物间的主动分泌可由两种不同载体完成，互不影响。,3、肾小管的重吸收 药物的脂溶性及尿液PH值影响药物重吸收，从而影响药物排泄速率。4、肾功能状态 肾脏患病时，主要经肾脏排泄的药物或代谢产物排出缓慢而易于蓄积，故应适当控制药物的用量。,弱碱性药物在酸性的尿液中解离度大，重吸收少，排泄增多；而在碱性尿液中药物则重吸收增多，排泄减少。临床上可根据这个规律，改变药物排泄速率或用于药物中毒的解救，也可用于增强药物的效应。,（二）胆道排泄,由胆道排入十二指肠的药物多为脂溶性高的药物，如激素、催眠药、氯霉素、已烯雌酚等均可经胆汁排出。肝肠循环：排入肠道的药物又可从肠道吸收并经肝脏重新进人循环系统。这种胆汁、小肠及肝脏间的药物循环称肝肠循环。药物的肛肠循环能延长药物的作用时间。截断肛肠循环，药物作用时间会大大缩短，由此可作为药物中毒时解救措施之一。,（三）乳腺及其它排泄,药物也可经乳汁排出。同血浆相比，乳汁偏酸，因而碱性药物易进入乳汁。弱酸性药物虽可从血浆扩散到乳汁，但其浓度较血浆为低。乳汁排泄的药物既有临床应用价值，又应注意用量过大时易引起哺乳幼畜的中毒。药物还可由唾液、汗腺及肺部呼出等途径排泄，但这些都不是药物排泄的重要途径。,三、药动学的房室模型与基本参数,（一）房室模型概念为了分析药物在体内转运与转化的动态规律，用数学方程式加以表示，就需要建立一个模型模拟动物机体，称为动力学模型。生理学可将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液，药物就分布于此各部分（也称房室，Compartment）。,如药物在体内组织间转运速率高，瞬时间体内药物分布达到平衡，就可将机体称为单一房室模型。如果药物在体内不同组织器官内转运速率有明显差异，血流丰富的组织药物迅速在血浆中达到平衡；而血流量少、转运速率慢的组织，不能立即与血浆达到平衡，前者称为中央室，后者称为周边室，因而视机体为二室模型。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。药物在机体内的房室模型应根据实验结果（血药浓度一时间曲线）来具体分析。,（二）半衰期（Half-life time）是指血浆中药物浓度下降一半时所需的时间。药物在动物体内按一级动力学规律消除，因而药物在动物体内的半衰期有固定的数值。半衰期是表示药物在体内消除能力的一种指标。半衰期改变的程度可作为临床用药方案调整的主要依据。药动学的房室模型概念与此不同，它建立在一种抽象的数学概念中，其划分依赖于药物转运速率的不同而概括为不同房室。只要药物在各器官细胞组织中的转运速率相同，尽管其解剖位置不同，就可划归成一个房室。,（三）表现分布容积（Apparent volume of distribution，Vd）,按照血浆药物浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上所占有的体液容积。Vd（ml）=A（mg）C（mgml）。Vd是一个很重要的药动学参数。它可以推测出在体液和组织中的摄取、分布情况。Vd值大，表示其分范广，或提示药物与生物大分子结合量大，或兼而有之。反之，Vd值小。在临床上，常可根据这一数值推算出要达到某一血浆有效浓度所需的药物剂量。,（四）消除速率常数（K）,表示单位时间内药物从体内消除的分数。单位为时间的倒数。它表示药物从体内总体消除的一种常数，包括肾排泄、胆道排泄、生物转化及其它途径消除。每一药物均有特定的K值。K值的大小反映出药物消除速率的快慢。,（五）清除率（Clearance，Cl）,是指每单位时间内能有多少容积中药量经体内消除。药物的总体清除率为包括肾排泄、肝脏生物转化、胆道排泄等消除容积中的药量之总和。故Cl=VdK，即等于表观分市容积（Vd）与消除速率常数（K）的乘积。,（六）生物利用率（Bioavailability）,又称生物利用度是指给药后，药物进入大循环的相对药量与速度。它能显示药物的作用强度与速度，在药动学中是一个重要参数。它能指导临床给药方案的拟定，具有实际的应用价值。一般用吸收百分率表示。生物利用率（F）=进人体循环的药量/给药剂量100,第三节 药物对机体的作用-药效学（pharmacodynamics）,一、药物的基本作用二、量效关系三、药物作用的构效关系四、药物作的机制,一、药物的基本作用,（一）、药物作用的基本表现（二）、作用类型（三）、药物作用的选择性（四）、药物的治疗作用和不良反应,药物作用（Drug action）是药物对机体组织细胞原有的生理、生化机能的影响。兴奋作用 stimulation使组织活动增强或酶的活性增高。兴奋药抑制作用 inhalation使组织活动减弱或酶的活性降低。