天然免疫9.ppt

天 然 免 疫,固有性免疫（innate immunity）先天性免疫（innate immunity）天然免疫（innate immunity）非特异性免疫（non-specific immunity）,天然免疫（固有性免疫）概念 生物在长期进化发育过程中，与外界环境接触，逐步建立起来的一种无针对性的防御机制。,特点：先天具有、无针对性（无特异性）、无记忆性、免疫保护作用快（但强度弱）、能稳定遗传、同一物种的个体间差别不明显。发挥作用的物质基础（构成因素）1、屏障结构：外部屏障、内部屏障。2、细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞、NKC、皮肤粘膜上皮细胞、NK1.1+T 细胞、T细胞、B-1B细胞等。3、体液中的抗微生物物质：补体、溶菌酶、干扰素、乙型溶素、特夫素、细胞因子等。,天然免疫的屏障结构 内部屏障 血脑屏障 由致密的脑毛细血管内皮层、基底膜和胶质膜所构成。能阻挡病原体和大分子物质从血液进入脑脊液或脑组织。婴幼儿血脑屏障发育尚不完善，易发生中枢神经系统感染。血胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。可阻止母体内、外病原体进入胎儿体内。妊娠早期，血胎屏障发育尚不完善，孕妇若感染风疹病毒、巨细胞病毒等，可致胎儿发育畸形或流产、死胎。,外部屏障 物理屏障 正常皮肤粘膜的机械性阻挡病原 体入侵。化学屏障 正常皮肤粘膜分泌的化学性物质 阻挡病原体入侵。如：汗液、唾 液、胃液等。生物屏障 皮肤粘膜、胃肠道正常菌群及其 代谢产物拮抗病原体生长。,天然免疫细胞 包括吞噬细胞（单核-巨噬细胞和中性粒细胞等）、NK细胞、NK1.1+T细胞、T细胞和B-1细胞等。1、单核-巨噬细胞 属于大吞噬细胞，血液中单核细胞迁移至组织称为巨噬细胞。巨噬细胞的胞体大、吞噬功能强、有粘附性，表面高表达MHC I/II类分子、FcR、CR1、CKR、甘露糖与岩藻糖受体、磷脂受体、CD14及粘附分子等多种分子，胞浆中有大量溶酶体酶。,吞噬细胞吞噬杀伤过程,吞噬细胞膜表面受体和分子 膜受体：1、模式识别受体（非调理性受体）（pattern recognition receptor，PRR）：吞噬细胞表面能直接识别结合某些病原体共同表达的和宿主衰老损伤和凋亡细胞表面呈现的特定的分子结构（pathogen associated molecular pattern PAMP 病原相关分子模式）的受体。甘露糖受体 配体：细菌甘露糖、岩藻糖 清道夫受体 配体：G+菌磷壁酸、LPS、磷脂酰丝氨酸 Toll样受体 配体：较多，有磷壁酸、阿拉伯 甘露糖脂、酵母多糖等。,2、调理性受体：IgGFc受体补体受体（C3bR/C4bR）3、其他受体：CKR、LPSR（CD14）膜分子：AM、MHC、类分子，无特异性抗原识别受体,巨噬细胞的生物学功能：1、识别、清除病原体等抗原性异物2、参与和促进炎症反应 3、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用4、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答5、免疫调节作用,吞噬杀伤：吞入病原体 巨噬细胞表面的岩藻糖、甘露糖或磷脂受体识别病原体表面相应糖类或磷脂配体；CD14识别细菌表面脂多糖；CR1识别C3b包被的病原体。通过吞噬或吞饮，将病原体摄入胞内形成吞噬体。吞噬体与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体，其中有许多杀菌物质和降解酶。