《作用于血液及》PPT课件.ppt

作用于血液及造血器官的药物,抗凝血药 anticoagulants干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物12个凝血因子前激肽释放酶（Pre-K）激肽释放酶（Ka）高分子激肽原（HMWK）,内源性凝血途径,外源性凝血途径,VPL IIa,IXa,VIIa,II,凝血过程,共同途径,Xa,PL VIII,HMWKKa,XIIXI,组织因子III,VII,凝血酶原,XIII,纤维蛋白稳定因子,I,IXI,X,XIIa,XIa,IX,第一节 肝 素（heparin）,一、化学结构与来源 1.结构：D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖 胺交替连接而成的粘多糖 2.来源：猪小肠粘膜和牛肺,二、药理作用机制1.与抗凝血酶III（AT-III）结合，引起AT-III构象 变化，加速AT-III抑制凝血酶(IIa)、IXa、Xa、XIa、XIIa（含丝氨酸残基）的作用2.中和活化的因子XIa、Xa和 IXa,精氨酸反应中心,赖氨酸,丝氨酸活性中心,图 28-2 肝素的药理作用机制,AT-III,三、作用特点1.体内、体外均有强大抗凝作用；2.可逆结合，反复利用;3.18个糖单位，抑制凝血酶IIa为主，18 个糖单位，抑制Xa作用强；4.静脉注射,四、其他作用 1.降脂作用 2.抗炎作用 3.抗血管内膜增生作用五、体内过程1.消化道内不被吸收；2.大部分经单核巨噬细胞系统破坏；极少以原形从尿中排出；3.t1/2与给药剂量有关，4.肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长,六、临床应用1.血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大；2.弥散性血管内凝血（DIC），早期应用；3.心血管手术、心导管、血液透析等七、不良反应1.过量引起自发性出血（用鱼精蛋白对抗）；2.抑制PAF，导致血小板减少；3.过敏反应；4.早产及胎儿死亡；5.骨质疏松,八、禁忌证1.肝肾功能不全2.有出血素质3.消化性溃疡、严重高血压、脑溢血患者4.脑外科手术5.妊娠及产后6.活动性肺结核、细菌性心内膜炎患者,低分子量肝素(Low-molecular-weight heparins,LMWHs）,作 用 特 点1.分子量在46.5kDa;2.抗Xa：抗IIa 在24：1;3.与血浆蛋白、基质蛋白、PF4亲和力低；4.t1/2比肝素长24倍；5.较少诱导血小板减少；6.可促t-PA释放，溶栓作用强；7.Ca2+丢失作用轻。,香豆素类（口服抗凝药）,一、基本结构 4-羟基香豆素二、药理作用特点1.体外无抗凝作用2.抑制凝血因子的合成3.抗凝作用出现时间慢,停药后抗凝作用可维持数天,双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）,三、药理作用机制1.含Glu的凝血因子、在氢醌型VitK存在的条件下,经羧化酶作用,使Glu的残基羧化而活化2.环氧型VitK在环氧还原酶作用下还原为氢醌型,VitK再利用3.口服抗凝血药抑制VitK由环氧化物向氢醌型转化,阻碍VitK的再利用,从而抑制肝脏合成具有生物活性的凝血因子II、VII、IX、X,KH2,KO,CO2,O2羧基化酶,图28-3 香豆素的作用机制,COOH,CH2,CH2,CH,COOH,H2N,COOH,CH2,CH2,CH,H2N,COOH,香豆素,Glu,HOOC,三、体内过程 华法林 1.口服吸收完全2.血浆蛋结合率90%99%3.t1/2为1060h 双香豆素1.吸收受食物影响2.血浆蛋结合率90%99%3.t1/2为1030h,醋硝香豆素 t1/2为8h；2.还原型代谢产物t1/2为20h四、临床应用1.防止血栓形成与发展，作用与肝素相同；2.预防深静脉血栓形成；3.预防来自心脏的动脉栓塞，如急性心梗,五、不良反应1.出血 静脉注射VitK1(植物甲萘醌)对抗2.胎儿出血和畸胎生成3.皮肤坏死、过敏、脱发、肝肾功能受损六、药物相互作用A.增强口服抗凝药抗凝作用的药物血浆蛋白结合率高：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等抑制肝药酶：水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁等,3.抑制凝血因子合成及促进凝血因子代谢：阿司匹林、水杨酸类、甲状腺激素等4.降低体内VitK：广谱抗生素B.减弱口服抗凝药抗凝作用的药物1.肝药酶诱导剂：巴比妥类、利福平、灰黄霉素等2.增加凝血因子合成：VitK,第二节 抗血小板药,根据作用机制分类抑制血小板代谢的药物:影响花生四烯酸代谢环氧酶抑制药：阿司匹林TXA2受体阻断药：BM-13177TXA2合成酶抑制药：咪唑2.干扰ADP介导的血小板活化的药物:噻氯匹啶 3.抑制凝血酶的药物4.