抑制药,（一）、药物作用的基本表现,（二）、作用类型mode of action,1、局部作用 local action是指药物在吸收进入血液之前在用药局部产生的作用。、全身作用 action of absorption或general action是指药物进入血液循环所发挥的作用称为吸收作用。即指药物的全身性反应。,（二）mode of action（续）,、直接作用从药物作用的顺序来看，药物进入机体后首先发生的原发性作用。强心药加强心肌收缩力，改善血液循环、间接作用从顺序来看，通过直接作用的结果，产生继发性作用。强心药使尿量增加,（三）药物作用的选择性,选择性作用（action of selectivity）活的机体和组织器官对同一药物的反应各不相同，在药物剂量适当时，对一些组织和器官产生明显作用，对其他组织或器官影响很小或几乎无作用。如抗菌素对病原体有选择性的抑制作用。,（四）药物的治疗作用和不良反应,药物的双重性（dualism）药物在产生治疗作用的同时，往往产生与治疗目的无关的，甚至有害的不良反应,1、治疗作用（therapeutic action）,治疗作用：凡符合用药目的的或能达到防治效果的作用。包括：对因治疗（etiological treatment）对症治疗（symptomatic treatment）,（1）对因治疗作用,对因治疗作用应用适当的药物消除病原物，毒物和营养缺乏等致病因素，以达到治疗的目的。如抗菌、抗寄生虫、补充维生素等。中医称治其本对因治疗必须正确诊断、足够的剂量和疗程，达到根除目的。,（2）、对症治疗,对症治疗借助药物的生理生化的作用，调节机体的异常症状，以达到恢复正常机能的目的。中医自称治其标。,（3）对因治疗、对症治疗的关系,临床采取对因、对症兼顾的综合疗法，两者不可偏废。利用抗菌药物治疗病原体，以消除病因，对因治疗很重要，如果动物处在高热、休克、心衰，对症治疗就显得非常重要。,2、不良反应（untoward reaction）,不良反应与用药目的，甚至是有害的反应，Untoward reaction包括：side action,toxic action,hypersensitive reaction,after effect,withdrawal reaction.,（1）副作用 side action,指药物在治疗量下产生而与治疗目的无关的作用选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变,（2）毒性作用 toxic action,药物对机体的损害作用。用量大，可预知，应避免,急性毒性 如循环、呼吸是急性 慢性毒性 多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能 特殊毒性 三致：致癌(carcinogenesis)、致畸胎（teratogenesis）、致突变(mutagenesis),（3）过敏反应(hypersensitive reaction),是极少数具有过敏感体质的畜禽在给予药物的常用剂量或更低剂量时所发生的特殊反应，但对一般畜禽较大剂量也不发生。,Drug的过敏反应大多是一种变态反应，也有由于遗传因素而引起的称特异质反应。,特点：,免疫反应 半抗原与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效,致敏物：药物 代谢产物 杂质,（4）后遗效应 after effect,是指停药以后药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应，多指难恢复的效应或不可逆性器质损害。此效应有长短之别，如肾上腺皮质萎缩，引起的肾上腺皮质激素减少等，停药数月才能恢复，而链永久性耳聋，巴比妥宿醉现象很久。,（5）停药反应withdrawal reaction,突然停药，原有疾病的加剧，又称反跳现象或回跃反应，如长期使用可乐定使血压下降，停药次日血压明显上升。,二、量效关系,剂量-效应关系（dose-effect relationship）药物效应与剂量之间，在一定范围内成正比，此关系为量效关系。药物效应与血药浓度的关系较为密切，故药理学研究中多用浓度-效应关系（concentration-effect relationship)说明.通常用量效曲线表示。（效应为纵坐标，浓度为横坐标，浓度常用对数）,最小有效量,常用术语,无效量药物剂量不产生任何药物效应最小有效量（阈剂量）能引起药物效应的最小剂量半数有效量（ED50）对50%个体有效的剂量极量出现最大效应的剂量，增加剂量，效应不再增强，反而出现中毒反应。,常用术语,最小中毒量出现中毒的最小剂量 致死量引起死亡的剂量半数致死量（LD50）引起半数动物死亡的剂量常用量或治疗量大于最小有效量，小于极量治疗指数（therapeutic index）:TD50/ED50或