,杀伤病原体 氧依赖途径是因吞噬引起呼吸爆发，形成反应性氧中间物（ROI）和反应性氮中间物（RNI）杀死病原体。ROI包括超氧阴离子（O2-）、单态氧（O2）、过氧化（H2O2）、游离烃基（-OH）等的多种ROI，RNI有一氧化氮（NO）、NO2-等。单核细胞中，H2O2还可与卤化物（氯化物）、髓过氧化物酶（MPO）组成MPO系统，生成活性卤化物（HOCI、NHCI）及毒性醛类而杀病原体。氧非依赖途径是在无氧条件下，溶菌酶、糖酵解产生的乳酸等杀伤或抑制病原体。,清除病原体 被杀死的病原体由吞噬溶酶体中的蛋白酶、核酸酶、脂酶及多糖酶降解消化，其残渣经胞吐作用排出胞外。某些病原体虽被吞噬却未被杀死，为不完全吞噬，反而使病原体得到保护，引起感染扩散。,免疫调节：活化巨噬细胞产生多种细胞因子，如TNF-、IL-1和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等；并释放某些炎性介质，如前列腺素E、白三烯B4（LTB4）、血小板活化因子（PAF）等，介导炎症反应和免疫调节。加工处理递呈抗原：病原体经巨噬细胞加工处理后，进入内体形成肽-MHC复合物表达于细胞表面，启动特异性免疫应答。,单核巨噬细胞的分泌物质 类别 活性分子细胞因子 IL-1，TNF-，IFN-，IFN-，PDGF，FGF，TGF-，EPO，G/M-CSF，GCSF，IKA神经递质 ACTH 内啡肽补体分子 C1，C2，C4，C3，C5，B因子，D因子，P因子凝血因子 凝血酶原，凝血因子、，纤溶酶原激活物，纤溶酶原其他酶类 弹性硬蛋白酶，胶原酶，血管紧张素转化酶，脂蛋白脂酶，磷脂酶A2，氨基葡萄糖酶，溶菌酶，蛋白酶，脂酶，核苷酶，脱氧核苷酸酶，磷酸酶，糖苷酶，硫酸脂酶，精氨酸酶酶抑制物 纤溶酶原激活抑制因子，纤溶酶抑制因子，胶原酶抑制物 2 巨球蛋白、磷脂酶抑制物 基质蛋白 纤维连接蛋白，明胶结合蛋白结合蛋白 转质蛋白，转铁蛋白，转钴胺蛋白，亲和素生物活性酶 PGE2，PGF2，前列环素，白三烯B4、C、D、E，血小板激活因子嘌呤及嘧啶 胸腺嘧啶，尿嘧啶，尿酸，脱氧胞苷 产物活性氧 超氧阴离子，氧自由基，过氧化氢，单线态氧其他 谷胱苷肽，1，25-Vit D3，亚硝酸盐，硝酸盐等,2、中性粒细胞 是血循环中的小吞噬细胞。感染时最早被招募到感染部位。胞浆内有嗜天青颗粒和中性颗粒。其吞噬、杀伤病原体功能基本同单核-巨噬细胞。,3、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞 嗜酸性粒细胞活化后表面表达高亲和性FcRI，能杀伤微生物和寄生虫。肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面有FcRI、C3a和C5a的受体，与嗜酸性粒细胞相互作用扩大炎症反应。,4、自然杀伤细胞（natural killer NK）来源于骨髓造血干细胞，主要分布于外周血和脾脏。胞浆内有嗜苯胺颗粒，又称大颗粒淋巴细胞。不表达特异性抗原识别受体，表面标志为CD3-、CD56+、CD57+、CD16+。、杀伤细胞活化受体（KAR）、杀伤细胞抑制受体（KIR）等。,NK细胞生物学功能：（1）杀伤靶细胞 NK细胞表面 KAR识别糖基配体，其胞浆区ITAM转导活化信号，释放穿孔素及丝氨酸酯酶杀伤靶细胞。KIR识别自身组织细胞表面的MHC I类分子，其胞浆区ITIM产生抑制信号，阻断杀伤信号的传递。宿主正常自身组织细胞表面均表达MHC I类分子及糖基配体，KIR的作用占主导地位，NK细胞不活化，自身组织不被破坏。宿主细胞受病原体感染后，其表面MHC I类分子表达减少或缺失，KIR作用减弱，KAR的作用占主导地位，NK细胞活化杀伤靶细胞。