阻断血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体的药物：单克隆抗体,抑制血小板代谢的药物阿司匹林（aspirin）,一、作用机制 不可逆地抑制血小板环氧化酶，减少TXA2的产生，阻止血小板的聚集和释放(血小板本身不合成环氧酶),二、临床应用1.5075mg/d2.预防血栓形成和栓塞性疾病，血栓性静脉炎、急性心肌梗死、脑血栓形成3.普通外科手术后的病人三、不良反应消化性溃疡及消化道出血,双嘧达莫（dipyridamole,潘生丁）,一、作用机制1.抑制磷酸二酯酶，激活腺苷酸环化酶，增加cAMP2.抑制血小板的粘附性3.抑制血小板生成TXA2二、适应证与华法林合用防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成三、不良反应头痛、眩晕、轻度胃肠道反应,噻氯匹啶 ticlopidine一、作用机制不可逆地抑制ADP诱导的GPIIb/IIIa与纤维蛋白原结合，抑制血小板聚集血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa:纤维蛋白原受体结构:GPIIb:IIIa 1:1 Ca2+诱导剂:ADP、胶原等,干扰ADP介导的血小板活化的药物,二、适应证1.动脉血栓栓塞病：缺血性心脏病、脑血管病 2.术后深静脉血栓形成三、不良反应恶心、腹泻、出血 骨髓抑制,血小板膜糖蛋白受体拮抗剂作用机制 阻断血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体，从而抑制各种血小板聚集诱导剂的作用药 物 阿昔单抗(abciximab,C7E3Fab,1994)lamifiban、tirofiban临床应用 不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等严重患者,第三节 纤维蛋白溶解药fibrinolytic drugs,纤溶系统:纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原)纤溶酶纤溶酶原的激活物或抑制物,作用机制 使纤溶酶原从Arg560-Val561之间断裂成纤溶酶而促进纤溶,链激酶(Streptokinase,SK),C组溶血性链球菌产生的蛋白质药理作用机制 与纤溶酶原结合形成复合物，引起纤溶酶的构型改变而转化成有活性的SK纤溶酶复合物临床应用血栓栓塞性疾病 24h不良反应致全身性纤溶反应而出血、过敏反应,尿激酶 urokinase,UK,人肾细胞合成，无抗原性药理作用机制 直接使纤溶酶原Arg560-Val561断裂成纤溶酶临床应用 同SK，对脑栓塞效果较好不良反应 出血、发热,组织型纤溶酶原激活物tissue-type plasminogen activator,t-PA,药理作用机制选择性作用于血栓中的纤维蛋白，改变其构型，易于与纤溶酶原结合，激活纤溶酶t1/2为510min,需连续给药临床应用 急性心肌梗死不良反应 出血,阿尼普酶 anistreplase，APSAC,茴酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物第三代溶栓药药理作用1.作用存在潜伏期:去酰基后生效2.半衰期长 105120min,可一次大量快速静注3.具有选择作用,全身纤溶作用弱临床应用 急性心肌梗死不良反应 出血,内源性,前尿激酶,尿激酶,组织型纤溶酶原激活物t-PA,纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,Arg560,Val561,外源性,PIg+SK,阿尼普酶 APSAC,PIg,链激酶,图28-2 纤溶药的作用,第四节 促凝血药,维生素K抗纤维蛋白溶解剂,维生素K,具有甲萘醌结构及不同植基侧链的物质1.天然形式 脂溶性的VitK1、VitK22.人工合成 水溶性的VitK3（亚硫酸氢钠甲萘醌）、VitK4（乙酰甲萘醌),药理作用机制 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子II、VII、IX、X的合成,KH2,KO,CO2,O2羧基化酶,图28-4 维生素K的作用机制,COOH,CH2,CH2,COOH,CH2,CH2,凝血酶前体,凝血酶,NAD+,NADH,HOOC,抗纤维蛋白溶解剂,药理作用 与纤溶酶的赖氨酸部位结合，阻断纤溶酶作用，抑制纤维蛋白块裂解常用药物氨甲苯酸 PAMBA，氨甲环酸 AMCHA适应证 全身或局部纤溶亢进引起的出血不良反应 量大可致血栓形成，诱发心梗,第五节 抗贫血药,贫 血 循环血液中红细胞数和血红蛋白含量低于正常临床常见病症及治疗药物缺铁性贫血 铁剂巨幼红细胞性贫血 叶酸和维生素B12再生障碍性贫血 骨髓造血功能降低,铁 剂,药理作用 构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶不可缺少的成分体内过程口服铁剂在十二指肠及空肠上段吸收高价铁(Fe3+)还原为低价铁(Fe2+)被吸收酸性环境促进铁的吸收体内铁的存储情况对铁的吸收有影响与转铁蛋白结合 受体 识别 胞饮作用,临床应用各种原因造成的缺铁性贫血的治疗及预防首选口服铁剂，硫酸亚铁最常用，枸橼酸铁胺糖浆可小儿饮用各种给药均应由小剂量开始，无不良反应后再逐渐加量尽量不用静脉给药，如用，需有急救措施 急救措施；磷酸盐或碳酸盐洗胃 去铁胺结合铁5.