此外，NK细胞表达FcRIII，可通过 ADCC效应杀伤靶细胞；通过表达FasL诱导靶细胞凋亡。,（2）免疫调节：活化NK细胞分泌IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-2和M-CSF等，参与免疫调节。,5、NK1.1+T细胞 为表达NK1.1表面标志和TCR-CD3复合物的T细胞，广泛分布于淋巴组织。多属TCRCD4+T细胞，极少属TCRCD8+T细胞。,NK1.1+T细胞生物学功能：杀伤靶细胞 NK1.1+T细胞抗原识别谱窄，识别CD1分子递呈的脂类和糖脂类抗原，分泌穿孔素杀伤病原体感染的靶细胞。经FasL/Fas途径诱导靶细胞凋亡。,免疫调节 病毒和某些细菌可诱导树突状细胞、巨噬细胞和NK1.1+T细胞分泌IL-12和IFN-，促进TH0向TH1细胞分化和增殖。寄生虫可激活NK1.1+T细胞分泌IL-4，促TH0向TH2分化发育，增加IgG1和IgE的合成。,6、T细胞 主要分布于粘膜和上皮组织中，是上皮细胞间淋巴细胞（IEL）的重要组分。表面标志有TCR、CD2、CD3、CD11a（LFA-1）、CD16、CD25和CD45等，多为CD4-CD8-双阴性细胞。,T细胞生物学功能：杀伤靶细胞 T细胞主要识别某些高度保守的病原体抗原，如分枝杆菌的热休克蛋白（HSP）、疱疹病毒蛋白抗原和CD1递呈的脂类抗原等。杀伤靶细胞机制类似CTL，但其对靶细胞的作用无专一性，无MHC限制性。参与防御胞内菌和病毒感染。,免疫调节 激活的T细胞可分泌IL、IFN-、GM-CSF和TNF-等细胞因子，参与免疫调节。7、B-1细胞 出现于个体发育早期。主要识别某些细菌的荚膜多糖和脂多糖。无需TH细胞辅助，48小时内即可产生以IgM为主的低亲和力抗体，发挥早期抗感染作用。8、红细胞、血小板、DC,天然免疫的免疫分子 包括补体、溶菌酶、防御素、急性期蛋白及细胞因子等。1、补体 在感染早期，某些微生物可经旁路途径或MBL途径激活补体，溶解细菌、病毒及病原体感染细胞。,2、溶菌酶 主要来源于吞噬细胞，广泛分布血液、唾液、泪液、尿液、乳汁、肠液及吞噬细胞溶酶体中。溶菌酶能破坏革兰氏阳性菌胞壁。在补体和抗体参与下，溶菌酶也可溶解某些革兰氏阴性菌。3、防御素 主要存在于中性粒细胞嗜天青颗粒内，也分布于人肠细胞和体液中。防御素能损伤细菌细胞膜，主要杀伤胞外菌。,4、急性期蛋白 是机体受感染后血清中含量急剧增高的一组异质蛋白，包括C-反应蛋白和甘露糖结合凝集素（MBL）等。活化补体发挥溶菌和调理作用。5、细胞因子（1）介导炎症反应（2）引起发热和血中急性期蛋白及中性粒 细胞升高（3）激活免疫细胞（4）抑制病毒增殖,天然免疫应答,固有免疫应答的作用时相一、瞬时固有免疫应答阶段（04小时）1、组织屏障的作用2、补体旁路途径的作用二、早期固有免疫应答阶段（496小时）1、细胞因子介导的炎症反应作用2、NK细胞、T细胞、NKT细胞的作用三、适应性免疫应答诱导阶段（96小时之后）,天然（固有）免疫应答的特点 及其与适应性免疫应答的关系一、天然免疫应答的特点1、天然免疫细胞通过其膜表面模式识别 受体（PRR）直接识别病原相关分子 模式（PAMP）2、在未经克隆扩增情况下迅速产生免疫作用3、在免疫应答过程中，不能形成免疫记 忆，通常也不会形成免疫耐受。,二、天然免疫应答的信号转导途径,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系1、固有免疫应答启动适应性免疫应答2、固有免疫应答影响特异性免疫应答类型3、固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免 疫效应。,四、固有免疫应答与适应性免疫应答的比较,