血红蛋白正常后仍需继续服药23月,不良反应1.胃肠道不适，恶心、呕吐、腹泻2.长期应用引起便秘3.急性铁剂过量中毒反应，幼儿可引起死亡,叶酸 folic acid,结 构蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸组成药理作用1.转为有活性的5-甲基四氢叶酸，使VB12转成甲基B122.通过传递一碳单位，参与体内多种生化代谢：a.嘌呤核苷酸的从头合成b.从dUMP合成dTMPc.促进某些氨基酸的互变,DNA合成,dTMP,dUMP,H2PteGlu,5,10-CH2H4PteGlu,H4PteGlu,丝氨酸,甘氨酸,5-CH3H4PteGlu,B12,CH3B12,甲硫氨酸,同型半胱氨酸,5-脱氧腺苷B12,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,10-CHOH4PteGlu,5,10-CHH4PteGlu,嘌呤合成,图28-5 叶酸和维生素B12的代谢及它们的相互关系,体内过程1.在十二指肠及空肠上段吸收在肠粘膜经-L-谷胺酰转移酶水解成单谷氨酸形式，经还原和转甲基作用形成5-甲基四氢叶酸后被吸收吸收入肝脏及血液经尿和胆汁排出,临床应用1.各种原因引起的的叶酸缺乏及由叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血2.妊娠后期的预防性给药3.慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏4.应用抗叶酸药后的解救，如甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶维生素B12缺乏的巨幼红细胞贫血不宜单服叶酸,维生素B12,结 构由咕啉环、钴原子及一个核苷酸组成药理作用1.甲硫氨酸的合成 同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需要甲基B12参与2.5-脱氧腺苷B12促进甲基丙二酰CoA转变成琥珀酰CoA,体内过程1.在胃内与内因子结合，免受消化2.进入空肠由肠粘膜吸收3.与运钴蛋白结合，运送到肝及其他组织临床应用1.维生素B12缺乏所致的巨幼红细胞性贫血2.恶性贫血 内因子缺乏3.神经系统疾病、肝病的辅助治疗,造血生长因子,红细胞生成素由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白药理作用1.与红系干细胞（BFU-/CFU-E）表面上的受体结合，引起细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加，使其增生和成熟2.促使网织红细胞从骨髓释放,临床应用1.静注或皮下注射2.静注后t1/2为10h，皮下注射t1/2为1125h适应证1.慢性肾病引起的贫血2.肿瘤化疗、艾滋病药物引起的贫血不良反应1.高血压失控者2.对白蛋白、哺乳动物细胞制品过敏者,粒细胞集落刺激因子Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF,由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白药理作用1.促进中性粒细成熟2.刺激成熟的粒细胞从骨髓释出3.增强中性粒细胞趋化及吞噬功能,临床应用1.骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症2.骨髓发育不良或骨髓损害病人不良反应骨痛、肌肉疼痛、发热等,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF,在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞合成的糖蛋白药理作用1.与interleukin 3共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位2.间接增加红细胞的生成3.增加PMN吞噬功能和细胞毒作用,临床应用 沙格司亭：骨髓移植、肿瘤化疗、某些骨髓造血不良、再生障碍性贫血或艾滋病有关的粒细胞缺乏不良反应 骨痛、不适、流感样症状、发热、腹泻以及呼吸困难,血容量扩充剂,能维持血液胶体渗透压排泄较慢无毒，无抗原性,右旋糖酐 Dextran,中分子量 70 000 右旋糖酐 70低分子量 40 000 右旋糖酐 40小分子量 10 000 右旋糖酐 10 药理作用1.提高血浆胶体渗透压，扩充血容量2.低、小分子量 抑制血小板 和RBC聚集，抑制凝血因子II，抗血栓和改善微循环3.渗透性利尿作用,体内过程右旋糖酐70作用维持12h，右旋糖酐10维持3h临床应用1.低血容量休克（急性失血、创伤、烧伤性休克）2.低、小分子用于DIC、血栓形成性疾病不良反应1.皮肤过敏反应2.用量过大可出现凝血障碍,